profily léčiv lixisenatid MUDr. Marek Honka; prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha Souhrn Honka M, Kvapil M. Lixisenatid. Farmakoterapie 2013;9(1):43 50. Lixisenatid je nový prandiální agonista receptoru pro GLP-1, podávaný 1x denně, s unikátními farmakologickými vlastnostmi. Shodně s GLP-1 příznivě ovlivňuje procesy glukózového metabolismu a regulaci tělesné hmotnosti. Působení na úrovni Langerhansových ostrůvků (stimulace sekrece inzulinu a potlačení sekrece glukagonu), žaludku (zpomalení jeho evakuace) a CNS (snížení příjmu potravy) se významně podílí na jeho terapeutickém potenciálu v léčbě diabetu 2. typu. Účinnost a bezpečnost lixisenatidu byla systematicky hodnocena v sérii studií III. fáze (program GetGoal lixisenatid v monoterapii, v kombinaci s perorálními antidiabetiky nebo s bazálním inzulinem). V nich byla potvrzena účinnost lixisenatidu v léčbě diabetu snížením hodnot HbA 1c, glykemie nalačno, a zejména postprandiální glykemie. Navíc byla léčba spojena s poklesem nebo omezením předpokládaného nárůstu hmotnosti léčených osob (při kombinaci s deriváty sulfonylurey a inzulinem). Farmakokinetika lixisenatidu, směřující maximum účinku do omezení vzestupu postprandiální glykemie, se jeví jako velmi výhodná pro léčbu v kombinaci s dalšími farmaky, která ovlivňují především glykemii nalačno například s dlouhodobě působícími bazálními analogy inzulinu. Právě při použití této kombinace byl zaznamenán významný pokles hodnot HbA 1c a postprandiální glykemie bez současného vzestupu hmotnosti. Na základě dosavadních klinických poznatků byl lixisenatid schválen Evropskou lékovou agenturou pro léčbu dia betes mellitus 2. typu v únoru 2013 a pod obchodním názvem Lyxumia se stane důležitým obohacením portfolia léčiv. Lixisenatid je indikován u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, u nichž podávání perorálních antidiabetik a/nebo bazálního inzulinu spolu s životosprávou neposkytuje adekvátní kompenzaci onemocnění. Klíčová slova lixisenatid, agonisté receptoru pro GLP-1, diabetes mellitus 2. typu, program GetGoal Summary Honka M, Kvapil M. Lixisenatide. Farmakoterapie 2013;9(1):43 50. Lixisenatide is a new GLP-1 receptor agonist administered once daily, with unique pharmacological properties. In the same way as GLP-1 it favourably influences the processes of glucose metabolism and bodily weight control. Its action at the level of the islets of Langerhans (stimulation of insulin secretion and suppression of glucagon secretion), in the stomach (slowing the evacuation of the organ), and CNS (reduced food intake) provides a significant contribution to its therapeutic potential in the therapy of type 2 diabetes. Efficacy and safety of lixisenatide was systematically evaluated in a series of phase III studies (GetGoal program lixisenatide in monotherapy, in combination with oral hypoglycaemic agents or with basal insulin). The studies confirmed the efficacy of lixisenatide in the treatment of diabetes mellitus as measured by reduced values of HbA 1c, fasting glycaemia, and particularly postprandial glycaemia. Moreover, the treatment was associated with a drop of bodily weight or restriction of its rise in treated individuals (combination of sulfonylurea derivatives and insulin). The pharmacokinetics of lixisenatide, resulting in the maximum effect on glycaemia reduction being attained at the time of postprandial glycaemia increase, appears as rather advantageous for treatment, in combination with other pharmaceuticals that mainly affect