ANTIMYKOTIKA V DERMATOLOGII MUDr. Jitka Dobešová

ANTIMYKOTIKA V DERMATOLOGII MUDr. Jitka Dobešová Antimykotika v dermatologii zaujímají poměrně bych řekla až skoro výsadní postavení, a to z jednoho prostého důvodu, že mykotických onemocnění se vyskytuje velké množství, dá se říct, že jich přibývá, a mnohé z nich označujeme jako civilizační chorobu. Mykózy jsou tedy, jak jsem říkala, nejčastějším dermatologickým onemocněním, a setkáváme se s nimi a naplňují nám ordinace nejenom kožních lékařů, ale i praktických lékařů, a dokonce i pediatrů. Jsou méně invazivní než bakteriální infekce, nicméně dovedou velmi potrápit pacienta a znepříjemnit mu život včetně společenského života. Co je důležité pro to, aby tedy tato infekce se uchytila na kůži. Je to především tedy vnímavost toho organismu, která velmi úzce souvisí s poruchami v imunitě, a jednak jsou to určité predispoziční faktory, o kterých budeme mluvit tedy potom dále. Toto onemocnění není novodobé, vyskytovalo se už ve středověku, a nazývalo se toto onemocnění kruhy svaté Kateřiny, ke které se nemocní modlili. A to z jednoho prostého důvodu, že klinicky většina těchto projevů nám vytváří na kůži takové kruhy. Pokud se týká vnímavosti organismu, je rozdílná samozřejmě vzhledem k věku, čili daleko nejčastěji vídáváme onemocnění plísňováků malých dětí nebo v ranném věku, tam převažují kvasinky. Ale setkáváme se s tím zase na opačném konci té věkové řady, tzn.u starších lidí. Co je potom důležité tam kde hladiny hormonů se mění, tak dejme tomu to těhotenství nebo u určitých endokrinních onemocnění je nejčastější výskyt. Proč dnes nastupují mykotické infekce ve větší míře, protože tedy víte, že diabetiků přibývá, a u diabetiků téměř ve sto procentech nějakou tu plíseň včetně kvasinek nacházíme,

zejména tam, kde dochází k dekompenzaci toho diabetu. Podobně je to i s tou antibiotickou léčbou, imunosupresivy, to všechno vlastně zvyšuje vnímavost té kůže k plísňovým onemocněním. Důležité je, aby ta kůže byla neporušená, tzn.integrita kůže jakmile se naruší, tak samozřejmě včetně tedy bakteriální infekce, ale i ty mykotické infekce, daleko častěji a lépe vnikají do kůže. Co je důležité, že ta nadměrná vlhkost, která může být způsobena dlouhodobým nošením gumových rukavic, jsou to tedy ty gumáky, které se nosí a jsou neprodyšné, to všechno nám vlastně zvyšuje vlhkost a vyvolává nám to alkalické prostředí a to jsou všechno podmínky, které jsou ideální pro to, aby mykotické infekce na kůži se uchytily. Jakým způsobem se tedy dostává ta mykotická infekce do kůže buď to může být přímo, tzn.přímým stykem buď od člověka, to jsou tzv.ty antropofilní plísně, nebo od zvířete, zoofilní plísně, a nebo také samozřejmě nepřímo, s čím se setkáváme často například u sportovců, když si půjčují různé dresy, botasky apod. Jen velmi krátce k houbám. Houby jsou stélkaté buněčné rostliny, tady bych zdůraznila, že velmi důležitá je ta buněčná stěna, kde jsou důležité ty lipidy, které jsou právě nabourány antimykotiky a dochází potom při optimální léčbě ke zničení té plísně. Co je taky důležité, že tak jak už jsem říkala, tak že i ta teplota našeho těla je optimální pro to, aby se ta plíseň uchytila, a afinita ke keratinu je tím, proč vlastně tyto plísně nejvíc parazitují na kůži. Další nepříjemnou věcí pro pacienty je to, že mají schopnost tvořit spóry, tzn.v nepříznivém prostředí se zaspórují, přečkají toto nepříznivé prostředí, a jakmile se dostanou do prostředí zvýšené teploty, vlhkosti, alkalického prostředí tak se jako onemocnění manifestuje.

