Jsou v echna makrolidová antibiotika stejná z hlediska lékov ch interakcí?

Lékové interakce Jsou v echna makrolidová antibiotika stejná z hlediska lékov ch interakcí? PharmDr. Josef Suchopár Infopharm, a.s., Praha Makrolidová antibiotika patfií v podmínkách âr k velmi ãasto pouïívan m léãivûm. V roce 2004 ãinila spotfieba makrolidov ch antibiotik v âr 2,36 DDD/1000 obyvatel/den a ve finanãním vyjádfiení 462 mil. Kã v cenách pro koneãného spotfiebitele [1]. Makrolidová antibiotika tak mûla v roce 2004 podíl na celkové spotfiebû antibiotik 14 % ve hmotn ch jednotkách (graf 1, 2) a 19,4 % ve finanãním vyjádfiení. V širším slova smyslu se mezi makrolidová antibiotika řadí: a) makrolidy se 14ãlenn m laktonov m cyklem (erythromycin, clarithromycin, dirithromycin, troleandomycin, roxithromycin, flurithromycin); b) makrolidy s 16ãlenn m laktonov m cyklem (rokitamycin, josamycin, miokamycin neboli midekamycin, spiramycin); c) azalidy, tj. látky s 15ãlenn m laktonov m cyklem obsahujícím dusík (azithromycin); d) ketolidy, tj. látky s 14ãlenn m laktonov m cyklem obsahujícím v poloze 3 místo sacharidového zbytku ketoskupinu (telithromycin). Makrolidová antibiotika mají relativnû úzké antibakteriální spektrum zahrnující pfiedev ím grampozitivní mikroorganismy. UÏívají se pfiedev ím u bakteriálních infekcí respiraãního ústrojí a s jejich irok m podáváním mohou b t spojeny problémy vzniku rezistence. Z hlediska lékov ch interakcí se jedná o velmi heterogenní skupinu léãiv. Makrolidová antibiotika inhibují izoenzym 3A4 (CYP3A4) cytochromu P-450. Z v sledkû studií in vitro [2 4] i in vivo [5] vypl vá, Ïe míra inhibice CYP3A4 je u jednotliv ch makrolidov ch antibiotik rûznû intenzivní. Nejvy í inhibiãní potenciál na CYP3A4 má troleandomycin, josamycin a telithromycin, slab í inhibiãní potenciál má (pfiedev ím in vitro) erythromycin a clarithromycin, v raznû slab í inhibiãní potenciál má roxithromycin a azithromycin, dirithromycin a spiramycin mají inhibiãní potenciál na CYP3A4 zanedbateln (tab. 1). Podle studií in vitro má erythromycin silnûj í vazebnou afinitu k CYP3A4 neï clarithromycin [4], velké mnoïství studií in vivo v ak prokázalo, Ïe v rozsahu zmûn farmakokinetick ch nebo farmakodynamick ch parametrû interagujících léãiv není zásadní rozdíl mezi erythromycinem a clarithromycinem, naopak clarithromycin obvykle vede k vy ímu ovlivnûní farmakokinetick ch nebo farmakodynamick ch parametrû ve srovnání s erythromycinem. In vivo lze míru inhibice CYP3A4 mezi jednotliv mi úãinn mi látkami srovnávat napfi. pomocí stupnû ovlivnûní farmakokinetick ch vlastností (plochy pod kfiivkou nebo maximálních plazmatick ch koncentrací) nûkterého ze substrátû CYP3A4 s vysokou citlivostí vûãi pûsobení inhibitorû CYP3A4, jedním z takov ch iroce pouïívan ch substrátû CYP3A4 je midazolam [6, 7]. Z hlediska ovlivnûní biotransformace midazolamu je nejsilnûj ím inhibitorem CYP3A4 ve skupinû makrolidov ch antibiotik telithromycin, plazmatické koncentrace perorálnû podaného midazolamu zvy ují erythromycin a clarithromycin pfiibliïnû stejnou mûrou, v raznû men í zv - ení bylo zji tûno v pfiípadû azithromycinu a roxithromycinu a spiramycin plazmatické koncentrace perorálnû podaného midazolamu neovlivàoval (graf 3). Podobné v sledky byly shromáïdûny téï pfii pouïití triazolamu (dal ího citlivého substrátu CYP3A4) in vitro. V tomto pfiípadû v ak dosud nebyla provedena studie lékové interakce telithromycinu s triazolamem (tab. 2, graf 4). Graf 1 Relativní podíl spotřeby jednotlivých skupin antibiotik a chemoterapeutik ve hmotných jednotkách (DDD/1000 obyvatel/den) v roce 2004 Graf 2 Relativní podíl spotřeby jednotlivých makrolidových antibiotik ve hmotných jednotkách (DDD/1000 obyvatel/den) v roce 2004 418

Erythromycin a pravdûpodobnû téï clarithromycin vedle inhibice na cytochromu P-450 pûsobí zároveà inhibiãnû na transportním systému P-glykoproteinu [8]. Makrolidová, azalidová a ketolidová antibiotika jsou obecnû povaïována za silné inhibitory CYP3A4. To v ak platí pouze pro erythromycin, josamycin, clarithromycin, telithromycin a troleandomycin. U spiramycinu dosud nebyla popsána Ïádná léková interakce, jejíï mechanismus by spoãíval v ovlivnûní systému cytochromu P-450. Minimální pûsobení azithromycinu na CYP3A4 jiï bylo uvedeno v e na pfiíkladu midazolamu a triazolamu. V následujícím pfiehledu (tab. 3 8) jsou uvedeny lékové interakce v âr dostupn ch makrolidov ch antibiotik: azithromycinu, erythromycinu, clarithromycinu, roxithromycinu, spiramycinu a telithromycinu, [5] (c max jsou maximální plazmatické koncentrace, c ss jsou plazmatické koncentrace v ustáleném stavu, c 42 jsou plazmatické koncentrace 42 hodin po podání, AUC je plocha pod kfiivkou). Vedle v e uveden ch lékov ch interakcí popsan ch v cílen ch studiích nebo v kazuistikách uvádûjí v robci makrolidov ch antibiotik nebo jin ch léãiv v âr [9] nebo v USA [10] fiadu dal ích lékov ch interakcí, které povaïují za natolik závaïné, Ïe jsou kontraindikací souãasného podávání pfiíslu n ch léãiv nebo je souãasné podávání pfiíslu n ch makrolidov ch antibiotik a dal ích léãiv povaïováno za nevhodné. Pozoruhodné jsou právû rozdíly mezi údaji uvádûn mi v Souhrnech údajû o pfiípravku v âr nebo v tzv. Prescribing Information v USA. Následující pfiehled uvádí v e uvedené lékové interakce makrolidov