fasting glycaemia for example with long-acting basal insulin analogues. It is exactly the use of this combination that was recorded to result in marked reduction of HbA 1c and postprandial glycaemia levels, but not accompanied by increased bodily weight. Based on clinical results obtained so far lixisenatide was approved by the European Medicines Agency for the treatment of type 2 diabetes mellitus in February 2013 and is to become an important enrichment of our drug portfolio under the trade name Lyxumia. Lixisenatide is indicated for use to obtain diabetes control unless it has been attained with the administration of an oral hypoglycaemic agent and/or basal insulin. Key words lixisenatide, GLP-1 receptor agonists, type 2 diabetes mellitus, GetGoal program Úvod Agonisté receptoru pro GLP-1 se v posledních letech staly významnou součástí portfolia léčiv užívaných v terapii pacientů s diabetes mellitus (DM) 2. typu. Jejich účinky vycházejí z fyziologické úlohy GLP-1 (glucagon-like peptid-1) jako mediátoru spojujícího procesy příjmu a trávení s ná- 2013;9(1):1 104 43
profily léčiv obrázek 1 Agonisté receptoru pro GLP-1 struktura a vazba na receptor sledným zpracováním živin. GLP-1 v -buňkách pankreatu zvyšuje nejen sekreci inzulinu stimulovanou glukózou, ale současně i biosyntézu inzulinu, a proto nedochází k vyčerpání rezerv inzulinu, které pozorujeme při podávání derivátů sulfonylurey. Současně GLP-1 inhibuje sekreci glukagonu z -buněk a tím snižuje jaterní produkci glukózy. Mimořádný praktický význam závislosti obou účinků, inzulinotropního i glukagonostatického, na koncentraci glukózy se promítl do značného snížení rizika vzniku hypoglykemie. Při poklesu koncentrací glukózy k hodnotám kolem 5 mmol/l dochází k oslabení účinku GLP-1 na zmíněné procesy a při dalším poklesu glykemie k jeho úplnému vymizení, a proto je při léčbě samotnými agonisty receptoru pro GLP-1 nebo inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) možnost vzniku hypoglykemie téměř nulová a může nastat jen při kombinaci s dalšími léčivy. 1 V rámci léčby DM 2. typu využíváme kromě účinků GLP-1 na buňky Langerhansových ostrůvků i jeho vliv na zpomalení vyprazdňování žaludku spojené s významným ovlivněním postprandiální glykemie a navozením pocitu sytosti a snížení chuti k jídlu prostřednictvím jeho působení v hypothalamických centrech. 2 Farmakodynamika agonistů receptoru pro GLP-1 je tedy komplexní. Výsledky nedávných studií však odhalily rozdíly v účincích jednotlivých léčiv této skupiny na základě odlišné farmakokinetiky, podávání různých přípravků má tak rozdílné dopady na snížení glykemie nalačno či glykemie postprandiální a popřípadě i na frekvenci gastrointestinálních obtíží. Léčení pacienti oceňují u této lékové skupiny navození poklesu tělesné hmotnosti, což je mezi antidiabetiky vcelku unikátní vlastnost. Farmakologické vlastnosti Lixisenatid je nový syntetický selektivní agonista receptoru pro GLP-1. Jeho molekulu tvoří řetězec 44 aminokyselin a jeho základní struktura je odvozena od exendinu, který byl modifikován odstraněním prolinu a navázáním sekvence 6 molekul lysinu na C-konci molekuly (obrázek 1). V preklinickém zkoušení bylo prokázáno, že lixisenatid má výrazně vyšší odolnost vůči degradaci enzymem DPP-4 ve srovnání s nativním GLP-1. S vysokou selektivitou se váže k receptoru pro GLP-1 a jeho afinita k tomuto receptoru je asi čtyřikrát vyšší než u nativního GLP-1 (pozn.: u exenatidu se předpokládá afinita podobná nativnímu GLP-1). Tento faktor zvýšené afinity k receptoru