L É K A Ř S K Á S T U D I E MUDr.Vovsová Rut,Ing. Hušková Jana, Voves J. privátní gynekologická praxe, Praha 5 VÝSLEDKY APLIKACE PREPARÁTU V AMBULANTNÍ GYNEKOLOGICKÉ PRAXI GYNEKOLOGICKÉ INDIKACE PREPARÁTU Preparát (směs acidofilních mléčných bakterií, 7 kmenů, 4 miliardy buněk v 1 kapsli) vytváří nepříznivé prostředí pro patogenní a hnilobné mikroby nejenom v intestinálním traktu, ale lze jej užívat i vaginálně. Je používán k prevenci a terapii kolpitidy. Kolpitida patří k nejčastějším příčinám obtíží u pacientek v gynekologické ordinaci. Jedná se zejména o vulvovaginální kandidózu, bakteriální vaginózu (charakterizovanou částečným nebo úplným vymizením laktobacilů s mnohonásobným pomnožením aerobních a anaerobních mikrobů, zvýšeným množstvím páchnoucího mléčného až šedobílého poševního fluoru bez zjevné zánětlivé reakce) a trichomoniázu. Ve fertilním věku má přes 7% žen alespoň jednou v průběhu života kandidózu, z toho až polovina žen opakovaně. Zřídka se vyskytuje v období před menarche a po menopauze. Asymptomatická kolonizace pochvy kandidou se nachází u 1-5% klinicky zdravých žen. Podle některých autorů jsou kvasinky v pochvě komenzály, jiní považují i asymptotmatickou přítomnost kvasinek za latentní nákazu [3]. Léčba kolpitid je možná lokálně, ale i perorální formou podle etiologického infekčního agens. Přesto však u pacientek s rekurentní mykózou zůstává léčba závažným problémem. Výskyt rekurentní mykózy se v poslední době spíše zvyšuje. U mykotických zánětů ani nejnovější antimykotika nedokáží vždy spolehlivě zabránit opakování tohoto onemocnění. ÚSPĚŠNOST LÉČBY REKURENTNÍ VULVO- VAGINITIS OVLIVŇUJÍ PREDISPOZIČNÍ A RIZIKOVÉ FAKTORY: Alterace imunitního systému - zejména porucha lokální slizniční imunity. Důležitou úlohu hraje buněčná imunita a souhra mezi buněčnou a humorální složkou. Sekreční IgA je důležitým faktorem v lokální imunitě. Po navázání IgA na buněčnou stěnu kandid brání jejich adherenci a invazi. Ženy s recidivující kandidózou mají méně T-lymfocytů,pomocných buněk, B-lymfocytů a NK buněk než zdravé ženy. Polysacharidy z C. albicans oslabují obranyschopnost i tím, že stimulují zrání suprimujících T-lymfocytů. Podle rozdílů v patogeneze lze dělit chronickou recidivující formu z imunologického hlediska na dva typy: - CMK chronická mukokutánní kandidóza souvisí s deficitem T-buněčné imunity. Jedná se o přetrvávající infekci kůže, nehtů a sliznic často s přidruženými autoimunními onemocněními (autoprotilátky proti štítné žláze, Langerhansovým ostrůvkům, ). Často se vyskytují též bakteriální pyogenní infekce, herpetické infekce a.j. - RVK - rekurentní vulvovaginální kandidóza je na rozdíl od CMK častější. Hlavní úlohu hraje alergická reakce I. typu. Může jít o přecitlivělost na různé druhy mikroorganizmů, složky antikoncepce, lokální alergie na latex, ejakulát atd. Ve vaginálním sekretu jsou zvýšené hladiny protikandidového IgE, deficit makrofágů, nerovnováha mezi laktobacily a candidami ve vaginální sliznici, deficit zinku. Iatrogenní příčiny - antibiotická léčba může porušit ekologickou rovnováhu v pochvě. - cytostatická, radiační, imunosupresivní léčba a léčba glukokortikoidy často způsobuje pokles hladiny leukocytů a ulehčuje tak invazi kandid z intestinálního traktu. - hormonální antikoncepce Gravidita - má diabetogenní účinek. Zvyšuje se glykémie, ale i obsah glykogenu v epitelových buňkách. Další nemoci a stavy - Diabetes, obezita, poruchy menstruačního cyklu z důvodů deficitu gestagenů, AIDS Nesprávné hygienické návyky - těsné oblečení, pohlavní aktivita a různé sexuální praktiky (oro-rekto-vaginální styk) stres aj.
