sp.zn. sukls169611/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU TRALGIT OROTAB 50 mg tableta dispergovatelná v ústech 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje tramadoli hydrochloridum 50 mg Pomocné látky se známým účinkem: aspartam, monohydrát laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta dispergovatelná v ústech Popis přípravku: růžové, mramorované, kulaté ploché tablety 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba středně silné až silné bolesti. 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podání. Dávkování Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně má být k léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka. Dospělí pacienti a dospívající ve věku nad 12 let Akutní bolest Počáteční dávka je 50-100 mg podle intenzity bolesti. Po ní mohou následovat dávky 50 mg nebo 100 mg podávané v odstupu minimálně 4 hodin. Délka léčby se přizpůsobuje klinickým příznakům. Celková denní dávka nemá překročit 400 mg, s výjimkou zvláštních případů. Bolest související s chronickými stavy Obvyklá počáteční dávka je 50 mg a ta se dále titruje podle intenzity bolesti. Po počáteční dávce následuje v případě nutnosti 50-100 mg vždy po 4 až 6 hodinách. Doporučené dávky jsou jen orientační. Pacienti mají dostávat vždy nejnižší dávku, která zajišťuje účinné potlačení bolesti. Kromě specifických klinických případů se nemá překračovat celková denní dávka 400 mg. Nezbytnost další léčby se posuzuje v pravidelných intervalech, neboť byl zaznamenán výskyt abstinenčních symptomů a rozvoj závislosti (viz bod 4.4). Starší pacienti
Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta. Renální insuficience/dialýza a jaterní poškození U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami. U pacientů s poruchou funkce ledvin se podává obvyklá počáteční dávka. Při clearance kreatininu v hodnotě < 30 ml/min se dávkovací interval prodlužuje na 12 hodin. Tramadol se nedoporučuje u pacientů se závažným postižením funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min). Podání po dialýze za účelem udržení analgezie nebývá obvykle nutné vzhledem k tomu, že se tramadol hemodialýzou nebo hemofiltrací eliminuje jen velmi pomalu. U pacientů s poruchou funkce jater se podává obvyklá zahajovací dávka, avšak při zhoršení jaterních funkcí se musí odstup mezi podáním dávek prodloužit na 12 hodin a v případě nutnosti se dávka snižuje. Tramadol se nedoporučuje u pacientů se závažným zhoršením jaterních funkcí. Pediatrická populace Přípravek není určen pro podávání dětem do 12 let. Způsob podání Tableta se v ústech rychle disperguje a poté se spolkne, aniž by se musela zapíjet vodou. Případně je možné nechat tabletu rozpustit v menším množství vody (půl sklenky), rozmíchat a potom ihned vypít, nezávisle na jídle. 4.3 Kontraindikace hypersenzitivita na tramadol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiná opioidní analgetika; akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami; při současném podání s inhibitory MAO a do 14 dní po jejich vysazení; u pacientů trpících epilepsií, která není dostatečně kontrolována léčbou; při kojení, pokud je nutná dlouhodobá léčba (viz bod 4.6); k substituční léčbě drogové závislosti. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění V terapeutických dávkách může přípravek TRALGIT OROTAB vyvolávat symptomy z vysazení (výskyt abstinenčních symptomů s frekvencí 1 z 8 000 případů). Případy závislosti a abusu byly hlášeny vzácně. Vzhledem k tomuto potenciálu se má klinická nutnost dlouhodobějšího analgetického použití pravidelně posuzovat. V případě pacientů se sklonem k lékovému abusu nebo závislosti se má TRALGIT OROTAB používat pouze po krátkou dobu a pod přísným lékařským dohledem. TRALGIT OROTAB není vhodný jako substituce u pacientů závislých na opioidech. Přestože jde o agonistu opioidů, morfinové abstinenční symptomy nepotlačuje. Během léčby není vhodné konzumovat alkohol ani užívat souběžně karbamazepin. Opatření pro použití TRALGIT OROTAB lze použít pouze s opatrností u pacientů s poraněním hlavy, se zvýšeným nitrolebním tlakem, se zhoršením funkce jater nebo ledvin (při závažné renální nebo hepatální insuficienci se použití nedoporučuje, viz bod 4.2), s poruchami vědomí a u pacientů se sklonem ke křečím nebo v šoku.