se významně podílí na dostatečném farmakologickém účinku i při dávkování 1x denně, přestože je eliminační poločas lixisenatidu po s. c. podání cca 3 hodiny, 3,4 a proto jej řadíme mezi agonisty receptoru pro GLP-1 s krátkým účinkem. Lixisenatid tedy ve srovnání s dlouhodobě působícími agonisty receptoru pro GLP-1 ovlivňuje méně glykemii nalačno i parametry inzulinové sekrece ve stavu nalačno (např. index HOMA-B). Rychlý vzestup jeho koncentrací po s. c. podání však způsobí výrazné zpomalení vyprazdňování žaludku, které sníží rychlost přesunu glukózy do duodena a následně do cirkulace, čímž se značně omezí také postprandiální vzestupy glykemie zejména po snídani. 5 7 Na základě chemické struktury a získaných farmakokinetických údajů se předpokládá filtrace lixisenatidu ledvinami a následná degradace v renálních tubulech. U nemocných s mírnou alterací renálních funkcí (clearance kreatininu 50 80 ml/min) byly pozorovány jen minimální změny v clearance lixisenatidu, zatímco u osob se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) bylo zjištěno její snížení o cca 30 %. 4 Čtyřtýdenní studie posuzující účinky lixisenatidu (ve srovnání s placebem) ozřejmila jeho vliv na vyprazdňování žaludku a postprandiální glykemie, které jsou zásadní pro celkovou terapeutickou účinnost lixisenatidu. Výsledky této studie ukázaly, že léčba lixisenatidem snižuje plochu 44 www.farmakoterapie.cz
profily léčiv obrázek 2 Snížení postprandiálních glykemií po podání lixisenatidu v dávce 20 µg 1x denně srovnání profilu glykemie před léčbou lixisenatidem a po ní (Podle 8) pod křivkou postprandiálních glykemií (PPG AUC 0:14 4:55h ) během celého dne po podání standardizované snídaně, oběda a večeře ve srovnání s placebem (p < 0,0001; p = 0,0004; p = 0,0082) a dále zpomaluje evakuaci žaludku (prodloužení lag time a poločasu evakuace žaludku). Následně provedená regresní analýza prokázala vztah mezi prodloužením parametrů evakuace žaludku a poklesem hodnot postprandiálních glykemií 8 (obrázek 2 a 3). Lixisenatid v rámci preklinického zkoušení výrazně stimuloval první (2,8krát) i druhou fázi (1,6krát) inzulinové sekrece u nemocných s DM 2. typu. 9 Studie rovněž dokládají snížení postprandiální sekrece glukagonu 5 a výrazné zpomalení vyprazdňování žaludku. 10 Všechny zmíněné účinky přispívají ke korekci postprandiálních vzestupů glykemie. Výrazný účinek lixisenatidu na postprandiální glykemii byl potvrzen ve čtyřtýdenní farmakodynamické klinické studii provedené u pacientů s DM 2. typu, která porovnávala lixisenatid (20 µg) 1x denně (n = 77) s liraglutidem (1,8 mg) 1x denně (n = 71). Ve studii bylo zaznamenáno výraznější snížení plazmatické koncentrace glukózy po testovacím pokrmu na základě změny plochy pod křivkou (AUC 0:30 4:30h ) oproti výchozí hodnotě při léčbě lixisenatidem ( 129 %) než při terapii liraglutidem ( 41 %). Podání lixisenatidu ve srovnání s liraglutidem bylo spojeno také s nižšími postprandiálními koncentracemi glukagonu (p = 0,032), inzulinu a C-peptidu (ve všech případech p < 0,0001) 11 (obrázek 4). Klinické studie Ve studiích II. fáze byl nalezen nejlepší poměr účinnosti a snášenlivosti lixisenatidu při dávkování 20 µg 1x denně s. c. obrázek 3 Regresní analýza vztahu rychlosti evakuace žaludku k vývoji postprandiální glykemie (vyjádřené plochou pod křivkou [AUC] v rozmezí 0:14 h a 4:55 h po podání standardní snídaně) srovnání účinku lixisenatidu (A) s placebem (B) (Podle 8) 2013;9(1):1 104 45