ch antibiotik dostupn ch v âr. Lze pfiedpokládat, Ïe v ãet závaïn ch lékov ch interakcí uveden v tab. 9 bude v budoucnosti dále roz ífien, a to pfiedev ím u telithromycinu (telithromycin prodluïuje interval QT a jeho souãasné podávání s léãivy prodluïujícími interval QT v tab. 9 neuveden mi mûïe b t v budoucnosti klasifikováno jako kontraindikované). Na druhou stranu tomu tak v ak nemusí b t ve v ech pfiípadech. V nedávno publikované studii o lékov ch interakcích telithromycinu a sotalolu bylo prokázáno, Ïe v pfiípadû souãasného podávání telithromycinu a sotalolu dochází k niï ímu prodlouïení intervalu QT neï pfii samotném podávání sotalolu, coï mûïe b t zpûsobeno mimo jiné i tím, Ïe telithromycin sniïuje plazmatické koncentrace sotalolu o 33 % [35]. Podobnû mohou b t roz ífieny kontraindikace v pfiípadû lercanidipinu (zatím jsou z makrolidov ch antibiotik jako kontraindikované uvádûny pouze erythromycin a troleandomycin). Tab. 1 POROVNÁNÍ INHIBIâNÍCH AKTIVIT NùKTER CH ÚâINN CH LÁTEK (VYJÁD EN CH JAKO INHIBIâNÍ KONSTANTA) NA LIDSK JATERNÍ CYTOCHROM P-450 CYP3A4 (V µmol/l) IN VITRO clotrimazol 0,00025 0,15 ketoconazol 0,015 8 ritonavir 0,017 indinavir 0,2 itraconazol 0,27 saquinavir 0,7 miconazol 0,9 1,3 fluconazol 1,3 63 Vzhledem k rozsahu zmûn farmakokinetick ch, pfiípadnû farmakodynamick ch vlastností pfiíslu ného léãiva lze za kandidáty kontraindikované lékové interakce dále povaïovat napfi. následující lékové interakce: erythromycin-dihydroergocriptin [36]: pfiedléãení erythromycinem v dávkách 500 mg 3x dennû po dobu 4 dnû zv ilo plochu pod kfiivkou dihydroergocriptinu podaného v jednorázové dávce ve v i 10 mg o 1 550 % (tj. 16,5x) a jeho maximální plazmatické koncentrace o 850 % (tj. 9,5x); erythromycin-bromocriptin [37]: pfiedléãení erythromycinem v dávkách 250 mg 4x dennû po dobu 4 dnû zv ilo plochu pod kfiivkou bromocriptinu podaného v jednorázové dávce ve v i 5 mg o 186 % a jeho maximální plazmatické koncentrace o 360 % a u v ech K i poznámka troleandomycin 10 51 po opakovaném podání in vivo zv ení inhibiãního úãinku josamycin 12 21 erythromycin 16 194 po opakovaném podání in vivo zv ení inhibiãního úãinku ethinylestradiol 34 ireverzibilní inaktivace podle [2] Gibbs, Hosea, 2003 Tab. 2 INHIBIâNÍ AKTIVITA NùKTER CH ÚâINN CH LÁTEK IN VITRO (VYJÁD EN CH JAKO IC 50 TJ. KONCENTRACE V µmol/l INHIBUJÍCÍ Z 50 % TVORBU P ÍSLU NÉHO METABOLITU TRIAZOLAMU) A IN VIVO (ZV ENÍ PLOCHY POD K IVKOU A MAXIMÁLNÍCH PLAZMATICK CH KONCENTRACÍ TRIAZOLAMU) in vitro in vivo (n = 12) α-oh-triazolam 4-OH-triazolam AUC c max troleandomycin 3,9 3,3 275,0 % * 107,0 % * erythromycin 33,0 27,3 280,0 % * 76,8 % * clarithromycin 31,4 25,2 424,5 % * 96,8 % * azithromycin > 250,0 > 250,0 1,8 % ** 5,6 % ** * p < 0,001, ** statisticky nev znamné podle [3] Greenblatt, et al., 1998 zdrav ch dobrovolníkû se objevily závaïné neïádoucí úãinky; erythromycin-buspiron [38]: pfiedléãení erythromycinem v dávkách 500 mg 3x dennû po dobu 4 dnû zv ilo plochu pod kfiivkou buspironu podaného v jednorázové dávce ve v i 10 mg o 491 % (tj. témûfi 6x) a jeho maximální plazmatické koncentrace o 400 % (tj. 5x) a zároveà do lo k v raznému zv ení farmakodynamick ch vlastností buspironu; tato léková interakce, aãkoli byla publikována v roce 1997, není uvádûna ani u jednoho ze dvou v âr registrovan ch léãiv ch pfiípravkû obsahujících buspiron v Souhrnech údajû o pfiípravku [39, 40]. Závûr Makrolidová antibiotika nejsou z hlediska potenciálu lékov ch interakcí stejná. Z hlediska lékov ch interakcí proto v Ïád- 419

ném pfiípadû nelze na tuto skupinu léãiv nahlíïet skupinovû (class effect). Z v sledkû dosud proveden ch kontrolovan ch studií in vitro a in vivo vypl vá, Ïe: a) makrolidová antibiotika nejsou induktory Ïádného z izoenzymû cytochromu P-450 [41]; b) makrolidová antibiotika nejsou inhibitory CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1 [41]; c) jejich schopnost inhibovat CYP3A4 in vivo klesá v pofiadí [2 4, 42, 43] troleandomycin telithromycin >> josamycin > clarithromycin = erythromycin > miokamycin = rokitamycin >> roxithromycin > azithromycin = dirithromycin >> spiramycin s tím, Ïe azithromycin, dirithromycin ani spiramycin prakticky CYP3A4 neovlivàují nebo je míra zmûn farmakokinetick ch parametrû a farmakodynamick ch vlastností pfiíslu ného léãiva klinicky zanedbatelná; d) schopnost inhibovat transportní systém P-glykoproteinu byla prokázána pouze u erythromycinu (napfi. lékovou interakcí in vivo s fexofenadinem [44]), u clarithromycinu (napfi. lékovou interakcí in vivo s digoxinem [45]) a pravdûpodobnû téï u azithromycinu (lékovou interakcí in vivo s fexofenadinem [46]), nelze ji v ak vylouãit i u jin ch makrolidov ch antibiotik. Z hlediska nevhodnosti nebo dokonce kontraindikace souãasného podávání jin ch Graf 3 Vliv jednotlivých makrolidových (azalidových, ketolidových) antibiotik dostupných v ČR na výši plazmatických koncentrací midazolamu zjištěný in vivo u zdravých dobrovolníků po perorálním podání midazolamu samotného nebo v kombinaci s makrolidovým antibiotikem Graf 4 Vliv jednotlivých makrolidových (azalidových, ketolidových) antibiotik dostupných v ČR na výši plazmatických koncentrací triazolamu zjištěný in vivo u zdravých dobrovolníků po perorálním podání triazolamu samotného nebo v kombinaci s makrolidovým antibiotikem