SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU GLANUTA 150 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg. Pomocné látky: 188,0 mg monohydrátu laktózy v jedné tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 10,5 mm s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Glanuta 150 mg je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese onemocnění (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži včetně starších pacientů: jedna potahovaná tableta (150 mg) jednou denně společně s jídlem nebo bez něj. Způsob podání: perorální Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou. Léčba přípravkem Glanuta 150 mg trvá nepřetržitě po dobu minimálně 2 let nebo do progrese onemocnění. Děti a dospívající: Přípravek Glanuta 150 mg není určen pro podávání dětem a dospívajícím. Poškození ledvin: U pacientů s poškozením funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou žádné zkušenosti s léčbou bikalutamidem u pacientů s vážným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4). Poškození jater: U pacientů s mírným poškozením funkce jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením funkce jater může dojít k akumulaci léčiva (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Přípravek Glanuta 150 mg je kontraindikován u žen, dětí a dospívajících. Přípravek Glanuta 150 mg je kontraindikován při hypersenzitivitě na léčivou látku bikalutamid nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Strana 1 (celkem 8)
Přípravek Glanuta 150 mg se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Bikalutamid se do značné míry metabolizuje v játrech. Výsledky výzkumů naznačují, že u osob s vážným poškozením funkce jater může být eliminace pomalejší, což by mohlo vést ke zvýšené akumulaci bikalutamidu. U pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením funkce jater je proto při podávání bikalutamidu nezbytná zvýšená opatrnost. Při léčbě přípravkem Glanuta 150 mg byly vzácně pozorovány vážné změny v jaterních funkcích (viz bod 4.8.). Pokud se takové závažné změny vyskytnou, musí být léčba bikalutamidem ukončena. Z důvodu možného výskytu hepatálních změn je třeba zvážit pravidelné kontroly jaterních funkcí. Ve většině případů se jaterní změny objeví v průběhu prvních šesti měsíců léčby bikalutamidem. Vzhledem k tomu, že není dostatek zkušeností s léčbou bikalutamidem u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), je nezbytné podávat bikalutamid těmto pacientům opatrně. U pacientů s onemocněním srdce se doporučuje pravidelné sledování srdečních funkcí. Pokud dojde k progresi onemocnění spolu s elevací PSA, je nutné zvážit ukončení léčby bikalutamidem. Glanuta 150 mg obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce In vitro studie ukázaly, že R-enanciomer bikalutamidu působí jako inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční účinky na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. Ačkoliv in vitro studie naznačily, že bikalutamid inhibuje cytochrom 3A4, řada klinických studií prokázala, že rozsah inhibice většiny léků metabolizovaných cytochromem P450 není pravděpodobně klinicky významný. Nicméně u léků s úzkým terapeutickým indexem metabolizovaných v játrech může být inhibice CYP 3A4 bikalutamidem klinicky relevantní. Proto je současné podávání s terfenadinem, astemizolem a cisapridem kontraindikováno. Opatrnost je nezbytná při současném podávání bikalutamidu s látkami, jako je cykloporin a blokátory kalciového kanálu. Může být nezbytné snížit dávky těchto léků, a to zvláště tehdy, je-li prokázán zvýšený účinek nebo se vyskytnou nežádoucí účinky. Při léčbě cyklosporinem se doporučuje pečlivě sledovat jeho plazmatické hladiny a klinický stav pacienta, a to zejména po zahájení nebo ukončení léčby bikalutamidem. Opatrnost je nezbytná při podávání bikalutamidu pacientům užívajícím léky, které inhibují oxidační procesy v játrech, např. cimetidin a ketokonazol. Souběžné podávání může způsobit zvýšení koncentrace bikalutamidu, které může teoreticky vést k zvýšení výskytu nežádoucích účinků. In vitro studie ukázaly, že bikalutamid může vytěsnit kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazby na bílkovinu. Při zahájení léčby bikalutamidem u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia se proto doporučuje pečlivě monitorovat protrombinový čas. 4.6 Těhotenství a kojení Není relevantní, protože se léčivý přípravek nepodává ženám. Fertilita U zvířat byla pozorována reverzibilní porucha samčí fertility (viz bod 5.3). Lze předpokládat, že se období subfertility nebo infertility vyskytne i u mužů. Strana 2 (celkem 8)
