SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls82246/2009 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Azitromycin Mylan 500 mg potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum monohydricum odpovídající azithromycinum 500 mg. Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,36 mg sójového lecitinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: bílé až téměř bílé podlouhlé potahované tablety, s hlubokou rýhou na jedné straně a půlící rýhou na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Azithromycin je indikován u následujících bakteriálních infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na azithromycin (viz bod 4.4 a 5.1): infekce dolních cest dýchacích: akutní bronchitida a mírná až středně závažná komunitní pneumonie infekce horních cest dýchacích: sinusitida a faryngitida akutní zánět středního ucha infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední intenzity, např. folikulitida, celulitida, erysipel nekomplikované případy uretritidy a cervicitidy způsobené Chlamydia trachomatis. Je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny ohledně správného používání antibakteriálních látek. Azithromycin není první volbou pro empirickou léčbu infekcí v oblastech, kde výskyt rezistentních izolátů je 10% nebo více (viz bod 5.1). 1/15

4.2. Dávkování a způsob podání K perorálnímu podání. Azithromycin se má podávat v jedné denní dávce. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Délka léčby u jednotlivých infekčních onemocnění je uvedena níže. Dospělí, starší lidé, děti a mladiství nad 45 kg tělesné hmotnosti Celková dávka azithromycinu je 1500 mg, rozložených do tří dnů (500 mg jednou denně). Alternativně může být rozložení dávky na pět dnů (500 mg v jedné dávce první den a následně 250 mg jednou denně). U nekomplikované uretritidy a cervicitidy způsobené Chlamydia trachomatis se podává 1000 mg v jedné perorální dávce. V případě sinusitidy je azithromycin určen k léčbě dospělých a mladistvých starších 16 let. Děti a mladiství do 45 kg tělesné hmotnosti Tablety se u těchto pacientů nepoužívají. Ostatní lékové formy azithromycinu, např. suspenze, mohou být použity. Starší pacienti Žádné úpravy dávky nejsou u starších pacientů vyžadovány. Pacienti s poruchou funkce ledvin Úprava dávky není u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin (GFR 10-80 ml / min) nutná (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater Úprava dávky není u pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater (Child-Pugh třída A nebo B) nutná (viz bod 4.4). 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na azithromycin, na jiné podobné makrolidové antibiotikum, na sójový olej nebo na některou z pomocných látek. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Alergické reakce Ve vzácných případech azithromycin údajně způsobil vážné alergické reakce (zřídka fatální), jako například angioneurotický edém a anafylaxe. Některé z těchto reakcí způsobily opakované symptomy a vyžadovaly delší pozorování a léčbu. Porucha funkce ledvin Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin (GFR 10-80 ml / min). Zvýšená opatrnost se doporučuje u pacientů se závažným poškozením ledvin (GFR <10 ml / min), protože může dojít ke zvýšení systémové expozice (viz bod 5.2). 2/15

Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, azithromycin je metabolizován v játrech a vylučován žlučí, tento léčivý přípravek nesmí být podáván pacientům, kteří trpí závažným onemocněním jater. Žádné studie léčby těchto pacientů azithromycinem nebyly provedeny. Když dojde k závažnému poškozením jater, měla by být léčba azithromycinem ukončena. Je-li podání považováno za nezbytné, je třeba sledovat jaterní funkce. Námelové alkaloidy a azithromycin Při současném použití námelových alkaloidů a makrolidových antibiotik byl pozorován zrychlený rozvoj ergotismu. Interakce mezi námelovými alkaloidy a azithromycinem nebyly studovány. Vývoj ergotismu je nicméně možný, a proto nemají být podávány azithromycin a deriváty námelových alkaloidů současně. Prodloužení QT intervalu Při léčbě jinými makrolidy bylo pozorováno prodloužení srdeční repolarizace a QT intervalu. Podobný účinek azithromycinu nelze u pacientů se zvýšeným rizikem srdečních účinků zcela vyloučit. Proto: nemá být azithromycin používán u pacientů s vrozeným nebo získaným prodloužením QT. nemá být azithromycin používán současně s jinými účinnými látkami, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika tříd IA a III, cisaprid a terfenadin (viz bod 4.5). nemá být azithromycin používán u pacientů s poruchou elektrolytové rovnováhy, a to zejména v případech hypokalemie a hypomagnesemie nemá být azithromycin používán u pacientů s klinicky významnou bradykardií, srdeční arytmií nebo těžkou srdeční nedostatečností. Před předepsáním azithromycinu je třeba zvážit následující: Azitromycin Mylan 500 mg, potahované tablety není vhodný pro léčbu závažných infekcí, kde je rychle potřebná vysoká koncentrace antibiotik v krvi. Jako u jiných makrolidů byla u azithromycinu v některých evropských zemích hlášena vysoká rezistence vůči Streptococcus pneumoniae (> 30%) (viz bod 5.1). To je třeba vzít v úvahu při léčbě infekce způsobené Streptococcus pneumoniae. Hlavní původce infekcí měkkých tkání, Staphylococcus aureus, je často rezistentní k azithromycinu. Proto je testování citlivosti předpokladem pro léčbu infekcí měkkých tkání azithromycinem. Faryngitida / tonzilitida Azithromycin není léčivá látka první volby pro léčbu faryngitidy a tonzilitidy způsobené Streptococcus pyogenes. V tomto případě a při profylaxi revmatické horečky je lékem první volby penicilin. Sinusitida Azithromycin často není léčivá látka první volby pro léčbu sinusitidy. Akutní zánět středního ucha Azithromycin často není léčivá látka první volby pro léčbu zánětu středního ucha. Infikované popáleninové rány Azithromycin není indikován k léčbě infikovaných ran po popálení. 3/15