Křeče byly hlášeny i při terapeutických dávkách a riziko jejich výskytu se může zvyšovat u dávek překračujících doporučenou maximální denní dávku. Pacienti s anamnézou epilepsie nebo pacienti se sklonem k záchvatům mají tramadol užívat pouze pokud je to absolutně nezbytné. Riziko konvulsí se může zvyšovat u pacientů, kteří současně užívají jiné léky snižující konvulzivní práh (viz bod 4.5). Není pravděpodobné, že by doporučované dávky přípravku TRALGIT OROTAB vyvolávaly klinicky významný útlum dýchání. Opatrnosti je však třeba v případě léčby pacientů s respiračním útlumem nebo s nadměrnou bronchiální sekrecí a u pacientů, užívajících léky tlumící CNS. Pomocná látka aspartam je zdrojem fenylalaninu, který může být škodlivý pro osoby trpící fenylketonurií. Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. TRALGIT OROTAB není vhodný pro děti ve věku do 12 let. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Souběžné užívání následujících látek je kontraindikováno: U pacientů léčených inhibitory monoaminooxidázy v období 14 dní před zahájením podávání opioidu pethidinu se vyskytovaly interakce ohrožující život, které postihovaly centrální nervovou soustavu i dechové a oběhové centrum (nebezpečí serotoninového syndromu viz dále v textu). Možnost vzniku podobných interakcí mezi inhibitory monoaminooxidázy (včetně selektivních inhibitorů MAO A a B a linezolidu) a tramadolem nelze vyloučit. Kombinace smíšených agonistů/antagonistů (např. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) a tramadolu se nedoporučuje, neboť je teoreticky možné, že by mohlo dojít ke snížení analgetického účinku čistého agonisty a mohl by se dokonce objevit abstinenční syndrom. Současná léčba s následujícími přípravky musí být zvážena: Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol). Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu. Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu některého z následujících příznaků: - spontánní myoklonus, - indukovaný nebo oční myoklonus s agitovaností a pocením, - tremor a hyperreflexie, - hypertonie a zvýšení tělesné teploty > 38 C a indukovaný nebo oční myoklonus. Vysazení serotoninergního léčivého přípravku obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a intenzitě symptomů. Souběžné podávání přípravku TRALGIT OROTAB s jinými centrálně působícími léky (a to včetně jiných derivátů opioidů, benzodiazepinů, barbiturátů, jiných anxiolytik, hypnotik, sedativních antidepresiv, sedativních antihistaminik, neuroleptik, centrálně působících antihypotenziv, baklofenu a alkoholu) může zvýšit riziko útlumu centrální nervové soustavy včetně respirační deprese.