Sto tisíc druhů hub je známo, ale pro lidskou patologii mají význam dvě třídy jednak jsou to Fungi Imperfecti a jednak jsou to kvasinky. Houbová onemocnění kůže můžeme dělit z několika hledisek. Buď je to tedy epidemiologické hledisko, čili jak jsem říkala antropofilní, pro to je typické, že ten zánět není nikterak výrazný, ale je chronický. Zoofilní, to znamená přecházejí ze zvířete na člověka, tato skupina je převážně lokalizována do kategorie profesionálních onemocnění, no a dále jsou geofilní, to jsou ty co přežívají v půdě a rovněž dělají chronický zánět. Zoofilní jsou naopak velmi zánětlivě intenzivní, ale poměrně rychle se hojí. Hledisko patogenetické, to jsou saprofytické houby, tzn.ty, které jenom za určitých podmínek se stávají patogenními, anebo jsou to potom ty patogenní, které vždy vyvolávají onemocnění.

My máme ovšem také klinické hledisko, to znamená povrchové mykózy, sem řadíme především pityriasis versicolor, ale historicky jsou zde řazeny i erytrasma a trichomycosis palmelina, i když víme, že jsou způsobeny bakteriemi. Na obrázku vidíme dva klinické projevy. U trichomycosis palmelina (obrázek vpravo) je to tedy bakteriální, ty chlupy jsou většinou žluto-hnědavě zabarvené, jsou drsné a jakoby obalené, takové zduřelé, zmohutnělé. Svědění nemusí vyvolávat, a vzhledem k tomu, že tedy je to bakteriální, tak používáme spíš tedy ty antimykotika s nějakou složkou antibiotickou, dokonce někdy, když se to přechází do chronicity, tak musíme použít i celkově podání antibiotik. No a potom jsou to ta kvasinková onemocnění. Pityriasis versicolor to je nejčastější plíseň, kterou mnozí ani nepokládají za onemocnění, protože nedělá žádné subjektivní potíže, ale kosmeticky to dost výrazně obtěžuje toho pacienta. Důležité je, někdy se to může splést s vitiligem, tzn.s chyběním barviva, nicméně rozlišení je poměrně snadné, když poškrábeme to místo bělavé, tak se nám tam objeví šupinky, říká se tomu tzv.hoblinkový fenomén. Predispozicí zase pocení, nedostatečné odpařování potu, bývá to velice často u sportovců, zvlášť pokud hrají v těch neprodyšných umělohmotných dresech. Co je důležité, pátrat zas po tuberkulóze, diabetu, samozřejmě onemocnění štítné žlázy.

Vlastní dermatomykózy postihují kůži, vlasy, nehty. Je tam několik typů, které jsou nejčastěji na kůži vypěstovány, Trichophyton, Epidermophyton a Microsporum, samozřejmě Candida albicanns. Tady jen takové doplnění, je to důležité pro odlišení například profesionality kožního mykotického onemocnění, protože pokud najdeme kultivačně Trichophyton verrucosum a je to u zemědělského pracovníka, tak má nárok pochopitelně na chorobu z povolání. Pokud vypěstujeme Trichophyton rubrum, což je jednoznačně antropofilní, tak prostě musíme přesvědčit pacienta, že se nemůže v žádném případě jednak o chorobu z povolání, snad jedině tehdy, jestliže se jedná o mikrobiologického pracovníka. Dělení dle lokalizace, to je nejčastěji, protože první když diagnostikujeme plísňové onemocnění, tak vlastně až na některé výjimky nejsme schopni říct, o jaký druh se jedná, to nám potvrdí až teprve nález mykologický. Takže si můžeme pomoci podle toho, kde nacházíme tu plíseň. Když si vezmeme Tineu capitis, tzn.plíseň v oblasti hlavy, tak především je to postižení vlasaté části hlavy, v části obočí, dá se říct, že dneska to není tak časté. Já když jsem začínala na klinice, tak jsme to mívali velice často, a měli jsme k tomu i preparáty na léčení, které dnes už nesmíme používat, nicméně jsme rádi, že toto onemocnění je na ústupu.