Pohlavně přenosné choroby V případě léčby sexuálně přenosných nemocí je nutné vyloučit současnou nákazu T. pallidum. Superinfekce Pozornost je třeba věnovat možným projevům superinfekce způsobené necitlivými patogeny, jako jsou mykózy. Superinfekce může vyžadovat přerušení léčby azithromycinem a přijetí adekvátních opatření. Neurologické a psychiatrické choroby Azithromycin by měl být podáván s opatrností pacientům, kteří trpí neurologickými nebo psychiatrickými onemocněními. Pseudomembranózní kolitida Po použití makrolidů byl hlášen výskyt pseudomembranózní kolitidy. Tato diagnóza má být proto zvážena u pacientů, kteří trpí průjmy po zahájení léčby azithromycinem. Pokud dojde k rozvoji pseudomembranózní kolitidy, je kontraindikováno podávání přípravků zpomalujících peristaltiku.. Dlouhodobá léčba Nejsou žádné zkušenosti týkající se bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby azithromycinem v uvedených indikacích. V případě časté opakované infekce, by měla být zvážena léčba jiným antibiotikem. Vzhledem k existující zkřížené rezistenci mezi makrolidy je v oblastech s vysokým výskytem rezistence na erythromycin zvláště důležité vzít v úvahu vývoj změn citlivosti k azithromycinu a jiným antibiotikům (viz bod 5.1). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antacida Při studiu vlivu současného podání antacid na farmakokinetiku azithromycinu, nebyly pozorovány změny v celkové biologické dostupnosti, i když se maximální koncentrace azithromycinu měřená v plazmě se snížila o 30%. Azithromycin je třeba podat alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po podání antacida. Ergotamin Kombinované použití ergotaminu a azithromycinu může teoreticky způsobit ergotismus, a jejich společné použití se tedy nedoporučuje (viz bod 4.4). Perorální antikoagulancia kumarinového typu V souvislosti se současným podáváním azithromycinu a warfarinu nebo perorálních antikoagulancií kumarinového typu byla hlášena zvýšená náchylnost ke krvácení. Pozornost je třeba věnovat četnosti monitoringu protrombinového času. Digoxin U některých pacientů údajně některé makrolidy způsobily poruchu metabolismu digoxinu ve střevě. V důsledku toho je třeba u pacientů užívajících současně azithromycin a digoxin vzít v úvahu možnost zvýšení koncentrace digoxinu. Zidovudin 1000 mg azithromycinu v jednotlivé dávce a 1200 mg nebo 600 mg azithromycinu v opakovaných dávkách mělo jen mírný vliv na farmakokinetiku zidovudinu a jeho glukuronidového metabolitu v plazmě a na vylučování v moči. Nicméně podávání azithromycinu vedlo ke zvýšení koncentrace fosforylovaného 4/15