profily léčiv obrázek 4 Porovnání účinku lixisenatidu a liraglutidu na postprandiální glykemie (vyjádřené průměrnou změnou plochy pod křivkou AUC 0:30 4:30h od hodnot před jídlem) (Podle 11) Takto podávaný lixisenatid byl hodnocen v programu s názvem GetGoal, sestávajícím z 11 studií III. fáze, který byl zahájen v roce 2008 a do nějž bylo zařazeno více než 5 000 osob s DM 2. typu. 10 Účinnost a bezpečnost lixisenatidu byly sledovány při jeho podávání v monoterapii i v kombinaci s různými perorálními antidiabetiky či bazálním inzulinem. Lixisenatid byl hodnocen v monoterapii u pacientů dosud neléčených antidiabetiky ve studii GetGoal-Mono, dále u nemocných s DM 2. typu nedostatečně kontrolovaným perorálními antidiabetiky v kombinaci s metforminem ve studiích GetGoal-M a GetGoal-F1, s derivátem sulfonylurey ve studii GetGoal-S, s pioglitazonem ve studii GetGoal-P a s bazálním inzulinem ve studiích GetGoal-L a GetGoal Duo 1. Některé studie byly provedeny i u asijské populace, u níž je známa odlišná odezva na léčbu agonisty receptoru pro GLP-1. obrázek 5 Změny hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) po léčbě lixisenatidem v monoterapii (studie GetGoal-Mono) nebo v kombinaci s perorálními antidiabetiky (studie GetGoal-M, GetGoal-F1, GetGoal-S, GetGoal-P) Vysvětlivky 1s jednostupňové dávkování; 2s dvoustupňové dávkování; AM aplikace ráno; PM aplikace večer; MET metformin; SU derivát sulfonylurey; PIOG pioglitazon; ext extenze *p < 0,0001 vs. placebo 46 www.farmakoterapie.cz
profily léčiv obrázek 6 Pokles HbA 1c při léčbě kombinací inzulinu glargin s lixisenatidem (studie GetGoal Duo 1) (Podle 14) Vysvětlivky MET metformin, TZD thiazolidindion; LOCF predikce na podkladě posledního měření (last observation carried forward) Lixisenatid přidaný k zavedené terapii perorálními antidiabetiky Lixisenatid podávaný společně s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem nebo s kombinacemi těchto látek prokázal po 24 týdnech léčby klinicky i statisticky významné snížení hodnot HbA 1c, glykemie nalačno a glykemie 2 hodiny po testovacím jídle v porovnání s placebem. Snížení HbA 1c při podání lixisenatidu 1x denně bylo statisticky významné, ať už byl podáván v těchto studiích ráno, nebo večer (obrázek 5). Tento účinek přetrvával v dlouhodobých studiích až po dobu 76 týdnů, jak uvádí i SPC. Lixisenatid přidaný k zavedené terapii derivátem sulfonylurey nebo pioglitazonem v monoterapii či v kombinaci s metforminem Studie GetGoal-S je zařazením 859 osob s DM 2. typu neuspokojivě kompenzovaných derivátem sulfonylurey (s metforminem nebo bez něj) nejrozsáhlejším projektem programu. V této 24týdenní randomizované studii, v níž byl porovnáván účinek přidání lixisenatidu 20 µg 1x denně s placebem u osob s delším trváním diabetu (průměr 9 10 let), byly součástí protokolu testy s podáním standardní snídaně na začátku a konci projektu. 12 Výsledky při léčbě lixisenatidem svědčí pro významné zlepšení kompenzace diabetu, vyjádřené poklesem HbA 1c o 0,74 % v porovnání s placebem (p < 0,0001) a zároveň signifikantním poklesem postprandiální glykemie (p < 0,0001), glykemie nalačno (p < 0,0001) i tělesné hmotnosti léčených osob (p < 0,0001). Podobný koncept byl využit ve studii GetGoal-P, která hodnotila účinek přidání lixisenatidu u osob s DM. 2 typu a neuspokojivou kompenzací při léčbě pioglitazonem (s metforminem nebo bez něj). Při léčbě lixisenatidem došlo ke snížení HbA 1c o 0,56 % v porovnání s placebem (p < 0,0001). Přímé srovnání lixisenatidu s dalším agonistou receptoru pro GLP-1 První studie, která porovnávala lixisenatid 20 µg 1x denně s dalším agonistou receptoru pro GLP-1, je studie GetGoal-X, v níž byl komparátorem exenatid 10 µg 2x denně. Do této 24týdenní studie bylo zařazeno 634 osob léčených metforminem a primární sledovaný ukazatel studie pokles HbA 1c splnil předem definovaná kritéria non-inferiority lixisenatidu. 