Jednotlivé formy, tady je to povrchová forma (obrázek nahoře), typická ohraničená ložiska, která jsou taková suchá, šupinatá a výrazně svědí. Kromě té povrchové formy je ta hluboká (obrázek spodní), kde se vytvářejí takové uzly, při zatlačení z nich vytéká žlutohnědavý hnis, proto se tomu říká také kerion Celsi. Tady se neobejdeme bez systémově podávaných antimykotik. Mikrosporie, výlučně postihují děti, typické je, že vlasy se ulamují 2-4 milimetry nad kůží, a to ložisko vypadá jako kdyby bylo posypáno moukou. Čili tady dá se říct, že ta klinická diagnóza je poměrně snadná, vyskytuje se občas u nás, ale daleko častěji přitáhne toto onemocnění odjinud, stejně jako tady ten Favus, kde je to především Blízký a Střední východ.

Postihuje to převážně tedy zase děti a ten přenos je tam z generace na generaci, zřejmě i proto, že tam ta léčba neprobíhá tak, jak by probíhat měla. Typický je tady takový zápach po sýru, eventuelně po myších. Co se týče Tinea barbae, je ve formě buď izolované nebo postihuje poměrně velkou část, dneska se s tím setkáváme ne tolik jako dříve, kdy se chodilo k holiči, lazebníkovi, a tam se přenášela tady tato infekce pomocí těch kadeřnických nástrojů. Tinea faciei je to onemocnění, které postihuje obličej, je vyvoláno zase různými druhy, co je typické objevuje se například u pracovníků v zemědělství, kde je toto onemocnění získáno kontaktem se zvířaty. Na obrázku dívenky vidíme typický rys přerušované okraje, a okraj je výrazněji zarudlý, což nám také může pomoci při diagnóze.

Potom je to Tinea vyskytující se v kterékoliv části těla, čili vidíte tady se vracíme k těm kruhům. Tinea manuum. Nejčastěji bývá postižena jedna ruka, tato asymetrie je dost typická, oproti ekzémům, které bývají na obou rukou, a opět je tady vidět, jak je to takové bělavé, jakoby byla ta ruka posypaná moukou. Kůže je hladká, růžová, ale typicky v těch rýhách mívá bělavé zabarvení. Vždycky musíme myslet na nohy, tam bývá často přenos a téměř v 90 % najdeme plísňové onemocnění nohou.

Tinea manuum, která je ve formě vesikulosní nebo dishydrotické formě, dishydrotické drobné puchýřky, zejména po stranách prstů, nebo velké puchýře tady jak vidíme na obrázku na dlani, a opět je třeba zdůraznit, že je nutné vyšetřit nohy. Pokud se léčí jen ruce, nejsou úspěchy léčebné, musí se postihnout všechno. Je to asi 12 let, kdy se dělal evropský výzkum, a zjistilo se, že 90% lidí trpí nějakou formou mykotického onemocnění nohou. Nejhůře dopadlo Rusko, Rumunsko, ale vzápětí jsme byli i my, nejlépe na tom byli Švédi, Noři a Dáni. Tady je příklad typického postižení prsty jsou postiženy, je klenba nožní postižena, bývá tam často nacházíme hyperhydrózu, zvášené pocení, ale i akrocyanózu, venósní poruchy a opět to, co to vyprovokovává vlhké, teplé mikroprostředí (gumáky). Toto je další příklad plísňového onemocnění nohou, zase typické je, že ta intertriginósní forma začíná mezi tím 3.a 4.prstem, kde jsou praskliny, ragády. Často přicházejí pacienti já mám jenom prasklé mezi třetím čtvrtým prstem nechce uvěřit, že už jde o plísňové onemocnění.