zidovudinu, klinicky aktivního metabolitu, v mononukleárních buňkách v periferním oběhu. Klinický význam tohoto nálezu je nejasný, ale může být pro pacienty přínosný. Didanosin Denní dávky 1200 mg azithromycinu podávané současně s didanosinem 6 dobrovolníkům s HIV zřejmě nemělo žádný vliv na farmakokinetiku didanosinu v porovnání s placebem. Rifabutin Současné podávání azithromycinu a rifabutinu neovlivnilo sérové koncentrace žádné z těchto dvou léčivých látek. Neutropenie byla pozorována u pacientů užívajících současně azithromycin a rifabutin. Přestože užíváním rifabutin může být spojeno s neutropenií, kauzální vztah ke kombinované léčbě s azithromycinem nebyl stanoven. Theofylin Azithromycin nemá vliv na farmakokinetiku theofylinu u zdravých dobrovolníků kteří byli současně léčeni azithromycinem a theofylinem. Hladiny mohou theofylinu být u pacientů užívajících azithromycin zvýšeny. Substráty CYP3A4 Ačkoliv se zdá, že azithromycin neovlivňuje enzym CYP3A4, doporučuje se dbát opatrnosti při kombinované léčbě s chinidinem, cyklosporinem, cisapridem, astemizolem, terfenadinem, námelovými alkaloidy, pimozidem nebo jinými přípravky s úzkým terapeutickým indexem převážně metabolizovánými CYP3A4. Indinavir Souběžné podání jedné dávky 1200 mg azithromycinu nemělo statisticky významný vliv na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po dobu 5 dnů. Nelfinavir Současné podávání 1200 mg azithromycinu a rovnovážné dávky nelfinaviru (750 mg 3x denně) vedlo ke snížení AUC nelfinaviru v průměru o 16%, zvýšení AUC a C max azithromycinu o 113% respektive 136%. Úprava dávkování není nutná, ale pacienti by měli být sledováni pro případný výskyt známých nežádoucích účinků azithromycinu. Cyklosporin Vzhledem k tomu, že farmakokinetické a klinické studie možných kombinovaných účinků azithromycinu a cyklosporinu nebyly provedeny, je třeba před jejich současným podáním pečlivě zvážit TERAPEUTICKOU SITUACI. Pokud je současná léčba odůvodněná, je nutné pečlivě monitorovat hladiny cyklosporinu a případně odpovídajícím způsobem upravit jeho dávkování. Terfenadin Ve farmakokinetických studiích nebyly hlášeny žádné případy interakcí mezi azithromycinem a terfenadinem. Byly hlášeny vzácné případy, kdy nebylo možné takové interakce zcela vyloučit, ale neexistuje žádný konkrétní důkaz, že by k těmto interakcím skutečně došlo. V kombinaci s terfenadinem by měl být azithromycin podáván s opatrností. Cisaprid Cisaprid je metabolizován v játrech enzymem CYP3A4. Protože makrolidy inhibují tento enzym, současné podávání cisapridu může způsobit zvýšení prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie a torsade de pointes. 5/15

Astemizol, triazolam, midazolam, alfentanil Nejsou k dispozici údaje o interakcích s astemizolem, triazolamem, midazolamem a alfentanilem. Při současném podávání těchto látek s azithromycinem je třeba dbát opatrnosti vzhledem k popsané potenciaci jeho účinku při současném podávání makrolidového antibiotika erythromycinu. Látky, které prodlužují QT interval Azithromycin by neměl být používán současně s jinými léčivými látkami, které prodlužují QT interval (viz bod 4.4). 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Reprodukční studie na zvířatech prokázaly přestup přes placentu. V reprodukčních studiích u potkanů nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky (viz dále bod 5.3). Bezpečnost azithromycinu nebyla potvrzena, pokud jde o použití léčivé látky v průběhu těhotenství. Proto by měl být azithromycin během těhotenství použit pouze u život ohrožujících stavů. Kojení Azithromycin přechází do mateřského mléka. Protože není známo, zda azithromycin může mít nepříznivé účinky na kojence, má být kojení během léčby azithromycinem přerušeno. U kojence hrozí mimo jiné rozvoj průjmu, mykotické infekce sliznic a přecitlivělosti. Během léčby a 2 dny po jejím ukončení se nemá používat mateřské mléko ke krmení kojence. Po dvou dnech je možné kojení obnovit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při provádění těchto činností je však třeba vzít v úvahu možné nežádoucí účinky, jako jsou závratě a křeče. 4.8 Nežádoucí účinky Asi 13% pacientů zahrnutých do klinických trpělo nežádoucími účinky, většinou se jednalo o běžné gastrointestinální poruchy. 6/15