13 Při léčbě oběma agonisty receptoru pro GLP-1 byl zaznamenán výrazný pokles průměrné hmotnosti (ve větvi léčené lixisenatidem z 94,5 kg na 91,7 kg, ve větvi léčené exenatidem z 96,7 kg na 92,9 kg). Při srovnání četnosti hypoglykemických epizod byla zjištěna signifikantně nižší frekvence těchto příhod u pacientů léčených lixisenatidem ve srovnání s exenatidem. Příznivě vyznělo pro lixisenatid i hodnocení snášenlivosti terapie u osob léčených lixisenatidem byl hlášen nižší počet gastrointestinálních obtíží ve srovnání s osobami léčenými exenatidem. Lixisenatid přidaný k zavedené terapii bazálním inzulinem Léčba lixisenatidem v kombinaci s bazálním inzulinem, v trojkombinaci s bazálním inzulinem a metforminem či v trojkombinaci s bazálním inzulinem a derivátem sulfonylurey vedla ve srovnání s placebem ke statisticky významnému snížení hodnot HbA 1c a postprandiální glykemie (120 min po podání testovacího pokrmu). Studie GetGoal Duo 1 a GetGoal-L, v nichž byl účinek lixisenatidu porovnáván s placebem v kombinační léčbě DM 2. typu po přidání k inzulinu glargin a metforminu, se liší v designu jen délkou podávání bazálního inzulinu před přidáním lixisenatidu (v průměru 12 týdnů ve studii GetGoal Duo 1 vs. 3,1 roku ve studii GetGoal-L) a tím, že ve studii GetGoal Duo 1 byl podáván pouze inzulin glargin. 48 www.farmakoterapie.cz
profily léčiv Přidání lixisenatidu ve studii GetGoal Duo 1 snížilo po 24 týdnech léčby signifikantně HbA 1c (p < 0,0001) ze 7,6 % na 6,96 % (obrázek 6). Podobně léčba lixisenatidem vedla k výraznému, signifikantnímu poklesu postprandiální glykemie o 3,1 mmol/l. Na konci studie se kohorty léčené lixisenatidem a placebem lišily ve změně hmotnosti s průměrným rozdílem 0,89 kg ve prospěch lixisenatidu (p = 0,0012). 14 Velmi podobných výsledků, pokud se týče účinnosti, bylo dosaženo při léčbě lixisenatidem i ve studii GetGoal-L ve smyslu snížení HbA 1c (pokles o 0,74 %) a postprandiální glykemie (pokles o 5,6 mmol/l), lixisenatid však měl výraznější vliv na změnu hmotnosti (rozdíl průměru oproti placebu činil 1,3 kg). 15 Výsledky obou studií, včetně studie GetGoal-L Asia, tak potvrdily komplementární účinek dlouhodobého inzulinového analoga, ovlivňujícího glykemii nalačno, a krátce působícího agonisty receptoru pro GLP-1, který zamezí postprandiálním vzestupům glykemie (obrázek 7). Vliv na tělesnou hmotnost Léčba lixisenatidem v kombinaci s metforminem a/nebo derivátem sulfonylurey vedla k poklesu tělesné hmotnosti oproti výchozím hodnotám ve všech publikovaných studiích; na konci 24 týdnů léčby se pokles hmotnosti pohyboval od 1,76 kg do 2,96 kg. Změna tělesné hmotnosti od výchozích hodnot od 0,38 kg do 1,80 kg byla rovněž zaznamenána u pacientů léčených lixisenatidem se stabilní dávkou bazálního inzulinu samotného nebo v kombinaci s metforminem či derivátem sulfonylurey. U pacientů, kteří současně zahájili léčbu inzulinem, se tělesná hmotnost při současné léčbě lixisenatidem většinou nezměnila, zatímco v placebové skupině došlo k jejímu zvýšení. Ovlivnění dalších parametrů Funkce -buněk: V klinických studiích s lixisenatidem bylo zaznamenáno zlepšení funkce -buněk měřené pomocí modelu homeostatického hodnocení funkce -buněk (HOMA-B). Kardiovaskulární parametry: V žádné placebem kontrolované klinické studii III. fáze nebylo u pacientů s DM 2. typu zaznamenáno zvýšení průměrné tepové frekvence. V placebem kontrolovaných klinických studiích III. fáze bylo pozorováno snížení systolického krevního tlaku až o 2,1 mm Hg a snížení diastolického krevního tlaku až o 1,5 mm Hg. 16 Bezpečnost Gastrointestinální nežádoucí účinky obrázek 7 Změny hodnot postprandiální glykemie (PPG, za 2 hodiny po standardizovaném jídle) po léčbě lixisenatidem v kombinaci s inzulinem (studie GetGoal-L, GetGoal-L Asia, GetGoal Duo 1) Vysvětlivky MET metformin; SU derivát sulfonylurey; TZD thiazolidindion *p < 0,0001 Při podávání lixisenatidu byly zaznamenány vedlejší účinky především na gastrointestinální trakt. Trávicí obtíže se zpravidla vyskytly v úvodních týdnech léčby a nejčastěji se jednalo o nauzeu, v menší míře o zvracení a průjem. Tyto nežádoucí účinky jsou již dobře známy z klinických zkušeností s ostatními agonisty receptoru pro GLP-1 a mají zřetelnou závislost na podané dávce. 16 Ve studii sledující účinnost a bezpečnost monoterapie lixisenatidem v dávce 20 µg 1x denně se gastrointestinální obtíže (nauzea, zvracení, průjem, zácpa, dyspepsie, meteorismus a bolesti břicha) vyskytly u přibližně 32 % léčených osob, zatímco v placebové větvi byly u hlášeny u 14 % osob. Při dávkování lixisenatidu, které bude užíváno v klinické praxi, tj. 20 µg 1x denně, se gastrointestinální obtíže nejčastěji manifestovaly v podobě nauzey (22 % vs. placebo 4 %), zvracení (7 % vs. placebo 0 %) a průjmu (3 % vs. placebo 3 %). 6 Tyto nežádoucí účinky byly většinou mírné a přechodné, vyskytovaly se během prvních tří týdnů po zahájení léčby a v průběhu dalších týdnů se jejich frekvence snižovala. 16 Hypoglykemie Riziko vzniku hypoglykemie při léčbě samotným lixisenatidem je minimální (ve studiích byly epizody hypoglykemie zaznamenány ve stejné frekvenci jako u metforminu). 16 Při monoterapii lixisenatidem v dávce 20 µg 1x denně byla četnost symptomatických hypoglykemických epizod 1,7 % vs. 1,6 % při podávání placeba. 17 V žádné z provedených studií nebyly hlášeny těžké hypoglykemie, ovšem u nemocných léčených lixisenatidem v kombinaci s dalšími léčivy (především deriváty sulfonylurey či inzulinem) nebude možné opomenout aditivní účinek na snížení glykemie, a tím i možnost vzniku hypoglykemie, proto musí lékař při kombinační léčbě zvážit eventuální snížení dávky konkomitantně podávaných antidiabetik. 2013;9(1):1 104 49
profily léčiv Další nežádoucí účinky V průběhu vývoje léčiva byly zaznamenány pouze dva případy akutní pankreatitidy ve srovnání s jedním případem akutní pankreatitidy u osob léčených placebem a nebyly hlášeny žádné nádory štítné žlázy. Zcela vzácně byly hlášeny případy přecitlivělosti na lixisenatid 3 a možné alergické reakce. Terapeutické indikace Lixisenatid je indikován pro léčbu dospělých s DM 2. typu pro dosažení kontroly glykemie v kombinaci s perorálními antidiabetiky a/nebo bazálním inzulinem v případech, kdy tato opatření spolu s dietou a cvičením neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie. Dávkování Podobně jako u dalších agonistů receptoru pro GLP-1 je i v případě lixisenatidu při zahájení léčby doporučována titrace dávky, která je v tomto případě jednostupňová léčba se zahajuje dávkou 10 µg 1x denně po dobu 14 dnů. Od 15. dne léčby se přechází na udržovací dávku 20 µg podávanou rovněž 1x denně, a to přibližně 60 minut před prvním jídlem dne nebo před večeří. V případě vynechání dávky je doporučováno její podání hodinu před následujícím jídlem. 