Plísňové onemocnění v tříslech. Tady je to jednoznačně epidermophyton floccosum, není zde jednolité zabarvení, zarudnutí probleskává slabšími místy. A dostáváme se k velice častým onemocněním, a to je onemocnění plísňové nehtů. Zde je důležité pro diagnostiku toto onemocnění vždycky začíná od volného okraje nehtu. Což vidíme na obrázku, tady je onemocnění v začátku, potom dochází až k ablaci, zdrsnění toho nehtu, ztráta lesku, podnehtové hyperkeratózy, odloučení nehtu, a je to kultivačně Trychophyton rubrum, což je zde dokládáno tou kultivací.

Tady máme jiný případ: Tady už se neobejdeme bez systémových antibiotik, toto je trichophyton mentagrophytes, které je opět ověřeno kultivačně. Kvasinková onemocnění nemusím si myslím moc představovat, jsou to onemocnění, se kterými se setkáváme v dětském věku, ve stařeckém věku.

Toto jsou nejčastější je to balanitida, vesměs ty balanitidy jsou u mužů s diabetem, a samozřejmě u dětí ten Soor vidíme poměrně často, kde zase dochází k vlhkosti, dráždění močí apod. Pokud jde o intertriginosní kandidózu objevuje se v místech, kde na sebe naléhají například pod prsy, nebo mezi prsty to je typické kvasinkové onemocnění, prasklinka a kolem toho intenzivní zarudnutí. Většinou přijde tento pacient a ptáme se ho máte cukrovku? Ne ne, nemám a po vyšetření se potvrdí téměř vždy nějaká míra glykémie, a je to tedy známka toho, že v tom organismu není něco v pořádku a skončí to na dietě nebo perorální léčbě. Tady máme to kvasinkové onemocnění nehtu. Tady je vidět, že to začíná odzadu narozdíl od toho mykotického onemocnění, kde jsme říkali, že to začíná shora. Toto je tedy typické kvasinkové, když se na to zatlačí, tak z toho vytéká bělavá hutná tekutina.

Klinická diagnostika je někdy jednoduchá, jindy obtížná když v té iniciální fázi to napodobuje jiná onemocnění. Co je však důležité, že kolikrát se na to dá kortikosteroid, ten zánět rychle odezní, ale dochází k modifikaci klinického obrazu. Příznaky, které podporují diagnózu: svědění, ohraničení je ostré (na rozdíl od ekzému, kdy je to jakoby jako když se vysype sůl na podložku tak se ty pupínky tak jako rozptylují), tvar okrouhlý, anulár polycyklický, a co je taky důležité hojení začíná ze středu. Nahoře vlevo obrázek typický obraz rubroficie, vidíme přerušované okraje, čili je to onemocnění antropofilní. Vlevo vidíme přesné ohraničení a odhojování ze středu.

Laboratorní diagnostika pro nás je pro orientaci velice důležitá Woodova lampa kdy ozáříme postiženému vlas, postižené ložisko, a podle barvy, která svítíme můžeme diagnostikovat. A dostáváme se k terapii účinek buď fungicidní nebo fungistatický, čili buď zastaví anebo úplně zničí teda plíseň, specifický / nespecifický, určené k zevní léčbě, k systémové léčbě, vázaná na recept, vázaná na odbornost, volně prodejná a jsou to speciality a magistraliter.

Jak už jsem zmiňovala v úvodu, velmi důležité jsou lipidy a z nich je nejdůležitější ergosterol. Ten, jakmile se nabourá, likviduje se buněčná membrána a plíseň hyne. Máme tři skupiny antimykotik, jednak allylaminy, jednak azoly a polyeny. Každá skupina zasahuje v jiné fázi. Čili když si vezmeme zevní antimykotika, tak azoly široké spektrum, allylaminy úzké spektrum, polyeny ještě uzší spektrum. Nespecifické to jsou ty, které se používaly dřív, když nebyla celá řada tady těchto vyráběných antimykotik, čili salicylová kyselina, borová kyselina, undecylenová kyselina. Organická barviva, deriváty fenolu, cloroxin, jód, sloučeniny a chrysarobin, který já osobně mám velice ráda, protože když už nic nezabere, tak se napíše chrysarobin a ten stoprocentně zabírá. Terapie se řídí podle toho, kde ve které lokalizaci ta plíseň se vyskytuje. Takže do intertriginosních prostor nemůžeme dát samozřejmě v žádném případě žádné masti, na hladkou kůži si můžeme dovolit