Třída orgánového systému Poruchy krve a lymfatického systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Časté 1/100, <1/10 Méně časté 1/1000, 1/100 točení hlavy / závratě, ospalost, bolest hlavy, křeče, narušení čichu a chuti Vzácné 1/10000, 1/1000 Příležitostně byly v klinických studiích pozorovány trombocytopenie, hemolytická anémie, přechodné mírné snížení počtu neutrofilů, u nichž nebyla příčinná souvislost s azithromycinem potvrzena agrese, agitovanost, úzkost, nervozita, depersonalizace, u starších pacientů může dojít k deliriu. parestezie, synkopa a astenie, nespavost, hyperaktivita Existují hlášení, že makrolidová antibiotika údajně způsobila poškození sluchu. U některých pacientů užívajících azithromycin byly hlášeny poruchy sluchu, hluchota a tinitus. Mnohé z těchto případů týkají experimentální studie, v níž byl azithromycin Neznámá četnost změny zraku 7/15

Třída orgánového systému Časté 1/100, <1/10 Méně časté 1/1000, 1/100 Vzácné 1/10000, 1/1000 podáván ve velkých dávkách delší dobu. Podle dostupných zpráv z následného sledování byla většina těchto problémů reverzibilní Neznámá četnost Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestin ální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Nauzea, zvracení, průjem, břišní obtíže (bolest, křeče) Řídká stolice, flatulence, anorexie, zažívací potíže bušení srdce, arytmie včetně současné komorové tachykardie. Existuje potenciální riziko prodloužení QT intervalu a torsades de pointes, zejména u pacientů, kteří jsou k těmto stavům náchylní. Hypotenze Zácpa, změna zbarvení jazyka, pankreatitida, změna zbarvení zubů, pseudomembranózní kolitida abnormální hodnoty jaterních funkčních testů, hepatitida, cholestatická žloutenka, nekróza jater a jaterní selhání, které vzácně vedly až k úmrtí Bolest na hrudi, otok (ve vztahu k hrudnímu onemocnění) dyspepsie, gastritida 8/15

Třída orgánového systému Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčníh o systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté 1/100, <1/10 Méně časté 1/1000, 1/100 Alergické reakce včetně svědění a vyrážky Bolest kloubů vaginitida Vzácné 1/10000, 1/1000 alergické reakce zahrnující angioneurotický edém, kopřivku a citlivost na světlo, závažné kožní reakce včetně erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu Intersticiální nefritida, akutní renální selhání Anafylaxe, včetně otoků (vzácně život ohrožujících), únava, slabost, kandidóza Neznámá četnost Makulopapulární vyrážka bolest Ve velmi vzácných případech může sojový olej způsobit alergické reakce. 4.9. Předávkování Nežádoucí účinky, ke kterým docházelo u dávek vyšších než doporučených, byly podobné jako nežádoucí účinky u normálních dávek. 9/15

Příznaky Charakteristickými příznaky předávkování makrolidovými antibiotiky zahrnují reverzibilní ztrátu sluchu, těžkou nauzeu, zvracení a průjmy. Léčba V případě předávkování je v případě potřeby indikováno podávání aktivního uhlí a obecná symptomatická léčba a opatření na podporu životních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy ATC kód: J01FA10 Azithromycin je makrolidové antibiotikum patřící do skupiny azalidů. Molekula se syntetizuje přidáním atomu dusíku do laktonového kruhu erythromycinu A. Chemický název azithromycinu je 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homo-erythromycin A. Molekulová hmotnost je 749,0. Způsob působení Mechanismus účinku azithromycinu je založen na potlačení bakteriální syntézy proteinů vazbou na 50 S podjednotku a tím inhibicí přesunu peptidů. Zkřížená rezistence Obecně platí, že rezistence různých druhů bakterií na makrolidy vzniká třemi mechanismy spojenými se změnou cílového místa, modifikací antibiotika, nebo změnou transportu antibiotika (eflux). Eflux u streptokoků je kódován MEF geny a vede k rezistenci omezené na makrolidy (M fenotyp). Změna cílového místa je řízena metylázami kódovanými ERM geny. Kompletní zkřížená rezistence existuje mezi erythromycinem, azithromycinem, ostatními makrolidy a linkosamidy u Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytických streptokoků skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus aureus, včetně methicilin-rezistentních kmenů S. aureus (MRSA). U kmenů S. pneumoniae citlivých na penicilín je větší pravděpodobnost citlivosti na azithromycin, než u penicilin-rezistentních kmenů S. pneumoniae. Pravděpodobnost citlivosti methicilin-rezistentních kmenů S. aureus (MRSA) je nižší než u kmenů citlivých na methicilin (MSSA). Indukce významné rezistence v pokusech na in vitro a in vivo modelech je 1 pokud jde o diluční nárůst MIC u S. pyogenes, H. influenzae a Enterobacterciae po devíti subletálních průchodech léčivé látky a třech dilučních zvýšení u S. aureus. Rozvoj in vitro rezistence v důsledku mutací je vzácný. Hraniční hodnoty (breakpoints): Hraniční citlivost na azithromycin pro typické bakteriální patogeny: EUCAST (2008): Staphylococcus spp.: Citlivý 1 mg / l a rezistentní > 2 mg / l Haemophilus spp.: Citlivý 0,12 mg / l a rezistentní > 4 mg / l Moraxella catarrhalis: Citlivý 0,5 mg / l a rezistentní > 5 mg / l 10/15