lékû je v Souhrnech údajû o pfiípravcích v âr a/nebo v USA uvádûno nejvíce takov ch omezení u telithromycinu (celkem 19), dále u erythromycinu (celkem 14), clarithromycinu (celkem 10) a roxithromycinu (celkem 6). Azithromycin má pouze jedno takové omezení (souãasné podávání s pimozidem) a spiramycin nemá takové omezení Ïádné. U pacientû dlouhodobû léãen ch statiny biotransformovan mi na CYP3A4 (atorvastatin, lovastatin nebo simvastatin) lze v pfiípadû indikace podávání makrolidov ch antibiotik doporuãit podávání azithromycinu (i kdyï v roce 1997 byla publikována kazuistika rabdomyol zy pfii souãasném podávání azithromycinu s lovastatinem) nebo spiramycinu. U pacientû dlouhodobû léãen ch ciclosporinem lze v pfiípadû indikace podávání makrolidov ch antibiotik doporuãit spiramycin. V celkem 4 studiích proveden ch u více neï 30 pacientû po transplantaci ledviny nebyly zji tûny Ïádné statisticky v znamné zmûny farmakokinetick ch vlastností ciclosporinu. U pacientû dlouhodobû léãen ch dal ími léãivy biotransformovan mi na CYP3A4 (napfi. midazolamem, triazolamem, terfenadinem nebo dal ími léky pfiedev ím s úzkou terapeutickou ífikou) lze v pfiípadû indikace podávání makrolidov ch antibiotik doporuãit azithromycin nebo spiramycin. U pacientû dlouhodobû léãen ch digoxinem (nebo digitoxinem) je vhodnûj í vyhnout se podávání makrolidov ch antibiotik, protoïe inhibicí mikroorganismu Eubacterium lentum vyvolanou makrolidov m antibiotikem, v jejímï dûsledku nevzniká v trávicím ústrojí farmakologicky neaktivní redukovan metabolit digoxinu, dochází ke zv ení plazmatick ch koncentrací digoxinu. ZároveÀ se pfii mechanismu lékové interakce pravdûpodobnû uplatàuje i inhibice transcelulárního transportu digoxinu zprostfiedkovaná inhibicí P-glykoproteinu makrolidov m antibiotikem (erythromycin a clarithromycin, pravdûpodobnû téï ostatní makrolidová antibiotika). Zatím nebyla popsána léková interakce mezi spiramycinem a digoxinem. U pacientû dlouhodobû léãen ch warfarinem lze v pfiípadû indikace podávání makrolidov ch antibiotik doporuãit azithromycin nebo spiramycin. Léková interakce mezi warfarinem a spiramycinem nebyla dosud popsána. Dvû retrospektivní studie u celkem 69 pacientû dlouhodobû léãen ch azithromycinem neprokázaly lékovou interakci mezi warfarinem a azithromycinem, av ak byly popsány kazuistiky mírného aï stfiednû vyjádfieného zv ení hodnot INR nebo obdobn ch parametrû pfii souãasném podávání warfarinu a azithromycinu. 420

Tab. 3 DOSUD PUBLIKOVANÉ LÉKOVÉ INTERAKCE AZITHROMYCINU (I V P ÍPADù NEEXISTENCE LÉKOVÉ INTERAKCE) azithromycinu souãasnû podávané léãivo poãet probandû dûsledek souãasného podávání 500 mg 1x dennû amiodaron 200 mg 1x dennû kazuistika prodlouïení intervalu QT 5 mg/kg/den atovaquon 30 mg/kg/den 10 sníïení c max azithromycinu o 31 % 500 mg 1x dennû ceftriaxon 1 g 1x dennû 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 1x dennû ciclosporin 5 10 mg/kg/den 8 studie u 6 pacientû lékovou interakci neprokázala, popsána kazuistika zv ení c max ciclosporinu o 113 % 500 mg cimetidin 800 mg 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 1. den, dále desloratadin 5 mg 1x dennû 30 zv ení c max desloratadinu 250 mg 1x dennû o 15 %, zv ení c max azithromycinu o 31 % 1,2 g 1x dennû didanosin 200 mg 2x dennû 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 1x dennû digitoxin 0,07 mg 1x dennû kazuistika zv ení c max digitoxinu o 244 % 10 mg/kg/den digoxin 0,06 mg 2x dennû kazuistika zv ení c max digoxinu o 32 % 250 mg 1x dennû disopyramid 150 mg 3x dennû kazuistika zv ení c max disopyramidu o 327 % 600 mg efavirenz 400 mg 1x dennû 14 zv ení c max azithromycinu o 22 % neuvedeno everolimus 0,75 1,5 mg 1x dennû 9 sníïení celkové clearance everolimu o 18 % 500 mg 1. den, dále fexofenadin 60 mg 2x dennû 30 zv ení c max fexofenadinu o 69 % 250 mg 1x dennû 1,2 g fluconazol 800 mg 18 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg hydroxid hlinit /hofieãnat Maalox 30 ml 10 sníïení c max azithromycinu o 24 % 1,2 g indinavir 800 mg 3x dennû 32 Ïádné statisticky v znamné zmûny 250 mg 1x dennû lovastatin 40 mg 1x dennû kazuistika vznik rabdomyol zy 500 mg 1x dennû midazolam 10 15 mg 91 zv ení c max midazolamu o 43 % 1,2 g nelfinavir 750 mg 3x dennû 12 zv ení c max azithromycinu o 107 % 500 mg 1. den, dále rifabutin 300 mg 1x dennû 30 zv ení c max rifabutinu o 100 % 250 mg 1x dennû 500 mg 1x dennû sildenafil 100 mg 24 Ïádné statisticky v znamné zmûny 1,2 g sulfamethoxazol/trimethoprim 960 mg 2x dennû 24 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 1. den, dále theophyllin 450 mg 2x dennû kazuistika zv ení plazmatick ch koncentrací theophyllinu 250 mg 1x dennû s nutností sníïení jeho dávek 500 mg 1. den, dále terfenadin 60 mg 2x dennû 24 zv ení c max terfenadinu o 22 %, bez vlivu 250 mg 1x dennû na délku intervalu QT 500 mg 1. den, dále triazolam 0,125 mg 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 250 mg 1x dennû 1 g trovafloxacin 200 mg 1x dennû 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 1x dennû voriconazol 200 mg 2x dennû 30 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 1x dennû nebo warfarin rûzné dávky 83 ve dvou retrospektivních studiích u 79 pa- 500 mg 1. den, cientû nebyla léková interakce prokázána, dále 250 mg 1x dennû bylo popsáno nûkolik kazuistik zv ení nebo sníïení úãinku warfarinu pfii souãasném podávání azithromycinu 500 mg 1. den, dále ximelagatran 36 mg 32 zv ení plochy pod kfiivkou hlavního 250 mg 1x dennû metabolitu ximelagatranu, bez vlivu na aptt 500 mg zafirlukast 40 mg 1x dennû 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 600 1200 mg 1x dennû zidovudin 10 mg/kg/den 21 zv ení c max zidovudinu o 18 26 % 421