dát krémy, masti, do ochlupení jsou nejideálnější roztoky, spreje, no a na nehty jsou buď spreje, lotia a nebo teď nově laky. Nyní bychom se vrátili k těm polyenům, to jsou ty co mají to nejužší spektrum, které se používá především u těch kvasinek, vidíme, že ty polyeny přímo působí na tu buněčnou membránu respektive na ten ergosterol. Úzké spektrum především u Candidy albicans, čili tady je to popsáno jak dochází potom při narušené membráně k úniku iontů a nízkomolekulárních látek a pak ta plíseň hyne. Jsou zde příklady terapie. Nejčastěji používáme Fungicidin ze skupiny nystatinu, nebo ten natamycin Pimafucin, někdy v kombinaci s kortikosteroidem, když je zánět intenzivní, tzn. Pimafucort.

Azoly to je ta střední část, mají tedy širší spektrum než tedy ty polyeny, a kde nám to zasahuje velmi důležitý je fungální cytochrom P-450, a tedy 14 alfa demetyláza, a ty vlastně zabrání,aby se lanosterol, přeměnil v ten ergosterol. K místnímu použití nejčastěji tyto Azoly používáme u Pityriasis versicolor, to jsou ty typické fleky, které nám vznikají při postižení, velice dobrý byl Daktarin, ten už se dneska těžko shání, jinak tedy ten Nizoral apod.

Pokud se týče tedy těch dalších, tak to je skupina těch klotrimazolů, ty známé Candibene, Canesten, Imazol, celá řada klotrimazolů, a ty se dají použít tedy u těchto mykotických infekcí. A poslední skupina allylaminy které zasahují vidíme úplně nejvýše. Velmi důležitá squalén epoxidáza, která nám přeměňuje squalen na oxidosqualen. Čili už když zasáhne tady tak rozkládá se ta buněčná membrána, protože ten ergosterol je velmi důležitý substrát, stavební látka pro tu membránu buněčnou u plísní. Takže je to známý tedy Terbinafin, který používáme v místním užití, jsou to samozřejmě i volně

prodejné. Důležité je, protože u dětí se vyskytuje celá řada těchto kožních onemocnění, tak že musíme být opatrní u dětí, například Terbistad nemůžeme použít u dětí. Ostatní antimykotika, kde je známý ciclopiroxum, to je Batrafen, Exoderil, opravdu výborná antimykotika, a tady bych chtěla zdůraznit, že ten Exoderil se dá dávat i pro děti. Velice dobrý Mycodecidin, to jsou všechno vlastně soluce, které používáme i jako prevenci. Dále tady máme také Loceryl, to znamená ten lak na nehty a samozřejmě ten Dermofug, který je také dobrý, ale nesmí se zapomenout na to, že by se měl ředit. Tak antimykotika volně prodejná. To jsou vlastně undecylenová kyselina, vynikající je Mykoseptin nevýhoda je, že tedy má takovou zvláštní vůni. A tady, jak jsem říkala, ten Dermofug. My ta volně prodejná dost doporučujeme a to z jednoho prostého důvodu, že přeci jen ti pacienti, když mají třeba ještě psoriázu atd., tak jejich finanční stránka je vyčerpána by se dalo říct, tady těmito léky, takže abychom jim trošku ulevili, protože i ta psoriáza nese sebou poškození nehtu v kombinaci s onychomykózou, takže se snažíme jim doporučit tady ta volně prodejná antimykotika. Takže to jsou Nizoral, ten je známý, Myfungar, a tady máme ten Terbinafin čili Terbisil, Terbistad.

Další skupina tedy z toho klotrimazolu tam je výhoda, že prakticky všechny tady tyto krémy, které mají výborný efekt u těch kvasinek také a u těch diabetiků, že jsou volně prodejné. No ale nicméně asi bychom byli špatní dermatologové, kdybychom nepoužívali magistraliter preparátu a dá se říct, že mnohdy byť volíme sebelepší preparát, který je vyráběný sériově, tak se musíme vrátit k tomu, co nás naučili naší staří dermatologové. Já strašně ráda používám teda tu kombinaci s antralinem buď tedy ve formě teda té antralinové masti nebo arnikové tinktury.