Souběžné podávání karbamazepinu výrazně snižuje sérové koncentrace tramadolu na takové hodnoty, že může dojít ke snížení analgetického účinku a zkrácení doby jeho trvání. Ojediněle byly hlášeny interakce s kumarinovými antikoagulancii, které vedly ke zvýšení INR, a proto je nutná opatrnost při zahajování léčby tramadolem u pacientů léčených antikoagulancii. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Tramadol nemá být užíván v těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. U lidí není k dispozici dostatek informací o bezpečnosti tramadolu v průběhu těhotenství. Stejně jako jiná opiová analgetika: tramadol prochází přes placentu, chronické užívání tramadolu v jakékoli dávce může vyvolat příznaky z vysazení u novorozence, při podání vysokých dávek tramadolu na konci těhotenství, a to i krátkodobě, může dojít u novorozence k dechové depresi. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, avšak ve vysokých dávkách došlo k toxickým účinkům na plod v důsledku toxických účinků na březí samici (viz bod 5.3). Kojení Tramadol a jeho metabolity se v mateřském mléce vyskytují v malém množství. Kojenec by mohl požít 0,1 % dávky užité matkou. Pokud je třeba podávat tramadol opakovaně po dobu několika dnů, tj. po dobu delší než 2 až 3 dny, je třeba přerušit kojení. Pokud je třeba podávat tramadol dlouhodobě, je kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje TRALGIT OROTAB může vyvolávat ospalost a tento účinek může být zesílen alkoholem nebo jinými látkami tlumícími centrální nervovou soustavu. Ambulantní pacienti mají být upozorněni na to, že nemají řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje, pokud se nějaký takový tlumící účinek objeví. 4.8 Nežádoucí účinky V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky tramadoli hydrochloridum rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1 000 až <1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit): MedDRA třída orgánových Frekvence Nežádoucí účinek systémů Poruchy imunitního systému vzácné alergické reakce (např. dyspnoe, bronchospasmus, ztížené dýchání, angioneurotický edém) anafylaxe Poruchy metabolismu a vzácné změny chuti k jídlu výživy není známo hypoglykemie Psychiatrické poruchy vzácné změny nálad (např. euforie, dysforie) změny aktivity (např. pokles či zvýšení aktivity) změny kognitivních a senzorických schopností (např. schopnost se rozhodovat, poruchy vnímání) halucinace
zmatenost poruchy spánku noční děsy závislost (viz dále) Poruchy nervového systému velmi časté závratě časté bolest hlavy vzácné ospalost epileptiformní křeče (viz dále) parestézie třes velmi vzácné točení hlavy Poruchy oka vzácné rozmazané vidění Srdeční poruchy méně časté účinky na kardiovaskulární regulaci (např. palpitace, tachykardie, posturální hypotenze, kardiovaskulární kolaps). Tyto účinky se mohou vyskytovat zvláště při nitrožilním podání tramadolu a u pacientů s horší tělesnou kondicí. vzácné bradykardie, zvýšení krevního tlaku Cévní poruchy velmi vzácné návaly Respirační, hrudní a velmi vzácné zhoršení astmatu, respirační útlum (viz dále) mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy velmi časté zvracení, nevolnost časté zácpa, sucho v ústech méně časté žaludeční nevolnost, gastrointestinální podráždění (pocit tlaku v žaludku, nadýmání), říhání Poruchy jater a žlučových cest velmi vzácné zvýšené hodnoty hladin jaterních enzymů (hlášeno bylo Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté méně časté vzácné vzácné časté několik ojedinělých případů) pocení kožní reakce (např. svědění, vyrážka, kopřivka) svalová slabost poruchy močení (potíže s močením a retence moči) únava Po podání tramadolu se mohou objevit psychické nežádoucí účinky, které se liší svou intenzitou a povahou (a to podle typu pacienta a délky léčby). Jde o změny chování (obvykle zlepšení, někdy však i zhoršení nálady), změny aktivity (obvykle snížená aktivita, občas