Tab. 4 DOSUD PUBLIKOVANÉ LÉKOVÉ INTERAKCE ERYTHROMYCINU (I V P ÍPADù NEEXISTENCE LÉKOVÉ INTERAKCE) erythromycinu souãasnû podávané léãivo poãet probandû dûsledek souãasného podávání 500 mg 3x dennû acenocoumarol neuvedena kazuistika popsány 2 kazuistiky v razného zv ení hodnot INR a krváciv ch projevû 500 mg 2x dennû alfentanil 0,05 mg/kg 6 sníïení celkové clearance alfentanilu o 26 % 400 mg 3x dennû alprazolam 0,8 mg 12 zv ení plochy pod kfiivkou alprazolamu o 147 % 250 500 mg 4x dennû aminophyllin 4 5 mg/kg 32 ve 3 cílen ch studiích zv ení c max theophyllinu o 20 30 %, popsána kazuistika intoxikace theophyllinem 500 mg 4x dennû argatroban 0,001 mg/kg/hod 14 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 4x dennû asthemizol 10 mg 1x dennû kazuistika popsány 2 kazuistiky prodlouïení intervalu QT a vzniku torsades de pointes 500 mg 4x dennû atorvastatin 10 mg 12 zv ení c max atorvastatinu o 38 % 500 mg 3x dennû azelastin 4 mg 2x dennû 8 Ïádné statisticky v znamné zmûny 250 mg 4x dennû bromocriptin 5 mg 5 zv ení c max bromocriptinu o 360 % 1,2 g dennû brotizolam 0,5 mg 14 zv ení c max brotizolamu o 22 %, prodlouïení jeho biologického poloãasu z 9,4 hod na 20,7 hod 500 mg 3x dennû buspiron 10 mg 8 zv ení c max buspironu o 400 % 500 mg 3x dennû cerivastatin 0,3 mg 12 zv ení c max cerivastatinu o 13 % 500 mg 3x dennû cetirizin 20 mg 1x dennû? Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg chinidin 200 mg 7 zv ení c max chinidinu o 39 %, popsána kazuistika prodlouïení intervalu QT a vzniku torsades de pointes 250 mg 4x dennû chlorpropamid 250 mg 1x dennû kazuistika popsána kazuistika fatální cholestatické hepatitidy 250 mg cimetidin 400 mg 6 zv ení c max erythromycinu o 70 % rûzné cisaprid rûzné kazuistika popsáno celkem 32 kazuistik prodlouïení intervalu QT a vzniku torsades de pointes po souãasném podávání cisapridu s erythromycinem nebo clarithromycinem rûzné ciclosporin rûzné 57 ve 3 cílen ch studiích zv ení c max ciclosporinu prûmûrnû o 100 %, popsány kazuistiky zv ení c max ciclosporinu provázeného nefrotoxicitou nebo neurotoxicitou 250 mg 4x dennû desipramin neuvedena 5 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 3x dennû desloratadin 7,5 mg 1x dennû 24 zv ení c max desloratadinu o 20 % 250 mg 4x dennû dextromethorfan 30 mg 8 sníïení biotransformace dextromethorfanu na 3-methoxymorfinan o 34 % 500 mg 3x dennû diazepam 5 mg 6 zv ení c 42 diazepamu o 20 % rûzné digoxin rûzné 29 V cílené studii s nitroïilní aplikací digoxinu nebyla léková interakce prokázána, popsáno 20 kazuistik se zv ením c max digoxinu aï o 200 % 500 mg 3x dennû dihydroergocriptin 10 mg 9 zv ení c max dihydroergocriptinu o 850 % rûzné dihydroergotamin rûzné kazuistika popsáno 8 kazuistik ergotismu s kritickou ischémií konãetin 500 1 000 mg 4x dennû disopyramid 150 300 mg 3x dennû kazuistika popsány 2 kazuistiky prodlouïení intervalu QT a vzniku torsades de pointes 2,4 g dennû ebastin 20 mg 30 zv ení c max ebastinu o 119 %, prodlouïení intervalu QT 1 000 mg eletriptan 40 mg? zv ení c max eletriptanu o 100 % rûzné ergotamin rûzné kazuistika popsáno 8 kazuistik ergotismu s kritickou ischémií konãetin 500 mg 3x dennû everolimus 2 mg 17 zv ení c max everolimu o 100 % 333 mg 3x dennû felbamat 3 000 3 600 mg dennû 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 250 mg 4x dennû felodipin 10 mg 12 zv ení c max felodipinu o 127 % 250 mg 4x dennû phenelzin 15 mg 1x dennû kazuistika závaïná hypotenze (STK 70 mm Hg) provázená mdlobami 250 mg 3x dennû, phenytoin 300 400 mg 16 Ïádné statisticky v znamné zmûny 333 mg 3x dennû 500 mg 3x dennû fexofenadin 120 mg 2x dennû 24 zv ení c max fexofenadinu o 82 % 500 mg 3x dennû flunitrazepam 1 mg 6 zv ení plochy pod kfiivkou flunitrazepamu o 25 % 500 mg fluvastatin 40 mg 1x dennû 24 zv ení plochy pod kfiivkou fluvastatinu o 18 % 500 mg 3x dennû galantamin 4 mg 2x dennû 16 zv ení c max galantaminu o 7 % 333 mg 3x dennû glibenclamid 5 mg 12 zv ení c max glibenclamidu o 18 %, zv ení hypoglykemického úãinku 500 mg hydroxid hlinit /hofieãnat Mylanta 30 ml 8 sníïení c max erythromycinu o 12 % 1 000 mg itraconazol 200 mg? zv ení c max itraconazolu o 44 % rûzné carbamazepin rûzné 17 ve 2 cílen ch studiích sníïení celkové clearance carbamazepinu o 19 %, zv ení jeho plochy pod kfiivkou o 42 %, popsány 3 kazuistiky intoxikace carbamazepinem pokraãování na nasledující stranû 422