---------------------------------------------------------------- LÉKAŘSKÁ STUDIE -------------------------------------------------------------- Potenciálním a velmi pravděpodobným faktorem, podílejícím se na recidivách může být aktivace rezervoárů kvasinek v gastrointestinálním traktu a v hlubších vrstvách vaginální tkáně, která následuje po vymizení fyziologické mikroflóry kolonizující tlusté střevo i vagínu. PROBIOTIKA A PREBIOTIKA NOVÉ MOŽNOSTI PREVENCE - PREPARÁT Vzhledem k tomu, že léčebné výsledky vaginálních infekčních zánětů jsou často neuspokojivé, hledají se nové léčebné možnosti k zabránění nebo alespoň ke snižování rekurencí těchto onemocnění. V posledních 1-15 letech se pozornost zaměřuje i na tzv. probiotika a prebiotika, mikrobní potravinové doplňky, které mají příznivý účinek na složení a aktivitu střevní mikroflóry, která fyziologicky kolonizuje tlusté střevo, a tím brání usazení a přemnožení patogenních mikroorganismů a vzniku některých střevních i vaginálních infekcí. Probiotika jsou chápána buď jako mikrobní potravinové doplňky, které po požití mají mít především příznivý účinek na trávicí trakt, nebo jsou chápány v širším smyslu jako živé bakteriální kultury, které jsou podány pacientovi proto, aby odvrátily nebo pomohly léčit infekci patogenními kmeny bakterií. I tato definice je již dnes rozšířena o další cíle: např. snižování cholesterolu nebo snížení rizika nádorového bujení. Nejznámější probiotické bakterie jsou laktobacily a bifidobakterie. Podstatný význam má výběr kmenů laktobacilů pro tyto ochranné účely. Jen některé mají probiotický efekt. Reid [6] zdůrazňuje, že předností probiotických laktobacilů je jejich regulační působení, které udržuje kandidy v roli přirozeného, nepatogenního osídlení. Lze je přijímat buď jako potravinové doplňky v jogurtu nebo i v jiných potravinách (zejména v zakysaných mléčných výrobcích), nebo jako živé lyofilizované bakteriální kultury. Lyofilizace je speciální metoda přípravy kapslí, která zaručuje při dodržení podmínek skladování v chladu vysokou kvalitu a účinnost přípravku. Možnosti využití probiotik (ale i prebiotik) jsou i v jiných klinických oblastech - v prevenci rakoviny, zejména karcinomu tlustého střeva (především cestou ovlivnění střevní flóry a inhibicí bakteriálních enzymů, podporujících aktivaci kancerogenů z jejich prekurzorů), dále v prevenci endotoxemie, v redukci uroinfekcí (zaviněných patogeny především ze zdrojů z gastrointestinálního traktu), při hypercholesterolémii, při jaterní encefalopatii. Prebiotika jsou nestravitelné potravinové doplňky, selektivně stimulující růst a životní aktivitu laktobacilů a bifidobakterií v tlustém střevě. Tím obnovují normální funkci střeva a zdravotní stav organismu. U nás je k dispozici laktulóza - syntetický disacharid, složený z molekuly fruktózy a molekuly galaktózy. Po perorální aplikaci prochází gastrointestinálním traktem intaktní až do tlustého střeva, kde je hydrolyzována střevní mikroflórou na kyselinu mléčnou a octovou, dochází ke snížení ph, ke změnám ve složení střevní mikroflóry, ke snížení tvorby a vstřebávání amoniaku a nitrátů a k řadě fyziologických změn, které jsou posléze zodpovědné za léčebný efekt tohoto preparátu při zácpě, jaterní encefalopatii a i jiných indikacích (salmonela a bacilonosičství). Uvažuje se i o jiných potencionálních možnostech využití laktulózy v