PODPŮRNÁ LÉČBA 79 ZARZIO MOŽNOST ROZŠÍŘENÉHO UPLATNĚNÍ G-CSF V HEMATOLOGII A ONKOLOGII Klener P. Souhrn k přípravku Objev a zavedení G-CSF (granulocyte colony stimulating factor faktor stimulující kolonie granulocytů) do klinické praxe v hematologii a onkologii byly významným terapeutickým přínosem. Zarzio je biosimilar přípravek filgrastimu (G-CSF), připravený technologií rekombinantní DNA. Zarzio má bio logickou aktivitu přirozeného G-CSF. Váže se na specifické membránové receptory, které se nacházejí na buňkách neutrofilních granulocytů a monocytů, chybí však na lymfocytech. Stimuluje proliferaci a vyzrávání neutrofilních prekurzorů a jejich výdej do obvodové krve. Jako ostatní biosimilars prošel Zarzio nezbytným testováním a výsledky preklinických zkoušek potvrdily bio ekvivalenci přípravků Zarzio a Neupogen. Registrace Zarzia v ČR tak rozšiřuje množnosti stimulace krvetvorby jeho použitím ve stejných indikacích jako Neupogen. Úvod G-CSF (granulocyte colony stimulating factor faktor stimulující kolonie granulocytů) patří mezi hematopoetické cytokiny, tj. cytokiny s účinkem na hematopoetické buňky. Jejich objev a zavedení do klinické praxe v hematologii a onkologii byly významným terapeutickým přínosem. Hematopoetické cytokiny nemají sice přímé protinádorové účinky, ale jsou nepostradatelné pro komplexní onkologickou léčbu, neboť významně přispívají k regeneraci krvetvorby poškozené protinádorovou léčbou. Jak ukazuje tab. 1, jsou dnes k dispozici cytokiny stimulující jak progenitorové hematopoetické buňky, tak prekurzory jednotlivých hematopoetických linií. V klinické praxi jsou však nejpoužívanější erytropoetiny a G-CSF. G-CSF (filgrastim) je methionylovaný glykoprotein připravený technologií rekombinantní DNA. Je exprimován kmenem Escherichia coli, do níž byla vpravena syntetická kopie genu pro přirozený G-CSF. Filgrastim se tak liší od přirozeného G-CSF přítomností methioninového zbytku a absencí glykosylace. Zavedení filgrastimu do léčebných režimů velmi podstatně zvýšilo celkové náklady na léčbu. Proto poptávka po méně nákladných přípravcích se shodnou účinností je zcela logická a odpovídá již zavedené praxi, kdy se trh léčiv definované chemické struktury a ustálených procesů chemické syntézy obohatí o tzv. generika. Podle literárních údajů se zavedením generik ušetří v rámci EU až 20 miliard eur ročně. V případě filgrastimu a jiných léčiv derivovaných bio technologickými procesy z živých organizmů je však situace složitější a proces jejich výroby i schvalování je náročný a zdlouhavý. Na rozdíl od tzv. chemických léků nelze kvůli složitému výrobnímu procesu a vlastní struktuře molekul u bio technologických farmak vyráběných po skončení patentové ochrany hovořit o generikách. Americký FDA zvolil pro tato bio generika či bio logické medicinální produkty termín follow-on bio logics, v Evropě se používá termín bio similars, v Kanadě SEBs (subsequent entry biologics). Ve výrobním procesu mohou totiž mezi originálními bio technologickými léky a biosimilars vznikat rozdíly ve struktuře molekuly a jejich Tab. 1. Přehled hematopoetických růstových faktorů. Stimulace progenitorů SCF ancestim, kit-ligand, flt-3 ligand Stimulace granulopoézy GM-CSF molgramostin ecogramostim sargramostim (glykosylovaný) regramostim G-CSF filgrastim lenograstim (glykolysylovaný) Peg-G-CSF peg-filgrastim (pegylovaný) Stimulace erytropoézy erytropoetin epoetin alfa epoetin beta darbepoetin Stimulace trombocytopoézy trombopoetin romiplostim eltrombopag