pokraãování z pfiedchozi strany 15 4 5 2005 500 mg 3x dennû carbimazol 5 mg kazuistika popsána kazuistika prodlouïení intervalu QT a vzniku torsades de pointes rûzné clozapin rûzné 15 cílená studie lékovou interakci neprokázala, popsány 3 kazuistiky zv ení c max clozapinu aï o 86 % 250 mg 4xcd colchicin 1 mg 1x dennû kazuistika popsána kazuistika akutní intoxikace colchicinem (plazmatické koncentrace 22 ng/ml, obvyklé plazmatické koncentrace po dávkách 1 mg 4 10 ng/ml) 250 mg 4x dennû kyselina valproová 3 500 mg dennû kazuistika zv ení c max kyseliny valproové o 193 % 333 mg levocabastin 0,4 mg 1x dennû nazálnû 24 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 3x dennû lidocain 1 1,5 mg/kg 39 zv ení plochy pod kfiivkou lidocainu o 11 20 % 1 g 2x dennû lisurid 0,05 mg 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 3x dennû loratadin 10 mg 24 zv ení plochy pod kfiivkou loratadinu o 40 % a jeho hlavního úãinného metabolitu o 46 % 500 mg 2x dennû losartan 50 mg 10 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 3x dennû lovastatin 20 40 mg 1x dennû 15 v cílené studii zv ení c max lovastatinu o 429 %, popsány 3 kazuistiky vzniku rabdomyol zy 25 mg/kg/den methylprednisolon neuvedena 9 sníïení celkové clearance methylprednisolonu o 46 % 500 mg 3 4x dennû midazolam 10 15 mg 108 ve 4 cílen ch studiích zv ení c max perorálnû podaného midazolamu o 100 150 % 1 200 mg dennû mosaprid 15 mg 10 zv ení c max mosapridu o 60 % 500 mg 4x dennû nadolol 80 mg 1x dennû 8 zv ení c max nadololu o 172 % 500 mg 3x dennû nitrazepam 5 mg 10 zv ení c max nitrazepamu o 30 % 500 mg 2x dennû oxcarbazepin 600 mg 8 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 3x dennû pravastatin 40 mg 1x dennû 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg roflumilast 0,5 mg 1x dennû 18 sníïení c max erythromycinu o 19 % 500 mg 4x dennû rosuvastatin 80 mg 14 Ïádné statisticky v znamné zmûny 250 mg 4x dennû saquinavir 1 200 mg 3x dennû 11 zv ení c max saquinaviru o 62 % 250 mg 4x dennû sertindol 4 mg 10 zv ení c max sertindolu o 15 % 200 mg 2x dennû sertralin 37,5 mg kazuistika vznik serotoninového syndromu 500 mg 3x dennû sibutramin 20 mg 1x dennû 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 2x dennû sildenafil 100 mg 26 zv ení c max sildenafilu o 109 % 500 mg 3x dennû simvastatin 40 mg 1x dennû 12 zv ení c max simvastatinu o 240 %, zv ení c max kyseliny simvastatinové o 290 % 1 g 2x dennû sirolimus neuvedena kazuistika popsány 2 kazuistiky zv ení c max sirolimu aï o 400 % 500 mg 2x dennû sufentanil 0,003 mg/kg 6 Ïádné statisticky v znamné zmûny 400 mg sucralfat 1 g 6 Ïádné statisticky v znamné zmûny 250 mg 4x dennû tacrolimus 14 20 mg dennû kazuistika popsány 2 kazuistiky zv ení c max tacrolimu aï o 553 % 500 mg 3x dennû talinolol 50 mg 9 zv ení c max talinololu o 26 % 500 mg 3x dennû temazepam 20 mg 10 Ïádné statisticky v znamné zmûny rûzné theophyllin rûzné 55 v cílen ch studiích zv ení c max theophyllinu prûmûrnû o 30 %, popsána fiada kazuistik intoxikace theophyllinem 500 mg 3x dennû terfenadin 60 mg 2x dennû 9 zv ení c max hlavního úãinného metabolitu terfenadinu o 26 %, prodlouïení intervalu QT 500 mg 2x dennû tiagabin 4 mg 2x dennû 13 Ïádné statisticky v znamné zmûny 333 500 mg 3x dennû triazolam 0,0125 0,5 mg 26 zv ení c max triazolamu o 50 77 % 500 mg 3x dennû vardenafil 5 mg? zv ení c max vardenafilu o 200 % 333 mg 3x dennû verapamil 80 mg 2x dennû kazuistika závaïná bradykardie (40 tepû/min) a hypotenze (STK 70 mm Hg) 500 mg 3x dennû vesnarinon 60 mg 12 zv ení c max vesnarinonu o 11 % 250 mg 4x dennû voriconazol 200 mg 2x dennû 10 Ïádné statisticky v znamné zmûny rûzné warfarin rûzné 55 z kontrolovan ch studií zv ení c max warfarinu prûmûrnû o 10 %, popsána fiada kazuistik zv ení INR s projevy krvácení 500 mg 3x dennû ximelagatran 36 mg 16 zv ení plochy pod kfiivkou hlavního metabolitu ximelagatranu o 82 %, zv ení jeho c max o 74 %, mírné zv ení aptt 500 mg 3x dennû zafirlukast 40 mg? sníïení c max zafirlukastu o 40 % 800 mg zaleplon 10 mg? zv ení c max zaleplonu o 34 % 750 mg zolpidem 10 mg 4 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 3x dennû zopiclon 7,5 mg 10 zv ení c max zopiclonu o 40 %, zv ení c 1 zopiclonu o 300 % 423

Tab. 5 DOSUD PUBLIKOVANÉ LÉKOVÉ INTERAKCE CLARITHROMYCINU (I V P ÍPADù NEEXISTENCE LÉKOVÉ INTERAKCE) clarithromycinu souãasnû podávané léãivo poãet probandû dûsledek souãasného podávání 250 mg 2x dennû acenocoumarol neuvedena kazuistika bylo popsáno celkem 7 kazuistik zv ení hodnot INR a krvácení pfii souãasném podávání clarithromycinu a acenocoumarolu 500 mg 2x dennû amprenavir 1 200 mg 2x dennû 14 zv ení c max amprenaviru o 15 %, sníïení c max hlavního úãinného metabolitu clarithromycinu o 35 % 500 mg 2x dennû atazanavir 400 mg 1x dennû 30 zv ení c max clarithromycinu o 50 %, sníïení c max hlavního úãinného metabolitu clarithromycinu o 70 % 500 mg 1 2x dennû atorvastatin 10 80 mg 1x dennû 84 zv ení c max atorvastatinu o 446 %, popsány kazuistiky rabdomyol zy 500 mg cimetidin 800 mg 12 sníïení c max clarithromycinu o 46 %, sníïení c max hlavního úãinného metabolitu clarithromycinu o 41 % 250 500 mg 2x dennû ciclosporin 4,1 12,7 mg/kg/den 6 zv ení c max ciclosporinu o 100 % 500 mg 2x dennû cisaprid 10 mg 3 4x dennû 34 v cílené studii zv ení c max cisapridu o 200 % a prodlouïení intervalu QT, popsáno 32 kazuistik prodlouïení intervalu QT a vzniku torsades de pointes po souãasném podávání cisapridu s erythromycinem nebo clarithromycinem 1 g 2x dennû dapson 100 mg 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 2x dennû delavirdin 300 mg 3x dennû 11 Ïádné statisticky v znamné zmûny 250 mg 2x dennû desogestrel / ethinylestradiol 0,15 mg/0,03 mg 10 Ïádné statisticky v znamné zmûny 1 g 2x dennû didanosin 200 mg 2x dennû 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 250 500 mg 2x