jiných klinických oblastech: antimykotický účinek laktulózy ve střevě, při vaginální mykóze, při infekcích močových cest zejména u starších pacientů, při prevenci karcinomu tlustého střeva a i jiných onemocněních. Léčba ovlivněním složení a aktivity střevní mikroflóry probiotiky a prebiotiky u gynekologických infekcí, ale i v jiných klinických oblastech, nabízí dostupnou prevenci a podpůrnou terapii infekčních onemocnění a zároveň i její zlevnění. Zvláštní a důležitý význam pro zachování a udržování vaginální i střevní flóry a její ochranu před invazí patogenů se přikládá přítomnosti laktobacilů, které mají nezastupitelné místo v udržování fyziologického prostředí v těchto lokalitách. Laktobacily (obr. 1) představují rozsáhlou heterogenní skupinu gram pozitivních mikroorganismů (přibližně asi 6 typů). Ve zdravém vaginálním ekosystému převládají některé druhy rodu Lactobacillus, mající důležitý vliv na vaginální mikrobiologii. Některé druhy potlačují růst endogenní vaginální mikroflóry produkcí organických kyselin jako je kyselina mléčná, peroxidu vodíku (H 2O 2) a bakteriocinů či laktocinů. Produkce organických kyselin udržuje ph vaginálního prostředí <4,5 a takto vytváří nepříznivé podmínky pro růst většiny endogenních patogenních bakterií. Laktobacily zvyšují oxido-redukční potenciál vaginálního prostředí, což inhibuje růst obligátních anaerobů. Obr. 1 Laktobacily 96 % kmenů laktobacilů izolovaných ze zdravého vaginálního ekosystému produkuje H2O2, zatímco tak činí pouze 6 % izolovaných z žen s bakteriální vaginózou (BV). H2O2 je letální pro gardnerely, některé bakteroidy a E.coli. Proto kolonizace vaginy laktobacily produkujícími H2O2 je sdružena s nižším výskytem BV.
četnost ---------------------------------------------------------- LÉKAŘSKÁ STUDIE ---------------------------------------------------------------- Třetí složkou tohoto systému je produkce bakteriocinu či laktocinu, bílkovin s baktericidní aktivitou. Tyto látky mají různě široké spektrum účinku - od úzkého, inhibujícího růst některých příbuzných druhů laktobacilů až po široké, potlačující různé skupiny bakterií včetně gardnerel. Některé práce poukazují na fakt, že nízké ph zvyšuje aktivitu bakteriocinu laktobacilů a stabilitu H2O2. Důležitou podmínkou pro udržení zdravého ekosystému je nejen produkce kyseliny mléčné (a kyseliny octové - synergistický účinek), ale i dostatečná růstová rychlost přítomných laktobacilů. Snížení tohoto růstu vede ke zvýšení ph a k přerůstání endogenní vaginální mikroflórou. Gardnerely rostou nejlépe při ph 6.-6.5, anaeroby 5.5-6.. Nerostou při ph 3.5-4.. Různý stupeň citlivosti gardnerel k bakteriocinům laktobacilů může být zodpovědný za rezistentní případy BV a možná klíč k pochopení vývinu BV. Inhibiční látky produkované laktobacily (organické kyseliny, H2O2 a bakteriociny) jsou tedy základní podmínkou pro udržení zdravého vaginálního ekosystému. Lactobacilus a bifidobacterie také produkují B vitaminy včetně niacinu a kyseliny listové. 