Streptococcus spp. včetně skupin A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae: citlivý 0. 25 mg / l a rezistentní > 0,5 mg / l Prevalence získané rezistence se může pro určitý druh lišit geograficky a v čase a je důležité získat lokální informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Podle potřeby je vhodné se poradit s odborníkem, zejména pokud je místní prevalence rezistence taková, že je účinek přípravku v jednotlivých případech sporný. Patogeny, u kterých může být rezistence problém: prevalence rezistence je rovna nebo větší než 10%, nejméně v jedné zemi v Evropské unii. Tabulka č. 1: Antibakteriální spektrum azithromycin Druh Obvykle citlivé druhy Grampozitivní aeroby Corynebacterium diphteriae Streptococcus pneumoniae Citlivé na erythromycin Citlivé na penicilin Streptococcus pyogenes Citlivé na erythromycin Gramnegativní aeroby Bordetella pertussis Escherichia coli ETEC Escherichia coli EAEC Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi Legionella spp. Moraxella catarrhalis Citlivé na erythromycin Středně citlivé na erythromycin Pasteurella multocida Anaeroby Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum Prevotella spp. Porphyromonas spp. Propionibacterium spp. Jiné mikroorganismy Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Listeria spp. Komplex Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae 11/15

Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence Grampozitivní aeroby Staphylococcus aureus Citlivé na methicilin Koaguláza negativní stafylokoky Citlivé na methicilin + Streptococcus pneumoniae Středně citlivé na penicilin Rezistentní vůči penicilinu Středně citlivé na erythromycin Streptococcus pyogenes Středně citlivé na erythromycin - Skupina Streptococci viridans Středně citlivé na penicilin - Gramnegativní aeroby Moraxella catarrhalis Rezistentní vůči erythromycinu Anaeroby Peptostreptococcus spp. Přirozeně rezistentní organismy Grampozitivní aeroby Corynebacterium spp. Enterococcus spp. Staphylococcus MRSA, MRSE Streptococcus pneumoniae Rezistentní vůči erythromycinu - Rezistentní vůči erythromycinu a penicilinu - Streptococcus pyogenes Rezistentní vůči erythromycinu - Skupina Streptococci viridans Rezistentní vůči penicilinu - Rezistentní vůči erythromycinu - Gramnegativní aeroby Pseudomonas aeruginosa - Anaeroby Skupina Bacteroides fragilis - + Rezistence větší než 50% 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Biologická dostupnost azithromycinu po perorálním podání je přibližně 37%. Maximální plasmatické hladiny je dosaženo za 2 až 3 hodiny. Průměrná pozorovaná C max po jednorázové perorální dávce 500 mg je přibližně 0,4 µg/l. Distribuce Perorálně podávaný azithromycin je široce distribuován. Farmakokinetické studie prokázaly výrazně vyšší hladiny azithromycinu vtkáních (až 50-krát vyšší než maximální koncentrace vplasmě), což ukazuje, že léčivá látka se silně váže ve tkáních (distribuční objem je vrovnovážném stavu přibližně 31 l/kg). Při 12/15