dennû digoxin 0,125 0,25 mg 1x dennû 30 ve dvou cílen ch studiích prokázáno sníïení celkové clearance digoxinu, zv ení jeho plochy pod kfiivkou (po perorálním podání o 64 %, po injekãní aplikaci o 19 %), popsány kazuistiky intoxikace digoxinem pfii souãasném podávání clarithromycinu 500 mg 1 2x dennû disopyramid 150 200 mg 2 3x dennû kazuistika popsány celkem 4 kazuistiky prodlouïení intervalu QT (n = 3), vzniku torsades de pointes (n = 2) nebo v razné hypoglykémie (n = 1) 500 mg 2x dennû efavirenz 400 mg 1x dennû 11 sníïení c max clarithromycinu o 26 %, zv ení c max hlavního úãinného metabolitu clarithromycinu o 49 % 500 mg 2x dennû ergotamin 2 mg kazuistika popsány 2 kazuistiky ergotismu s kritickou ischémií konãetin 500 mg 2x dennû phenprocoumon neuvedena kazuistika v razné zv ení hodnot INR s nutností aplikace fytomenadiolu neuvedena phenytoin 4,4 5,5 mg/kg/den 21 zv ení plazmatick ch koncentrací phenytoinu 500 mg 2x dennû fluconazol 400 mg 1. den, dále 200 mg 1x dennû 20 zv ení c max clarithromycinu o 33 % 500 mg 3x dennû fluoxetin 80 mg 1x dennû kazuistika vznik akutní psychotické reakce s deliriem 500 mg 2x dennû glibenclamid 5 mg 1x dennû kazuistika vznik v razné hypoglykémie 500 mg 2x dennû glipizid 15 mg 1x dennû kazuistika vznik v razné hypoglykémie 500 mg hydroxid hlinit /hofieãnat Maalox 30 ml 10 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 2x dennû indinavir 800 mg 3x dennû 12 zv ení c max indinaviru o 58 %, sníïení c max hlavního úãinného metabolitu clarithromycinu o 48 % 500 750 mg dennû itraconazol 100 200 mg 1x dennû kazuistika zv ení c max clarithromycinu o 20 % 400 mg dennû cabergolin 1 mg 1x dennû 17 zv ení c max cabergolinu o 176 % 500 mg 3x dennû carbamazepin 720 mg dennû 5 zv ení plazmatick ch koncentrací carbamazepinu s nutností sníïení jeho dávek o prûmûrnû 31 % 500 mg 2x dennû ketoconazol 400 mg 1x dennû 10 zv ení c max clarithromycinu o 120 % 500 mg 2x dennû colchicin 0,5 1,5 mg dennû kazuistika popsány 2 kazuistiky v razné pancytopenie, jedna s fatálním koncem 400 500 mg 2x dennû lansoprazol 30 mg 1x dennû nebo 60 mg 30 u rychl ch metabolizátorû CYP2C19 zv ení c max clarithromycinu o 67 %, u pomal ch metabolizátorû CYP2C19 zv ení c max clarithromycinu o 50 % 250 mg 2x dennû levonorgestrel/ethinylestradiol 0,015 mg/0,03 mg 10 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 2x dennû loratadin 10 mg 24 zv ení c max loratadinu o 36 %, zv ení c max hlavního metabolitu loratadinu o 49 % 500 mg 2x dennû lovastatin 40 mg 1x dennû kazuistika vznik rabdomyol zy 500 mg 2x dennû methylprednisolon 40 mg/m 2 6 sníïení celkové clearance methylprednisolonu o 65 % 500 mg 2x dennû midazolam 4 10 mg 28 zv ení c max midazolamu o 100 158 % neuvedena nevirapin neuvedena 18 sníïení c max indinaviru o 21 %, zv ení c max hlavního úãinného metabolitu clarithromycinu o 62 % 250 mg 2x dennû norgestrel / ethinylestradiol 0,03 mg / 0,03 mg 10 Ïádné statisticky v znamné zmûny 400 mg 2x dennû nebo omeprazol 20 mg nebo 40 mg 1x dennû 32 u rychl ch homozygotních metabolizátorû CYP2C19 zv ení AUC 500 mg 3x dennû omeprazolu o 112 %, u rychl ch heterozygotních metabolizátorû CYP2C19 zv ení AUC omeprazolu o 111 %, u pomal ch metabolizátorû CYP2C19 zv ení AUC omeprazolu o 134 % pokraãování na nasledující stranû 424

pokraãování z pfiedchozi strany 15 4 5 2005 500 mg 2x dennû pimozid 6 mg nebo 14 mg 13 v cílené studii zv ení AUC pimozidu o 112 %, zv ení jeho c max o 39 % a prodlouïení intervalu QT, popsána kazuistika torsades de pointes s fatálním koncem 500 mg 2x dennû pravastatin 40 mg 1x dennû 45 (15) zv ení c max pravastatinu o 128 % 500 mg 2x dennû prednison 20 mg 1x dennû nebo 8 cílená studie lékovou interakci neprokázala, popsány 2 kazuistiky 40 mg/m 2 akutní mánie, respektive akutní psychózy 500 mg ranitidin 150 mg 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 250 mg 2x dennû repaglinid 0,25 mg 9 zv ení c max repaglinidu o 67 % 250 mg 2x dennû rifabutin 300 mg 1x dennû 74 zv ení c max rifabutinu o 312 %, zv ení c max hlavního metabolitu rifabutinu o 4 400 %, zv ení c max clarithromycinu o 209 %, zv ení c max hlavního úãinného metabolitu clarithromycinu o 400 % 500 mg 2x dennû rifampicin 600 mg 1x dennû 9 sníïení c max clarithromycinu o 87 % 500 mg 2x dennû ritonavir 200 mg 3x dennû 22 zv ení c max clarithromycinu o 31 %, zablokování tvorby hlavního úãinného metabolitu clarithromycinu 500 mg 2x dennû saguinavir 1 200 mg 3x dennû 12 zv ení c max clarithromycinu o 39 %, sníïení c max hlavního úãinného metabolitu clarithromycinu o 34 %, zv ení c max saquinaviru o 187 % 500 mg 2x dennû simvastatin 40 mg 1x dennû 45 (15) zv ení c max simvastatinu o 609 %, zv ení c max kyseliny simvastatinové o 677 % 500 mg 2x dennû stavudin 40 mg 2x dennû 10 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 2x dennû sumatriptan 50 mg 24 zv ení c max sumatriptanu o 14 % 250 500 mg 2x dennû tacrolimus neuvedena kazuistika popsány 3 kazuistiky v razného zv ení c max tacrolimu aï o 300 % 1 g 2x dennû theophyllin 400 mg 18 Ïádné statisticky v znamné zmûny 250 mg tolbutamid 500 mg 9 zv ení c max tolbutamidu o 19 % 500 mg trazodon 50 mg? zv ení c max trazodonu o 36 % 500 mg triazolam 0,125 mg 12 zv ení c max triazolamu o 97 % 500 mg 2x dennû verapamil 120 mg 2x dennû kazuistika popsány 2 kazuistiky s v raznou