1-2 miliardy živých bakterií jsou minimimálním množstvím potřebným pro udržení zdravého intestinálního a vaginálního prostředí. V naší ordinaci používáme preparát MULTI ACIDOPHI- LUS. Každá kapsle obsahuje 4 miliardy kulturních kmenů aktivních buněk probiotických bakterií. Jedná se o směs acidofilních mléčných bakterií ve složení: Lactobacillus rhamnosus 35%, Streptococcus faecium 2%, Bifidobacterium longum 13,3% Streptococcus thermophilus 13%, Lactobacillus acidophilus 1%, Lactobacillus thamnosus 6,7%, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 2%. V jedné kapsli je dále 2 mg fruktooligosacharidů (FOS) - přírodně se vyskytujících komplexů molekul fruktózy z kořene čekanky. Preparát neobsahuje žádné umělé konzervační látky, barviva, kukuřici, soju, cukr, škrob ani kvasinky. POZOROVÁNÍ VLIVU PREPARÁTU Hodnotili jsme soubor 123 pacientek v průběhu cca. 1 roku. Soubor tvořily dvě skupiny žen: 1. skupinu tvořilo 27 žen, které byly v průběhu sledovaného období těhotné. 2. skupinu tvořilo 96 ostatních žen. Věkové složení souboru je znázorněno na histogramu (obr.2). Z histogramu vyplývá, že jsme doporučovali preparát zejména ženám ve fertilním období. Pouze ve výjimečných případech byl preparát indikován u uživatelek HRT, vzhledem k obsahu glykogenu v buňkách vaginální sliznice. Preferovali jsme užití vaginální, a to v dávkování 2x týdně. V některých případech jsme doporučovali i perorální užití k sanaci gastrointestinálního traktu. Věkové rozložení uživatelek přípravku Multi acidophilus 12 1 8 6 4 2 14 16 2 21 22 23 24 25 26 27 28 29 3 31 32 33 34 35 36 37 38 4 41 42 43 44 45 46 47 49 55 56 59 6 72 76 stáří Obr.2 Věkové složení pozorovaného souboru pacientek
-------------------------------------------------------------------- LÉKAŘSKÁ STUDIE ------------------------------------------------------------ Četnost indikací MOP před a po aplikaci přípravku Multi acidophilus 7 6 5 četnost indikací 4 3 2 1-19 -17-15 -13-11 -9-7 -5-3 -1 1 3 5 7 9 11 13 měsíce od aplikace Obr. 3 Výsledky v celém souboru Četnost indikací MOP před a po aplikaci přípravku Multi acidophilus,8,7 relativní četnost indikací,6,5,4,3,2 těhotné ostatní,1-6 -5-4 -3-2 -1 1 2 3 4 5 6 měsíce od aplikace Obr. 4 Výsledky v podsouborech těhotných a ostatních žen Soubor tvořily převážně pacientky s RMV (CMV se vyskytovala spíše ojediněle), u nichž se v minulosti opakovaly velmi četné ataky klinických obtíží i přes opakovanou léčbu lokálními i systémovými antibiotiky. Pacientky byly současně poučeny o vhodné hygieně. Pro hodnocení vlivu preparátu jsme použili objektivní a subjektivní kritéria. Za objektivní kritérium sloužilo porovnání četnosti indikace k vyšetření MOP, resp. kultivace z pochvy či nativního preparátu v období před a po aplikaci přípravku Multi acidophilus. Četnost návštěv s vyšetřením MOP úzce souvisí s intenzitou obtíží spojených s RMV. Počty indikací k vyšetření MOP byly sumarizovány v jednotlivých měsících se stejnou relativní vzdáleností od měsíce, ve kterém byla zahájena aplikace přípravku Multi acidophilus. Výsledky sumarizované pro celý soubor jsou uvedeny na obr. 3. Z průběhu grafu před a po aplikaci je možné stanovit, že se četnost indikací po aplikaci přípravku Multi acidophilus prokazatelně snížila o 3-4% zejména 4 a více měsíců po první aplikaci. Maximum ve 3. a 5.-6. měsíci odpovídá intervalům kontrolních odečtů. Na obr. 4 jsou zobrazeny relativní četnosti indikací normované na 1 pacientku zvlášť pro subsoubor těhotných a subsoubor ostatních žen v kratším časovém intervalu jednoho roku. Kromě obecně vyšší relativní četnosti indikací MOP u těhotných žen je u nich možné pozorovat výraznější relativní pokles cca 3 měsíce po první aplikaci přípravku Multi acidophilus než u ostatních žen.