doporučeném dávkování nedochází k akumulaci v plazmě nebo séru. K akumulaci dochází v tkáních, kde je koncentrace mnohem vyšší než v plazmě a séru. Koncentrace vcílových tkáních, jako jsou plíce, mandle a prostata, po jedné dávce 500 mg přesahují MIC 90 pravděpodobných patogenů. V experimentálních studiích in vitro ain vivo bylo prokázáno, že se azithromycin hromadí ve fagocytech a jeho uvolňování je stimulováno aktivní fagocytózou. Podle studií na zvířatech se zdá, že tento proces přispívá k hromadění azithromycinu v tkáni. Vazba azithromycinu na proteiny vséru je variabilní a v závislosti na koncentracích vséru se pohybuje od 52% při koncentraci 0,005 µg/l do 18% při koncentraci 0,5 µg/l. Metabolismus a vylučování Plasmatický poločas eliminace odráží poločas vyloučení azithromycinu z tkání, který je 2 až 4 dny. Asi 12% nitrožilně podané dávky se vyloučí v nezměněné formě močí během 3 dnů; většina tohoto množství během prvních 24 hodin. V lidské žluči byly 2 dny po 5-denní léčbě nalezeny hladiny azithromycinu až 237 µg/ml. Dále bylo nalezeno 10 metabolitů (vytvářených N- a O- demetylací, hydroxylací desoxaminu a aglykonových kruhů a rozštěpením kladinosového konjugátu). Vyšetření naznačují, že metabolity nehrají žádnou roli v antimikrobiální aktivitě azithromycinu. Farmakokinetika u zvláštních populací Renální insuficience Po podání jedné perorální dávky 1 g azithromycinu vzrostla uosob s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin (GFR 10-80 ml/min) průměrná C max o 5,1% a AUC 0-120 o 4,2% ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin (GFR > 80 ml/min). U osob stěžkou poruchou ledvin vzrostla průměrná C max o61% aauc 0-120 o 35% ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. Jaterní insuficience U pacientů smírnou až středně těžkou poruchou jater neexistují žádné důkazy ovýznamných změnách sérové farmakokinetiky azithromycinu ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater. O použití azithromycinu u pacientů s těžkým jaterním postižením nejsou dostupné žádné údaje. Starší pacienti Farmakokinetika azithromycinu ustarších mužů je podobná farmakokinetice u mladších dospělých; u starších žen byly nicméně zaznamenány vyšší maximální koncentrace (zvýšené o30 až 50 %). K akumulaci však nedocházelo. U starších dobrovolníků (> 65 let), byly vždy po 5-denní terapii pozorovány vyšší (29%) hodnoty AUC, než u mladších dobrovolníků (<45 let). Nicméně, tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné, žádná úprava dávek se proto nedoporučuje. Novorozenci, kojenci, děti a dospívající Farmakokinetika byla studována udětí ve věku 4 měsíce až 15 let, které užívaly kapsle, granule nebo suspenzi. Při dávce 10 mg/kg podané první den, po které následovalo podání dávek 5 mg/kg 2. až 5. den, je u dětí ve věku 0,6 až 5 let dosažená hodnota C max 224 ug/l o něco nižší než u dospělých a u dětí ve věku 6 až 15 let dosahuje hodnota C max 383 ug/l. Hodnota t 1/2 36 hodin ustarších dětí se pohybuje vočekávaném rozpětí pro dospělé. 13/15

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích na zvířatech s použitím expozice 40 x vyšší než které je dosaženo při použití běžné léčebné dávky, bylo zjištěno, že azithromycin způsoboval reverzibilní fosfolipidózu, která ale zpravidla nebyla spojena s žádnými toxikologickými důsledky. Význam tohoto zjištění pro člověka není při podávání azithromycinu v souladu s doporučeními znám. Elektrofyziologická vyšetření ukázala, že azithromycin prodlužuje QT interval. Karcinogenní potenciál: Nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech, které by hodnotily karcinogenní potenciál. Mutagenní potenciál: Testy na in vivo a in vitro modelech nepřinesly žádný důkaz o možném vlivu na rozvoj genetických a chromozomálních mutací. Reprodukční toxicita: Ve studiích embryotoxicity na potkanech nebyl pozorován teratogenní účinek perorálně podávaného azithromycinu. Upotkanů vedl azithromycin vdávkách 100 a 200 mg/kg tělesné hmotnosti a den k mírné retardaci osifikace u plodu a ke zvýšení hmotnosti samice. V perinatálních a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována mírná retardace po podání dávek azithromycinu 50 mg/kg/den a vyšších. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa (E460) Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) Natrium-lauryl-sulfát Magnesium-stearát (E470b) Potahová vrstva tablety: Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E553b) Sójový lecithin Xanthanová klovatina (E415) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 14/15

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a velikost balení PVC/PVdC/Al blistr, krabička Velikost balení: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50, 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Limited Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/322/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12.5.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 12.5.2010 15/15