bradykardií a hypotenzí 250 500 mg 2x dennû warfarin rûzné dávky kazuistika popsáno celkem 12 kazuistik pacientû s prodlouïením hodnot INR a projevy krvácení 500 mg zafirlukast 40 mg 1x dennû 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 500 mg 2x dennû zalcitabin 0,75 mg 1x dennû 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 1 g 2x dennû zidovudin 200 mg 3x dennû 18 zv ení c max zidovudinu o 54 % 500 mg zolpidem 5 mg? zv ení c max zolpidemu o 11 % Tab. 6 DOSUD PUBLIKOVANÉ LÉKOVÉ INTERAKCE ROXITHROMYCINU (I V P ÍPADù NEEXISTENCE LÉKOVÉ INTERAKCE) roxithromycinu souãasnû podávané léãivo poãet probandû dûsledek souãasného podávání 150 mg 2x dennû acenocoumarol neuvedena kazuistika zv ení hodnot INR (5,9) a vznik rozsáhl ch hematomû 150 mg 2x dennû ciclosporin 10 mg/kg/den 8 zv ení c max ciclosporinu o 50 % 150 mg 2x dennû digoxin 0,25 mg 1x dennû kazuistika zv ení c max digoxinu o 338 % 150 mg 2x dennû phenprocoumon neuvedena kazuistika vznik rozsáhlého krvácení 300 mg hydroxid hlinit /hofieãnat Maalox 10 ml 10 Ïádné statisticky v znamné zmûny 150 mg 2x dennû carbamazepin 200 mg 12 Ïádné statisticky v znamné zmûny 300 mg 2x dennû lansoprazol 30 mg 2x dennû 12 v razné zv ení koncentrací roxithromycinu v Ïaludeãní tkáni (o 100 %) a Ïaludeãní tekutinû (o 10 000 %) 150 mg 2x dennû levonorgestrel/ethinylestradiol 0,05 0,125 mg/0,03 0,04 mg 22 Ïádné statisticky v znamné zmûny 300 mg 1x dennû lovastatin 40 mg 12 zv ení c max lovastatinu o 60 % 300 mg 1x dennû midazolam 10 15 mg 40 zv ení c max midazolamu o 37 %, zv ení jeho farmakodynamického úãinku 300 mg 2x dennû omeprazol 20 mg 2x dennû 12 v razné zv ení koncentrací roxithromycinu v Ïaludeãní tkáni (o 152 %) a Ïaludeãní tekutinû (o 10 000 %) 300 mg ranitidin 150 mg 1x dennû 10 Ïádné statisticky v znamné zmûny 150 mg 2x dennû theophyllin 600 mg 12 zv ení c max theophyllinu o 15 % 300 mg triazolam 0,125 mg 30 zv ení c max triazolamu o 15 %, zv ení jeho farmakodynamického úãinku 150 mg 2x dennû warfarin dle hodnot INR 37 cílená studie u zdrav ch dobrovolníkû lékovou interakci neprokázala, bylo popsáno 16 kazuistik zv ení hodnot INR nebo krácení pfii souãasném podávání roxithromycinu a warfarinu 425

Tab. 7 DOSUD PUBLIKOVANÉ LÉKOVÉ INTERAKCE SPIRAMYCINU (I V P ÍPADù NEEXISTENCE LÉKOVÉ INTERAKCE) spiramycinu souãasnû podávané léãivo poãet probandû dûsledek souãasného podávání 3 MIU 2x dennû ciclosporin 5 12 mg/kg/den 32 Ïádné statisticky v znamné zmûny u pacientû po transplantaci ledviny, jater ani srdce 1 MIU 2x dennû phenazon 500 mg 6 Ïádné statisticky v znamné zmûny 3 MIU 2x dennû fluphenazin 12,5 mg 1x za 14 dnû kazuistika akutní dystonie 3 MIU 2x dennû levodopa / carbidopa 250 mg/25 mg 2x dennû 8 sníïení plochy pod kfiivkou levodopy o 57 %, sníïení plochy pod kfiivkou carbidopy o 96 % neuvedena mequitazin neuvedena kazuistika prodlouïení intervalu QT, vznik torsades de pointes 1 MIU 2x dennû theophyllin neuvedena 15 Ïádné statisticky v znamné zmûny Tab. 8 DOSUD PUBLIKOVANÉ LÉKOVÉ INTERAKCE TELITHROMYCINU (I V P ÍPADù NEEXISTENCE LÉKOVÉ INTERAKCE) telithromycinu souãasnû podávané léãivo poãet probandû dûsledek souãasného podávání neuvedena digoxin neuvedena 12 zv ení c max digoxinu o 73 % 400 mg 2x dennû itraconazol 200 mg 1x dennû 18 zv ení c max telithromycinu o 21 % 800 mg 1x dennû ketoconazol 400 mg 1x dennû 12 zv ení c ss telithromycinu o 70 % neuvedena rifampicin neuvedena 12 sníïení c max telithromycinu o 79 % neuvedena simvastatin neuvedena 12 zv ení c max simvastatinu o 430 %, zv ení c max kyseliny simvastatinové o 10 000 % 800 mg 1x dennû verapamil 180 mg 1x dennû kazuistika závaïná bradykardie (30 tepû/min) a hypotenze (STK 50 60 mm Hg) 800 mg 1x dennû warfarin neuvedena kazuistika zv ení hodnot INR z 3,1 na 11, dal ích 6 kazuistik zaznamenáno Kanadsk m centrem pro monitorování neïádoucích úãinkû Tab. 9 LÉKOVÉ INTERAKCE MAKROLIDOV CH ANTIBIOTIK, KTERÉ JSOU V ROBCI (DLE SPC V âr NEBO V USA) POVAÎOVÁNY ZA NATOLIK ZÁVAÎNÉ, ÎE SOUâASNÉ PODÁNÍ P ÍSLU N CH LÉâIV JE NEVHODNÉ NEBO KONTRAINDIKOVANÉ. azithromycin erythromycin clarithromycin roxithromycin spiramycin telithromycin amisulprid [11] 1 astemizol [12, 13] [14, 15] [16] [17] atorvastatin [17, 18] barnidipin 2 [19] [19] chinidin [18] cisaprid [12, 13] [14, 15] [16] [17, 18] dihydroergotamin [16] [17, 18] dofetilid [18] eletriptan [21] [20, 21] ergotamin [16] [17, 18] everolimus 3 [22] [22] phenobarbital [17, 18] phenytoin [17, 18] ivabradin [23] [23] [23] carbamazepin [17] lercanidipin [24] lovastatin [25, 26] [25, 26] [17, 18, 25] moxifloxacin [27, 28] 1 pimozid 4 [29] [12, 13, 29] [14, 15, 29] [16] [17, 18] procainamid [18] rifampicin [17, 18] sertindol [30] simvastatin [31, 32] [31, 32] [17, 18, 32] sirolimus [33] [33, 34] [33, 34] terfenadin [12, 13] [14, 15] [16] [17] 1 pouze v pfiípadû nitroïilnû aplikovaného erythromycinu; 2 barnidipin nebyl k 1. 7. 2005 v USA registrován; 3 everolimus nebyl k 1. 7. 2005 v USA registrován; 4 pimozid nebyl k 1. 7. 2005 v âr registrován 426