---------------------------------------------------------------- LÉKAŘSKÁ STUDIE --------------------------------------------------------------- Subjektivní hodnocení efektu aplikace Multi acidophilu výrazné zlepšení 26% zhoršení 1% částečné zlepšení 45% beze změny 28% Fermalac vaginal je naopak určen k vaginální aplikaci Obsahuje asi 2 miliardy živých mléčných bakterií (Lactobacillus acidophilus 85 %, Lactobacillus bulgaricus 5 % a Streptococcus thermophilus 1 %). Konzumací kyseliny mléčné potravou (např. kvašené zelí, kvašené okurky či jiná zelenina připravená cestou mléčného kvašení) nebo užíváním přípravků s jejím obsahem (Hylac) je možné podpořit populaci mléčných kultur ve střevech. Pro vaginální použití jsou známé přípravky s kyselinou mléčnou : Gyntima vag. čípky, event. Gyntima intimní pěna, Lactacyd, Femisan vag. gel obsahuje kromě kyseliny mléčné také Tea Tree Oil a další. Domníváme se však, že použití přípravků s obsahem živých laktobacilů účinněji nastoluje ekologickou rovnováhu poševního prostředí. Obr. 5 Výsledky subjektivního hodnocení pacientkami Jako subjektivní kritérium bylo použito hodnocení tendence obtíží spojených s RMV pacientkami ve čtyřstupňové škále (-,,+,++) po skončení tříměsíční aplikace přípravku Multi acidophilus. Procentuální výsledky jsou uvedeny na obr.5. Z našich výsledků vyplývá prokazatelný vliv aplikace přípravku Multi acidophilus. Lepších výsledků bylo dosaženo u těhotných, což by mohlo souviset s vyšším obsahem glykogenu v poševním epitelu. Subjektivní hodnocení vlivu aplikace přípravku Multi acidophilus svědčilo pro ještě větší efekt než námi zvolené objektivní kritérium. Ve shodě s literárními údaji a vědeckými studiemi se domníváme, že v budoucnu by bylo možno zlepšit výsledky i současným perorálním užíváním přípravku. POROVNÁNÍ MULTI ACIDOPHILU S OBDOBNÝMI PREPARÁTY Živé jogurtové kultury byly používány jako lidové prostředky již před stoletími, ne-li před tisíciletími. V současnosti jsou na trhu k dispozici i probiotické preparáty: Monokomponentní Laktobacillus acidophilus 2B firmy ProFitness, Yogurt firmy Institut Rosell Inc. obsahující L. acidophilus (L. rhamnosus), L. bifidus (L. rhamnosus B), L. Bulgaricus a S. thermophilus v perorálních kapslích, Lactomax obsahující 2 miliardy bakterií mléčného kvašení (L-acidophilus, L-bifidus, L-bulgaricus, L- caucasicus, L-rhamnosus) doplněný komplexem vitamínů skupiny B (niacin, vitamín B6, riboflavin, thiamin). Vícekomponentní je také přípravek Laktobacily 5 firmy Swiss herbal remedies, obsahující L. rhamnosus 55 %, Bifidobacterium adolescentis 2%, L. acidophilus 5%, Bifidobacterium longum 5%, Enterococcus faecium 15%. Všechny tyto přípravky se užívají perorálně. Závěrem lze říci, že výhodou přípravku je jeho vysoký obsah živých baktérií v 1 kapsli (4 miliardy), multikomponentnost výrobku, možnost obou způsobů užití a relativně nízká cena ve srovnání s obdobným vaginálním přípravkem. Aplikace přípravku Multi acidophilus k prevenci a terapii kolpitidy je logicky opodstatněná a v naší praxi se osvědčila. Literatura: [1] Čepický, P.: Vulvovaginitis. Mod. gynekologie a porodnictví, vol. 1, (21) č. 3, str. 285-292 [2] Hatala, M., Pokorný, P.: Klinické hodnocení přípravku Fermalac v prevenci a léčbě bakteriálních vaginóz. Gynekolog, 1999, č. 1, str. 46 [3] Kliment, M. et al:etiológia, patogenéza a diagnostika akútnej a recidivujúcej vulvovaginálnej kandidózy. Praktická gynekológia, 5, (1998), č.1, s. 1-7 [4] Adams, M.,R. et al: On the safety of lactic acid bacteria from food. Int. J. Food Microbiol. (1995) 263-264. [5] Donchine, D.,C.: Safety of probiotic bacteria. S. Asia Pacific J. Clin. Nutr. (1996) 5: 25-28 [6] Reid, G.: Is there a role for lactobacilli in the prevention of urogenital and intestinal infections? Clin. Microbiol. Review (199) 3, 335-44 [7] Hilton, E. et al: Ingestion of yoghurt containing lactobacillus acidophillus as prophylaxis for candidal vaginitis. Ann. Int. Medicine (1992) 116, 353-57. [8] Aroutcheva A., Gariti D., Simon M., Shott S., Faro J., Simoes J.A., Gurguis A., Faro S.: Defense factors of vaginal lactobacilli. Am J Obstet Gynecol 21;185:375-9