V systémové léčbě dřív se používal griseofulvin, bolesti hlavy, muselo se to brát čtyři pět měsíců, bylo to velmi nepříjemné, čili daleko lepší teď je práce s těmi azoly a allylaminy, to jsou známé tedy ty Nizoraly, Sporanox, Prokanazol, některé se musí brát každý den po dobu 3 měsíců, jiné se mohou brát týden, pak tři týdny pauza, záleží na tom, jak se tedy s tím pacientem domluvíme a co mu vyhovuje, protože je známo, že u těch systémových antimykotik se nesmí pít, takže mnozí pánové přijdou, že tedy jako ten týden to vydržím, potom tři týdny můžu a potom zas budu pokračovat. Co je ovšem důležité, u těchto systémových antimykotik, že musíme hledět na to, s kým jsou kamarádi a kde tedy vznikají interakce. Takže toto je přehled, kde se musíme vždycky podívat, zda-li nebere některé z těchto léků a pak musíme volit. U terbinafinu je interakce minimální.

Čili strategie léčby dermatomykóz. Zásadní je klinická diagnóza. Druhý je nativní peparát, tam musí být ten dermatolog velice zkušený a kultivace. Je ovšem známo, že pouze ve 30 % ta kultivace je pozitivní, byť tedy ta klinika i ten nález jednoznačně pro mykotické onemocnění svědčí. Musíme sledovat rozsah a druh poškozeného orgánu, to znamená jestliže je poškozeno deset nebo dokonce 20 nehtů nemá cenu dávat žádné zevní antimykotika, ale dát tam hned tedy systémové antimykotikum. Záleží na trvání samozřejmě a celkovém stavu organismu, čili další onemocnění diabetu, štítná žláza a tak dále. Protože jinak by se nám taktéž ta léčba nedařila. Takže co je důležité pro toho pacienta, zejména tedy důslednost, soustavnost, komplexnost. To často pacienti neradi slyší, oni by tak byli nejradši kdyby to natřeli jednou a ono to zmizelo. Jako prevenci je možno doporučit ten Demycan.

A teď ještě slíbená ukázka chybné terapie. Tady je pacientka, která chodila k dermatologům, střídavě praktickým, začlo to malým ložiskem asi tak jako jsme viděli předtím tu dívenku na tom obličeji, daly se na to kortikosteroidy, a k nám přišla potom na kliniku s takovýmto obrazem, a to je to, co říkáme tomu Tinea incognita, je to tedy jakoby skrytá teda ta Tinea v tom kortikosteroidním ošetřování. Totéž je tady na těch nohou. Kde se to bralo jako ekzém, takže se na to plácaly kortikosteroidy, a nakonec přišel pacient k nám s téměř upadlými nohami. No a tady ty nehty, to je zajímavé, to je pacientka, které dělali kultivace, kultivace nic, nicméně nasadil se jí Lamisil, který brala nejenom 3 měsíce, ale 6 měsíců. Pak přišla k nám a důslednou anamnézou jsme přišli na to, že tato pacientka si lepila nehty. Ona říkala, že si tam ty umělé nehty dávala proto, že tam měla plíseň, ale při důkladné anamnéze bylo zjištěno, že si to lepila na nehty zdravé, a potom najednou jí vzniklo toto, a tudíž tedy pokračovala v tom, aby to skryla. Přišla k nám, já jsem jí provedla otestování, protože ta anamnéza jednoznačně pro to svědčila. Ty nehty když se lepí tak se používají akrylátová lepidla. A je známo, že akrylátová lepidla jsou senzibilizující, a zjistilo se, že má alergickou reakci na ty akryláty. Já jsem jich měla asi 12 takovýchto pacientek a díky tomu, že se jim zakázalo nebo vysadili tady tyto umělé nehty, tak se naprosto v pořádku odhojily.