Literatura [1] Státní ústav pro kontrolu léãiv v Praze, 2005 (www.sukl.cz) [2] Gibbs MA, Hosea NA. Factors Affecting the Clinical Development of Cytochrome P450 3A Substrates. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 969 984. [3] Greenblatt DJ, et al. Inhibition of triazolam clearance by macrolide antimicrobial agents: in vitro correlates and dynamic consequences. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 278 285. [4] Westphal JF. Macrolide induced clinically relevant drug interaction with cytochrome P-450A (CYP) 3A4: an update focused on clarithromycin, azithromycin and dirithromycin. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 285 295. [5] Suchopár J (editor). Vademecum Infopharm 2005, Kompendium lékov ch interakcí, Praha, 2005. [6] Bjornsson TD, et al. The Conduct of In Vitro and In Vivo Drug-Drug Interaction Studies: A PhaRMA Perspective. J Clin Pharmacol 2003; 43: 443 469. [7] Zhou H, et al. Cocktail Approches and Strategies in Drug Development: Valuable Tool or Flawed Science? J Clin Pharmacol 2004; 44: 120 134. [8] Lin JH, Yamazaki M. Role of P-Glycoprotein in Pharmacokinetics. Clinical Implication. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 59 98. [9] kop B (editor). AISLP, Automatizovan informaãní systém léãiv ch pfiípravkû, verze 2005.3 (1. 7. 2005), Praha. [10] PDR, Thomson MICROMEDEX 2005, Englewood, USA. [11] Souhrn údajû o pfiípravku: Solian (amisulprid), Sanofi-Synthelabo, 20. 4. 2005 (AISLP, verze 2005.3, [12] Prescribing Information: Erythromycin base (erythromycin), Abbott, July 2003 (PDR, 2005). [13] Souhrn údajû o pfiípravku: Erythrocin i.v. (erythromycin laktobionát), Abbott, 12. 1. 2005 (AISLP, verze 2005.3, [14] Prescribing Information: Biaxin XL (clarithromycin), Abbott, December 2003 (PDR, 2005). [15] Souhrn údajû o pfiípravku: Klacid (clarithromycin), Abbott, 3. 11. 2004 (AISLP, verze 2005.3, [16] Souhrn údajû o pfiípravku: Rulid (roxithromycin), Zentiva, 3. 11. 2004 (AISLP, verze 2005.3, [17] Souhrn údajû o pfiípravku: Ketek (telithromycin), Aventis, 20. 4. 2005 (AISLP, verze 2005.3, [18] Prescribing Information: Ketek (telithromycin), Aventis, March 2004 (PDR, 2005). [19] Souhrn údajû o pfiípravku: Vasexten (barnidipin hydrochlorid), Yamanouchi, 16. 6. 2004 (AISLP, verze 2005.3, [20] Prescribing Information: Relpax (eletriptan hydrobromide), Pfizer, September 2003 (PDR, 2005). [21] Souhrn údajû o pfiípravku: Relpax (eletriptan hydrobromid), Pfizer, 16. 6. 2004 (AISLP, verze 2005.3, [22] Souhrn údajû o pfiípravku: Certican (everolimus), Novartis, 26. 1. 2005 (AISLP, verze 2005.3, [23] Osobní komunikace Servier. [24] Souhrn údajû o pfiípravku: Lerpin (lerkanidipin hydrochlorid), Berlin-Chemie, 4. 5. 2005 (AISLP, verze 2005.3, [25] Souhrn údajû o pfiípravku: Mecacor (lovastatin), MSD, 18. 5. 2005 (AISLP, verze 2005.3, [26] Prescribing Information: Mevacor (lovastatin), Merck, June 2002 (PDR, 2005). [27] Prescribing Information: Avelox (moxifloxacin hydrochloride), Bayer, June 2004 (PDR, 2005). [28] Souhrn údajû o pfiípravku: Avelox (moxifloxacin hydrochlorid), Bayer, 3. 11. 2004 (AISLP, verze 2005.3, [29] Prescribing Information: Orap (pimozide), Gate, August 1999 (PDR, 2005). [30] Souhrn údajû o pfiípravku: Serdolect (sertindol), Lundbeck, 8. 1. 2003 (AISLP, verze 2005.3, [31] Prescribing Information: Zocor (simvastatin), Merck, February 2004 (PDR, 2005). [32] Souhrn údajû o pfiípravku: Zocor (simvastatin), MSD, 23. 2. 2005 (AISLP, verze 2005.3, 1. 7. 2005). [33] Prescribing Information: Rapamune (sirolimus), Wyeth, August 2004 (PDR, 2005). [34] Souhrn údajû o pfiípravku: Rapamune (sirolimus), Wyeth, 20. 04. 2005 (AISLP, verze 2005.3, [35] Démolis JL, et al. Assesment of the effect of a single oral dose of telithromycin on sotalol-induced QT interval prolongation in healthy women. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 120 127. [36] de Mey C, et al. Erythromycin increases plasma concentrations of α-dihydroergocryptine in humans. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 142 148. [37] Nelson MV, et al. Pharmacokinetics evaluation of erythromycin and caffeine administered with bromocriptine. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 694 697. [38] Kivistö KT, et al. Buspirone concentration are greatly increased by erythromycin and itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1997; 62: 348 354. [39] Souhrn údajû o pfiípravku: Anxiron (buspiron hydrochlorid), ICN, 18. 10. 2000 (AISLP, verze 2005.3, [40] Souhrn údajû o pfiípravku: Buspiron-Egis (buspiron hydrochlorid), Egis, 22. 1. 2003 (AISLP, verze 2005.3, [41] http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm [42] Pichard L, et al. Cyclosporin a drug interaction. Screening for Inducers and Inhibitors of Cytochrome P-450 (Cyclosporin A Oxidase) in Primary Cultures of Human Hepatocytes and in Liver Microsomes. Drug Metab Dispos 1990; 18: 595 606. [43] Kenworthy KE, et al. CYP3A4 drug interaction: correlation of 10 in vitro probe substrates. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 716 727. [44] Milne RW, et al. Hepatic disposition of fexofenadine: influence of the transport inhibitors erythromycin and dibromosulphothalein. Pharm Res 2000; 17: 1511 1515. [45] Wakasugi H, et al. Effect of clarithromycin on renal excretion of digoxin: Interaction with P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 123 128. [46] Gupta S, et al. Pharmacokinetic and safety profile of desloratadine and fexofenadine when coadministered with azithromycin: a randomized, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2001; 23: 451 466. 428