16 Závěr Lixisenatid (přípravek Lyxumia) je nový prandiální agonista receptoru pro GLP-1 s unikátními farmakologickými vlastnostmi. Při podávání v dávce 20 µg 1x denně je účinným léčivem snižujícím hodnoty HbA 1c, glykemie nalačno a zejména postprandiální glykemie. Léčba lixisenatidem je spojena s poklesem hmotnosti léčených osob, a to v monoterapii i při kombinaci s perorálními antidiabetiky či bazálním inzulinem. Z dostupných údajů je zřejmé, že lixisenatid bude důležitým obohacením portfolia léčiv pro terapii DM 2. typu a významně rozšíří možnosti kombinační léčby. Literatura 1 Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev 2008;60:470 512. 2 Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide-1. Physiol Rev 2007;87:1409 39. 3 Distiller L, Ruus PE. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GLP-1 agonist AVE 0010 in type 2 diabetes patients [abstract 520-P]. 68 th Annual Meeting of American Diabetes Association; 08 June 2008. 4 Liu Y-H, Ruus P. Pharmakokinetics and safety of the GLP-1 agonist AVE0010 in patients with renal impairment [abstract]. Diabetes 2009;59(Suppl 1)A149 50. 5 Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes; a randomised, open label, non-inferiority study. Lancet 2008;372:1240 50. 6 Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al; LEAD-6 Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes; a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39 47. 7 Werner U, Haschke G, Herling AW, et al. Pharmacological profile of lixisenatide: A new GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes. Regul Pept 2010;164:58 64. 8 Lorenz M, Pfeiffer C, Steinstrasser A, et al. Effects of lixisenatide once daily on gastric emptying and its relationship to postprandial glycemia in type 2 diabetes mellitus [abstract 808]. 48 th EASD Annual Meeting 2012. 9 Becker RHA, Ruus P, Liu Y-H, et al. Restoration of insulin release with lixisenatide in patients with type 2 diabetes. [poster 850]. 46 th EASD Annual Meeting 2010. 10 Raccah D. Efficacy and safety of lixisenatide in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a review of phase III clinical data. Expert Rev Endocrinol Metab 2013;8:105 21. 11 Kapitza T, Forst T, Coester HV, et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin. Diabetes Obes Metab 2013 Jan 31. doi: 10.1111/dom.12076. [Epub ahead of print] 12 Ratner et al. Lixisenatide significantly reduces HbA1c without increasing hypoglycemia in patients uncontrolled on sulfonylureas (GET-GOAL S). Diabetes 2011;60(Suppl 1A) Poster 785-EASD 2011. 13 Rosenstock J, Raccah D, Koranyi L, et al. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily vs exenatide twice daily in type 2 DM inadequately controlled on metformin (GetGoal-X) Diabetes 2011;60(Suppl 1A) Poster 33-LB-EASD 2011. 14 Rosenstock J, Forst T, Aronson R, et al. Once-daily lixisenatide added on to consistently titrated insulin glargine plus oral agents in type 2 diabetes: GetGoal Duo 1 Study. [Abstract 807] 48 th EASD Annual Meeting 2012. 15 Aronson R et al. Efficacy and safety of once-daily lixisenatide in type 2 diabetes insufficiently controlled with basal insulin ± metformin: GetGoal L Study. [Abstract 3]. 48 th EASD Annual Meeting 2012. 16 SPC Lyxumia, available online [04-03-2013] http://ec.europa. eu/health/documents/community-register/html/h811.htm 17 Fonseca VA, Alvarado-Ruiz R, Raccah D, et al. Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy. Diabetes Care 2012;35:1225 31. 50 www.farmakoterapie.cz