80 PODPŮRNÁ LÉČBA Tab. 2. Biosimilar G-CSF schválené EC. INN obchod. přípravek farmac. spol. referenční přípravek schválení EC filgrastim TevaGrastim Teva Neupogen září 2008 filgrastim Ratiograstim Ratiopharm Neupogen září 2008 filgrastim Biograstim CT Arzneimittel Neupogen září 2008 filgrastim Filgrastim Hexal Hexal Neupogen únor 2009 filgrastim Zarzio Sandoz Neupogen únor 2009 vlastnostech. Každý výrobce používá poněkud odlišnou buněčnou linii. Vývoj bio similars proto představuje značně složitý proces. Úvodní bio technologická fáze zahrnuje výběr buněčné linie, fermentaci produktu, jeho purifikaci a analytickou charakteristiku. Náročné je i preklinické testování prověřující zejména toxicitu. Nejnáročnější je klinické testování, jež stanoví farmakokinetiku, farmakodynamiku, musí přinést doklad o podobnosti a stejné účinnosti s originální látkou a o její zaměnitelnosti, stejné aplikační cestě a stejném spektru nežádoucí účinků. Evropská komise schválila již několik bio similars G-CSF, jak ukazuje tab. 2. Na domácí trh se dostává přípravek Zarzio firmy SANDOZ. Zarzio (filgrastim) je rh- met HuG-CSF produkovaný bakterií Escherichia coli. Jako ostatní bio similars prošel všemi výše zmíněnými fázemi testování. Analytické studie potvrdily stejnou sekvenci aminokyselin, jaká byla určena u přirozeného G-CSF. Na rozdíl od referenčního Neupogenu není koncová aminokyselina methionin glykosylovaná. Výsledky preklinických zkoušek potvrdily bio ekvivalenci obou přípravků. Mechanizmus účinku Zarzio má bio logickou aktivitu přirozeného G-CSF. Váže se na specifické membránové receptory, které se nacházejí na buňkách neutrofilních granulocytů a monocytů, chybí však na lymfocytech. Vazbou na membránový receptor je vzniklý komplex internalizován a po svém stimulačním účinku degradován. Stimuluje proliferaci a vyzrávání neutrofilních prekurzorů a jejich výdej do obvodové krve. Jejich počet se může až stonásobně zvýšit, což je velmi výhodné pro separaci těchto buněk před autologní transplantací hematopoetických buněk. Doba výdeje se zkracuje z obvyklých 5 6 dnů na 1 den. Zarzio současně zlepšuje funkce neutrofilních leukocytů (fagocytární aktivitu, cytotoxickou účinnost závislou na protilátkách ADCC, chemotaxi). Z praktického hlediska znamená léčba Zarziem zkrácení epizody neutropenie omezení rizika infekčních komplikací, umožňuje zkrácení doby hospitalizace a zvýšení dávky cytostatik. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetický profil přípravku Zarzio (absorpce, distribuce a eliminace) je srovnatelný s profilem referenčního přípravku jak po subkutánním, tak i po intravenózním podání. Farmakokinetické parametry byly ověřeny na souboru 146 zdravých dobrovolníků. Na obr. 1 je porovnání sérových profilů po s.c. podání přípravku Zarzio a Neupogen. Farmakodynamické vlastnosti Biosimilaritu farmakodynamických účinků lze demonstrovat sledováním absolutního počtu neutrofilů a počtu buněk CD34+ po podání přípravků Zarzio a Neupogen, jak demonstrují grafy na obr. 2 a 3. Klinické zkušenosti Klinické studie byly provedeny podle směrnic správné klinické praxe na zdravých dobrovolnících i na nemocných a ukázaly srovnatelnou farmakodynamiku. Do III. ETAPY KLINICKÉHO ZKOUŠENÍ byli zahrnuti jak nemocní bez předchozí chemoterapie, tak pacientky s karcinomem prsu léčené kombinací doxorubicnu s taxolem, s vysokým rizikem neutropenie. Trvání neutropenie po léčbě Zarziem bylo 1,8 dne ve srovnání s 8 dny u pacientek bez aplikace Zarzia. Febrilní neutropenie byla zaznamenána u 7,6 % nemocných ve srovnání se 17,5 % u nemocných neléčených. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Léčba Zarziem se velmi dobře toleruje, podobně jako léčba filgrastimem [2]. Nejčastějšími nežá-
PODPŮRNÁ LÉČBA 81 1 000 100 10 1 0,1 0,01 0 24 48 72 96 120 144 168 čas (h) Obr. 1. Střední hodnoty sérových profilů filgrastimu po s.c. podání přípravku Zarzio a přípravku Neupogen [1]. 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 čas (h) Obr. 2. Profily středního absolutního počtu neutrofilů (ANC) po s.c. podání přípravku Zarzio a přípravku Neupogen [1].