zvýšená) a změny kognitivních a senzorických schopností (např. schopnost rozhodovat se, poruchy vnímání), halucinace, zmatenost, poruchy spánku a noční můry. Dlouhodobé podávání přípravku TRALGIT OROTAB může vést ke vzniku závislosti (viz bod 4.4). Abstinenční příznaky, které jsou podobné těm vyskytujícím se při opiátové abstinenci, mohou zahrnovat následující: agitovanost, úzkost, nervozitu, nespavost, hyperkinézi, třes a gastrointestinální symptomy. Epileptiformní konvulze jsou vzácné a vyskytují se hlavně po podání vysokých dávek tramadolu nebo po souběžném podávání s léky, které snižují konvulzivní práh nebo samy vyvolávají cerebrální křeče (např. antidepresiva nebo antipsychotika, viz bod 4.5 "Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce"). Bylo také hlášeno zhoršení astmatu, ale příčinná souvislost potvrzena nebyla. Byl zaznamenán i respirační útlum. Jestliže dojde k výraznému překročení doporučovaných dávek a podávají se souběžně s jinými centrálně tlumícími léky (viz bod 4.5), může docházet k depresi dýchání.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Symptomy Symptomy předávkování jsou stejné jako u ostatních opioidních analgetik a zahrnují miózu, zvracení, hypotenzi, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, epileptické záchvaty a respirační depresi. Vyskytnout se může také respirační selhání. Léčba Je třeba zahájit podpůrná opatření jako zajištění průchodnosti dýchacích cest a udržování kardiovaskulárních funkcí. Jako antidotum při útlumu dýchání lze použít naloxon. V pokusech na zvířatech naloxon neměl žádný vliv na křeče. V případě křečí má být podán nitrožilně diazepam. Hemodialýzou nebo hemofiltrací se tramadol ze séra eliminuje minimálně. Proto samotná hemodialýza nebo hemofiltrace k léčbě akutní intoxikace tramadolem není vhodná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Opioidní analgetika (anodyna), ATC kód: N02AX02 Mechanismus účinku Tramadol je centrálně působící analgetikum. Je to neselektivní čistý agonista opioidových receptorů -, - a - s vyšší afinitou receptoru μ. Dalším mechanismem, který může přispívat k analgetickému účinku, je inhibice neuronového zpětného vychytávání noradrenalinu a zvýšené uvolňování serotoninu. Farmakodynamické účinky Tramadol má antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nepotlačuje tramadol dýchání ani při širokém rozpětí analgetických dávek. Vliv tramadolu na kardiovaskulární systém je nepatrný. Účinnost tramadolu je uváděna jako 1/10 až 1/6 účinnosti morfinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání je tramadol téměř úplně absorbován. Průměrná absolutní biologická dostupnost po jednorázovém podání je přibližně 70 % a v ustáleném stavu se zvyšuje přibližně na 90 %. Po jednorázovém perorálním podání tramadolu 100 mg mladým zdravým dobrovolníkům byly plazmatické koncentrace zjišťovány asi po přibližně 15-45 minutách s průměrnou hodnotou C max 280 až 308 ng/ml a T max 1,6 až 2 hodiny. Ve specifické studii srovnávající tablety dispergovatelné v ústech s kapslemi s okamžitým uvolňováním vedlo podání jednorázové dávky 50 mg přípravku TRALGIT OROTAB u zdravých dobrovolníků k průměrné hodnotě AUC 1102 + 357 ng.h/ml, zatímco průměrná hodnota C max byla 141
+ 39 ng/ml a průměrná hodnota T max dosahovala 1,5 hodiny. Prokázala se tak biologická ekvivalence s 50mg tobolkami s okamžitým uvolňováním (AUC 1008 + 285 ng.h/ml; C max 139 + 37 ng/ml; T max 1,5 hodin). Distribuce Vazba na plazmatické proteiny je u tramadolu asi 20 %. V terapeutickém rozmezí tato hodnota nezávisí na plazmatické koncentraci léku. Tramadol přechází přes hematoencefalickou bariéru a placentární bariéru. Tramadol a jeho metabolit O-desmetyl tramadol jsou zjistitelné v mateřském mléce ve velmi malém množství (0,1 % respektive 0,02 % podaných dávek). Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu a jeho zdánlivý distribuční objem je 3 až 4 l/kg. Biotransformace Tramadol se metabolizuje pomocí izo-enzymu CYP2D6 cytochromu P450. Podléhá biologické transformaci a mění se na řadu metabolitů hlavně pomocí N- a O-demetylace. Farmakologicky nejúčinnějším metabolitem vykazujícím analgetickou aktivitu u hlodavců je O-desmetyl tramadol. Je 2x až 4x aktivnější než samotný tramadol. Vzhledem k tomu, že člověk vylučuje větší procento nezměněného tramadolu než zvířata, lze se domnívat, že tento metabolit přispívá k analgetické účinnosti pravděpodobně méně u člověka než u zvířat. U člověka je plazmatická koncentrace tohoto metabolitu asi 25 % plazmatické koncentrace nezměněného tramadolu. Inhibice jednoho nebo obou izo-enzymů cytochromu P450, tzn. CYP3A4 a CYP2D6, účastnících se metabolizmu tramadolu, může ovlivňovat plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho aktivního metabolitu. Klinické důsledky takových interakcí nejsou známy. Eliminace U mladých dobrovolníků byl konečný poločas eliminace pro tramadol (t½β) 6,0 ± 1,5 hodin. Pro O- desmetyl tramadol byla hodnota t½β (6 zdravých dobrovolníků) 7,9 hodin (při rozpětí 5,4 9,6 hodin). Při podání tramadolu značeného radioaktivním uhlíkem C14 člověku se přibližně 90 % vylučovalo ledvinami, zatímco zbývajících 10 % odcházelo stolicí. Farmakokinetika tramadolu vykazuje u dobrovolníků ve věku do 75 let nízkou závislost na věku. U dobrovolníků starších 75 let bylo t½β po perorálním podání 7,0 ± 1,6 hodin. Vzhledem k tomu, že eliminace tramadolu probíhá jak prostřednictvím látkové přeměny tak i ledvinami, konečný poločas t ½ se může prodloužit v případě zhoršení hepatálních nebo renálních funkcí. Zvýšení hodnoty t ½ je však relativně nízké, pokud funkce alespoň jednoho z těchto orgánů je normální. U pacientů s jaterní cirhózou byla hodnota t½β tramadolu průměrně 13,3 ± 4,9 hodin; u pacientů s ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu 5 ml/min) to bylo 11,0 ± 3,2 hodiny. Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y) V rámci rozpětí terapeutických dávek vykazuje tramadol lineární farmakokinetický profil. Vztah mezi PK/PD závisí na velikosti dávky, pohybuje se však v širokém rozpětí. Obecně lze konstatovat, že účinná je sérová koncentrace pohybující se v rozpětí od 100 do 300 ng/ml. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané ve studiích akutní toxicity, toxicity po opakované dávce, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie s tramadolem na potkanech a králících neprokázaly žádný teratogenní efekt, při použití vysokých dávek byla ale pozorována fetotoxicita způsobená toxicitou pro matku. U potkanů vyvolávaly dávky tramadolu vyšší než 50 mg/kg/den toxický efekt u samic a zvýšenou mortalitu novorozených mláďat. U mláďat se projevily poruchy osifikace a pozdní otevírání vagíny a očí. Plodnost samců ovlivněna nebyla. Po užití vyšších dávek (od 50 mg/kg/den výše) se projevilo snížení četnosti gravidity u samic. U králíků se projevily toxické účinky po podání dávek 125 mg/kg a vyšších u samic a jako skeletální anomálie u novorozených mláďat.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek směs disperzní celulosy s laktosou (obsahuje mikrokrystalickou celulosu, monohydrát laktosy a sodnou sůl karmelosy) třešňové aroma manitol krospovidon červený oxid železitý (E172) draselná sůl acesulfamu aspartam koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení TRALGIT OROTAB se dodává v blistrovém balení po 10 tabletách s 1, 3 nebo 6 blistry v každé krabičce. 1. Blistr OPA/Al/PVC Al nebo 2. Bílý neprůhledný blistr PVC/PVDC - Al Velikost balení: 10 tablet 30 tablet 60 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 851 01, Bratislava, Slovenská republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 65/575/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 28.7.2010 Datum posledního prodloužení registrace: 27.5.2015 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.5.2015