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Je však třeba poznamenat, že se během léčby může příležitostně projevit závrať nebo ospalost (viz bod 4.8). U takových pacientů je třeba dbát opatrnosti. 4.8 Nežádoucí účinky Farmakologická aktivita bikalutamidu může vést k výskytu určitých nežádoucích účinků, které jsou uvedeny v následující tabulce: Třída orgánových systémů Celkové a reakce v místě aplikace Poruchy reprodukčního systému a prsu Poruchy kůže a podkožní tkáně Gastrointestinální Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté ( 1/10) Návaly horka Gynekomastie, citlivost prsů. Mohou se snížit současnou kastrací. U většiny pacientů užívajících bikalutamid 150 mg v monoterapii se objevila gynekomastie a/nebo bolest prsů. Tyto příznaky byly ve studiích vyhodnoceny jako významné až u 5% pacientů. Gynekomastie se nemusí po ukončení léčby bikalutamidem upravit spontánně, a to především po dlouhodobé léčbě. Časté ( 1/100 až <1/10) Astenie Pruritus Diarrhoea, nauzea Změny jaterních funkcí (zvýšené hladiny transamináz, bilirubinemie, cholestáza a žloutenka), hepatomegalie. Tyto změny jsou vzácně závažné, často přechodné a ustupují nebo Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000) Suchá pokožka Zvracení Velmi vzácné (<1/10 000) U pacientů užívajících bikalutamid se vzácně objevilo selhání jater. Kauzalita však nebyla jednoznačně prokázána. Mělo by být zváženo pravidelné testování funkce jater (viz bod 4.4). Strana 3 (celkem 8)
Respirační, hrudní a mediastinální Poruchy ledvin a močových cest Poruchy imunitního systému Psychiatrické se zmírňují v průběhu nebo po přerušení léčby (viz bod 4.4). Intersticiální plicní nemoc Hematurie Reakce z přecitlivělost i včetně angiodému a urtikarie Deprese V klinických studiích s bikalutamidem a současně podávaným analogem LHRH nebo bez něj byly dále pozorovány následující nežádoucí účinky: Třída orgánových Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné systémů Poruchy reprodukčního systému a prsu Snížené libido, erektilní dysfunkce, impotence Celkové a reakce v místě aplikace Poruchy kůže a podkožní tkáně Gastrointestinální Poruchy nervového systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy ledvin a močových cest Respirační, hrudní a mediastinální Srdeční Edém, celkové bolesti, bolest v oblasti pánve, zimnice Vyrážka, pocení, hirsutismus Zácpa Závrať, nespavost Přibývání na váze, diabetes mellitus Anémie Bolest břicha, bolesti na hrudi, bolest hlavy, bolesti v zádech, bolesti v šíji Alopecie Sucho v ústech, dyspepsie, flatulence Somnolence Anorexie, hyperglyké mie, ubývání na váze Nykturie Dyspnoe Trombocytopenie Selhání srdce, angina pectoris, vedení vzruchu včetně prodloužení Strana 4 (celkem 8)
4.9 Předávkování PR a QT intervalu, arytmie a nespecifické změny EKG Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Protože bikalutamid patří mezi anilidové látky, existuje teoretické riziko vzniku methemoglobinemie. Methemoglobinemie byla po předávkování pozorována u pokusných zvířat. Pacient s akutní intoxikací může být cyanotický. Neexistuje žáné specifické antidotum; léčba musí být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny a není vylučován v nezměněné formě močí. Je třeba obecná podpůrná péče s častým monitorováním vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, antiandrogeny, ATC kód: L02BB03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen bez žádné další endokrinní aktivity. Váže se na androgenní receptory, aniž aktivuje expresi genů, čímž inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumoru prostaty. Z klinického hlediska může vysazení bikalutamidu u některých pacientů způsobit syndrom z vysazení antiandrogenu. Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně způsobeným jeho R- enantiomerem. Bikalutamid 150 mg byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, všechny N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastazujícím karcinomem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích s 8 113 pacienty, kdy byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při následné době sledování s mediánem 7,4 roku došlu u 27,4 % pacientů léčených bikalutamidem k objektivní progresi onemocnění ve srovnání s 30,7 % pacientů, kteří užívali placebo. Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatrnější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese nemoci. Proto se mohou lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie až doby, dokud se neobjeví příznaky progrese choroby. Při sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 22,9% (HR=0,99; 95% CI 0,91 až 1,09). Některé trendy však byly zjevné při analýze podskupin. Data o přežití bez progrese a o celkovém přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v následujících tabulkách: Strana 5 (celkem 8)