82 PODPŮRNÁ LÉČBA 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 čas (h) Obr. 3. Profily průměrného počtu buněk CD34+ po s.c. podání přípravku Zarzio a přípravku Neupogen zdravým dobrovolníkům. Šipky znázorňují podání léčiva [1]. doucími účinky jsou bolesti v kostech a ve svalech, snadno ovlivnitelné běžnými analgetiky, a mírná trombocytopenie. Výjimečně se pozorovala extrémní leukocytóza nad 100 10 9 / l, ale nebylo popsáno, že by ohrozila nemocného. Výsledky laboratorních testů, hodnocení vitálních životních funkcí a klinická vyšetření potvrdily, že v průběhu všech prováděných studií nedošlo k žádným závažným změnám ve zdravotním stavu osob účastnících se studie. Posuzování nežádoucích účinků je poněkud ztíženo nutností odlišit nežádoucí účinky vyvolané předchozí protinádorovou léčbou. Nežádoucí účinky Ve spektru nežádoucích účinků, které jsou v přehledu uvedeny v tab. 4, nebyly shledány žádné rozdíly proti Neupogenu. Přehled velmi častých a častých nežádoucích účinků [7] bolesti kosterního svalstva elevace LDH, GGT, AST, kyseliny močové leukocytóza splenomegalie (většinou asymptomatická) bolesti hlavy průjem trombocytopenie Indikace Hlavní indikací, stejně jako u Neupogenu, je použití Zarzia ke zkrácení doby trvání neutropenie po protinádorové chemoterapii. Účinnost filgrastimu v této indikaci byla opakovaně prokázána [3 5]. Podobně lze využít účinku filgrastimu na mobilizaci periferních hematopoetických progenitorových buněk [6] a použít Zarzio ke zvýšení jejich výtěžnosti před transplantací kostní dřeně. Dále je Zarzio vhodným lékem kongenitální, cyklické nebo idiopatické neutropenie a neutropenie u nemocných s AIDS. Kontraindikace Podávání Zarzia se nedoporučuje nemocným s MDS a AML (nelze vyloučit stimulaci leukemických buněk), nemocným s kongenitální neutropenií
PODPŮRNÁ LÉČBA 83 Tab. 3. Incidence a trvání těžké neutropenie [1]. Cyklus Incidence Trvání (dny) Zarzio Neupogen Zarzio Neupogen N n (%) Green et al [6] (N = 75), % Holmes et al [7] (N = 151), n (%) střed ± SD a střed ± SD b Green et al [6], střed ± SD b Holmes et al [7], střed ± SD b 1 170 80 (47) 83 116 (79) 2,2 ± 0,9 1,8 ± 1,4 1,6 ± 1,1 1,8 ± 1,4 2 162 25 (15) 54 81 (56) 1,8 ± 0,6 1,3 ± 0,5 0,9 ± 1,0 1,1 ± 1,1 3 159 33 (21) 53 86 (60) 1,9 ± 0,9 1,4 ± 0,6 0,9 ± 1,1 1,2 ± 1,4 4 154 27 (18) 49 78 (55) 2,1 ± 0,8 1,7 ± 0,6 1,0 ± 1,3 1,3 ± 1,5 SD standardní odchylka, ANC absolutní počet neutrofilů, a zotavení s návratem k hodnotě ANC 1,0 10 9 / l, tj. počet dní od prvního dne s hodnotou ANC < 0,5 10 9 / l do prvního dne s hodnotou ANC 1,0 10 9 b / l, počet za sebou jdoucích dnů v průběhu léčebného cyklu s naměřenou hodnotou ANC < 0,5 10 9 / l. Tab. 4. Celkový přehled nežádoucích účinků ve studii EP06-301 [1]. G-CSF-associated Aes Non-G-CSF-associated Aes počet léčených účastníků studie 170 170 počet účastníků studie s projevy nežádoucích účinků (%) 39 (23) 168 (99) počet nežádoucích účinků 89 1 494 Závažnost, n (%) lehké 79 (89) 557 (37) střední 10 (11) 311 (21) závažné 0 (0) 231 (15) život ohrožující 0 (0) 208 (13) smrt 0 (0) 0 (0) Souvislost s hodnoceným léčivem, n (%) bez podezření na souvislost 45 (51) 187 (13) podezření na souvislost s podáváním Zarzia 44 (49) 50 (3) podezření na souvislost s podáváním chemoterapie 48 (54) 1 264 (85) (Kostmannův syndrom). Hypersenzitivita na účinnou nebo pomocnou látku. Jiné kontraindikace nejsou známé. Imunogenita U žádného z 316 účastníků studie léčených přípravkem Zarzio nedošlo k tvorbě anti-rhg-csf protilátek, což svědčí pro skutečnost, že přípravek je z imunologického hlediska bezpečným léčivem. U Neupogenu byla v klinických studiích zaznamenána incidence protilátek bez neutralizačního účinku 3 % [1]. Popis léčiva Zarzio 30 MU/ 0,5 ml, resp. 48 MU/ 0,5 ml v předplněné injekční stříkačce, která obsahuje 30, resp. 48 milionů jednotek (odpovídá 300, popř. 480 μg filgrastimu). Pomocné látky jsou kyselina glutamová, sorbitol, polysorbát a voda pro injekci. Nesmí se ředit roztoky obsahujícími chlorid sodný, ale pokud je třeba, ředí se 5%
84 PODPŮRNÁ LÉČBA glukózou. Aplikuje se podkožní injekcí nebo pomalou nitrožilní infuzí [7]. Dávkování Po chemoterapii 0,5 MU/ kg/ den (5 μg/ kg/ den) po dobu až 14 dnů. První dávka se nepodává dříve než 24 hodin po ukončení cytostatické léčby. Pro mobilizaci 1,0 MU/ kg/ den (10 μg/ kg/ den) po 5 7 po sobě následujících dnů. U kongenitální neutropenie Zahajovací dávka je 1,2 MU/ kg/ den (12 μg/ kg/ den) jednorázově anebo v rozdělených dávkách. U idiopatické nebo cyklické neutropenie Zahajovací dávka je 0,5 MU/ kg/ den (5 μg/ kg/ den) jednorázově anebo v rozdělených dávkách. U nemocných s AIDS Zahajovací dávka je 0,1 MU/ kg/ den (1 μg/ kg/ den) až do dosažení normálního počtu neutrofilů. Podává se jako subkutánní injekce nebo nitrožilní infuze trvající 30 min (ředí se ve 20 ml 5% glukózou). Galenická forma ZARZIO předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním kytem jehly. 30 MU/ 0,5 ml (odpovídá 300 μg filgrastimu) 48 MU/ 0,5 ml (odpovídá 480 μg filgrastimu) K nitrožilnímu podání ředit 5% glukózou. Závěr 1. Přípravek Zarzio (Sandoz) je r- methug-csf (filgrastim). 2. Patří mezi tzv. biosimilars látky s identickou biologickou účinností jako dosud používaný přípravek Neupogen, a je tedy v klinickém použití s tímto přípravkem zaměnitelný. 3. Registrace Zarzia v ČR tak rozšiřuje množnosti stimulace krvetvorby jeho použitím ve stejných indikacích jako Neupogen. Literatura 1. Gascon P, Fuhr U, Sörgel F et al. Development of a new G-CSF product based on bio similarity assessment. Ann Oncol 2010; 21(7): 1419 1421. 2. Anderlini P. Effects and safety of granulocyte colony- stimulating factor in healthy volunteers. Curr Opin Hematol 2009; 26(1): 35 40. 3. Meza LA, Green MD, Hackett JR et al. Filgrastim- mediated neutrophil recovery in patients with breast cancer treated with docetaxel and doxorubicin. Pharmacotherapy 2003; 23(11): 1424 1431. 4. Green MD, Koelbl H, Baselga J et al. International Pegfilgrastim 749 Study Group. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosupressive chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14(1): 29 35. 5. Holmes FA, O Shaughnessy JA, Vukelja S et al. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/ IV breast cancer. J Clin Oncol 2001; 20(3): 727 731. 6. Moog R. Mobilization and harvesting of peripheral blood stem cells. Curr Stem Cell Res Ther 2006; 1(2): 189 201. 7. Sandoz Gmbh: Zarzio Souhrn údajů o přípravku. Praha 2009. prof. MU Dr. Pavel Klener, DrSc. 1. interní klinika 1. LF a ÚHKT, Praha