Tabulka 1 Přežití bez progrese onemocnění u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin léčby Hodnocená populace Četnost příhod (%) u pacientů užívajících bikalutamid Četnost příhod (%) u pacientů užívajících placebo Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Pouze sledování 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 až 0,73) Radioterapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 až 0,78) Radikální prostatektomie 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 až 0,91) Tabulka 2 Hodnocená populace Celkové přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin léčby Smrt (%)u pacientů užívajících bikalutamid Smrt (%)u pacientů užívajících placebo Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Pouze sledování 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 až 1,01) Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 až 0,95) Radikální prostatektomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 až 1,39) U pacientů s lokalizovaným onemocněním, kterým byl podáván pouze bikalutamid, nebyl zaznamenán významný rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl rovněž zaznamenán trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (HR=1,16; 95% interval spolehlivosti 0,99 až 1,37). Vzhledem k těmto výsledkům není poměr rizika k bezpečnosti léčby považován u této skupiny pacientů za příznivý. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid je po perorálním podání dobře absorbován. Nebylo klinicky prokázáno, že by jeho biologická dostupnost byla jakkoliv ovlivněna jídlem. S-enantiomer je vylučován rychle ve srovnání s R-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas je asi jeden týden. Po dlouhodobém podávání bikalutamidu je maximální plazmatická koncentrace R-enantiomeru desetkrát vyšší než koncentrace po podání jednorázové dávky 50 mg bikalutamidu. Při denní dávce 150 mg bikalutamidu dosahuje rovnovážná plazmatická koncentrace R-enantiomeru hodnoty 22 µg/ml. Vzhledem k dlouhému poločasu je rovnovážného stavu dosaženo přibližně po jednom měsíci léčby. Farmakokinetické vlastnosti R-enantiomeru nejsou ovlivněny věkem, poruchou ledvin nebo mírnou až středně závažnou poruchou jater. Existují důkazy o tom, že při závažné poruše jater je R-enantiomer vylučován z plazmy mnohem pomaleji. Bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny (racemát z 96%, R-enantiomer z více než 99%) a je do značné míry metabolizován (oxidací a glukuronidací). Metabolity jsou vylučovány přibližně stejným dílem ledvinami a žlučí. V klinických studiích byla střední koncentrace R-bikalutamidu v semeni mužů užívajících 150 mg bikalutamidu 4,9 µg/ml. Dávka bikalutamidu, která se může přenést pohlavním stykem na partnerku, Strana 6 (celkem 8)
je velmi malá a pohybuje se okolo 0,3 µg/kg. Toto množství je menší než dávka způsobující změny u potomků laboratorních zvířat. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bikalutamid je čistým a účinným antagonistou androgenních receptorů u experimentálních zvířat i u lidí. Hlavním sekundárním farmakologickým účinkem je indukce CYP450 dependentních oxidáz se smíšenou funkcí v játrech. Enzymová indukce pozorovaná u zvířat nebyla u člověka zaznamenána. Změny cílových orgánů u zvířat jsou těsně spjaty s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu. To zahrnuje involuci androgen-dependentních tkání, tyroidní folikulární adenomy, hyperplazie a neoplazie nebo karcinom jaterních a Leydigových buněk, sexuální diferenciace samčích potomků, reverzibilní fertility u samců. Předpokládá se, že žádné z těchto nežádoucích účinků, pozorovaných ve studiích na zvířatech, nejsou relevantní pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem prostaty. Atrofie semenotvorných kanálků, pozorovaná u všech zkoumaných druhů zvířat, patří k předpokládaným účinkům antiandrogenů. K úplnému zotavení testikulární atrofie došlo po 24 týdnech po ukončení 12 měsíční studie toxicity po opakovaném podání u potkanů, ačkoliv funkční zotavení bylo patrné v reprodukčních studiích 7 týdnů po ukončení 11 týdenního podávání. Období subfertility a infertility lze očekávat i u mužů. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní potenciál bikalutamidu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktózy Povidon 25 Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: Potahová soustava Opadry OY-S-9622 bílá: (hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), propylenglykol) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistr Velikost balení: 28 nebo 90 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Strana 7 (celkem 8)
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Valeant Czech Pharma s.r.o. Truhlářská 1104/13, 1103/15, 110 00 Praha 1 Čeká republika Tel: +420 221434111 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/572/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE: 5.11.2008 10. DATUM REVIZE TEXTU: 22.12.2010 Strana 8 (celkem 8)