Genové terapie po 20 letech = více otázek než odpovědí Jiří Heřmánek Genzyme 25.11.2008
Disclosure statement Ač vzděláním biochemik, nejsem odborník na genové terapie, tzn. považujte mne prosím za poučeného laika Pracuji pro Genzyme, ale budu prezentovat svůj soukromý pohled na danou problematiku Mým cílem není podat ucelený přehled genové terapie, spíše upozornit na komplexnost problematiky a závažné nedořešené otázky
Obsah prezentace Jak to všechno začalo Vymezení pojmů Současný stav poznání Limitace genové terapie Technologické Etické Finanční Výhled do budoucna
Jak to všechno začalo (J. Hořejší: Budoucnost začala před třiceti lety MT 2006) 1865 = zákony dědičnosti (J.G. Mendel) 1869 = objev nukleových kyselin v jádru buňky (F. Miescher) 1908 = dědičné metabolické poruchy (A. Garrod) 1910 = geny v chromosomech (T.H. Morgan NP 1933) 1941 = gen protein (G. Beadle, E. Tatum NP 1958) 1952 = separace virové DNA (M. Chase, A. Hershey NP 1969)
Jak to všechno začalo 1953 = struktura DNA (J.D. Watson, F. Crick NP 1969) 1967 = mechanismus genové exprese (H. Khorana, R. Holley, M.Nirenberg NP 1968) 1972 = rekombinantní DNA (P. Berg NP 1980) 1975 = sekvenování genů (W. Gilbert, A. Maxam, F. Sanger NP 1980) = moratorium na genové inženýrství 1976 = první biotechnologická firma (Genentech)
Jak to všechno začalo 1980 = možnost patentové ochrany produktů genového inženýrství 1981 = první transgenní živočich (myš) 1985 = pravidla pro experimenty v oblasti genové terapie (NIH) 1989 = zahájení Human Genome Project (NIH - do r. 2005) 1990 = použití genové terapie u člověka (SCID) 2001(3) = dokončena kompletní sekvence lidského genomu (Human Genome Project & Celera Genomics) 20-30,000 genů
Vymezení pojmů Genová terapie = technologie přenosu genů / molekul DNA do lidských buněk vedoucí ke korekci genetického defektu s cílem léčby / prevence souvisejícího onemocnění (www.esgt.org) Transientní či permanentní modifikace genetické informace somatických buněk, ne permanentní modifikace dědičné genetické informace zárodečných buněk (považováno za nežádoucí a neetické)
Vymezení pojmů Genová terapie: In vivo = přenos genů do těla pacienta naked DNA Syntetické vektory Virové vektory Ex-vivo = přenos genů do izolovaných buněk implantace pozměněných buněk do těla pacienta Autologní buňky Allogenní buňky
Vymezení pojmů In-vivo + optimální koncept (dodání chybějící / náhrada defektní genetické informace) + cílená aplikace (orgán) - účinnost přenosu - krátkodobý efekt Ex-vivo + lepší kontrola in-vitro procesů + větší účinnost přenosu + permanentní efekt - nákladná technologie
Současný stav poznání Genová terapie bude do 5 let komerčně dostupnou léčebnou alternativou závažných geneticky podmíněných onemocnění tvrzení z doby před 25 lety platné dodnes
Současný stav poznání 1990 = první klinické použití genové terapie Deficience ADA (adenosin deamináza) SCID (Severe Combined Immunodeficiency Disease) Ex-vivo přenos genu pro ADA do T-lymfocytů 4- leté pacientky infuze do krevního oběhu (2- měsíční intervaly) Regenerace funkce imunitního systému (~25%)
Současný stav poznání >700 klinických studií (>90% fáze I-II) Onemocnění s jasně definovaným genetickým defektem (v optimálním případě defekt 1 genu absence / defekt 1 proteinu poškození 1 tkáně / orgánu / funkce Geneticky podmíněné defekty imunity (SCID, etc.) Hemofylie, cystická fibróza, vzácné dědičné poruchy metabolismu Nádorová onemocnění (poruchy krvetvorby) Protinádorové vakcíny 80% klinických studií v USA, 16% v EU Stále v pozici experimentální terapie (žádná registrovaná terapie v USA a EU, 1 v Číně) (www.wiley.co.uk/genetherapy/clinical/) ( Progress and Prospects: Gene Therapy Clinical Trials, Gene Therapy 2007, v.14, 1439-1447, 1555-1563)
Současný stav poznání Naděje na kauzální léčbu / vyléčení / prevenci závažných geneticky podmíněných chronických chorob (mnohé v současnosti neléčitelné) významné investice do dalšího výzkumu Technologicky náročná a finančně nákladná strategie léčby opatrný / poučený optimismus
Limitace genové terapie Technologie In-vivo systémová terapie Odlišnost jednotlivých tkání rozdílná míra penetrace genetického materiálu Transfer genetického materiálu přes přirozené bariéry (HEB, buněčné membrány) Nízká účinnost přenosu genetické informace (zlomky procent) potřebné množství genetického materiálu Efektivita a bezpečnost vektorů naked DNA = minimální účinnost + vysoká bezpečnost Virové vektory = relativně vysoká účinnost + vysoké riziko nežádoucích účinků Karcenogeneze (retroviry > adenoviry >>> AAV) Super / nefyziologická exprese genu Rizika procesu přenosu (infekce) Syntetické vektory = střední účinnost + vysoká bezpečnost Ex-vivo strategie event. lokální aplikace in-vivo (mozek, oko, etc.) se zdají úspěšnější
Limitace genové terapie Technologie Nízká účinnost přenosu genetické informace omezený podíl vyléčených buněk Omezená životnost a replikace vyléčených buněk Optimální dávkování genové terapie Velikost dávky Místo a způsob aplikace Četnost aplikace
Limitace genové terapie Etika Genetické manipulace pouze somatických buněk vs. potenciální přenos modifikované genetické informace do dalších generací Genetický defekt vs. přirozená / žádoucí variabilita populace Rizika experimentální terapie vs. potenciální benefit pro pacienty Pouze centralizované schvalování pro GT (EMEA) ICH (International Conference for Harmonization) = FDA + EMEA + Japan DA + PhMRA + EFPIA + JPMA (od r. 1990)
Limitace genové terapie Finance Nákladnost výzkumu, vývoje i výroby Nákladné technologie Zvýšená bezpečnostní opatření Ceny a ziskovost Dlouholetý vývoj s nejistou návratností investic Cena genové terapie vs. klasické farmakoterapie Individuální / individualizovaná terapie Schopnost / ochota plátců hradit vzrůstající nákladnost léčby Dostupnost léčby omezená pouze na nejbohatší státy světa
Výhled do budoucna Genová terapie představuje perspektivní (leckdy jedinou) alternativu kauzální terapie závažných geneticky podmíněných chorob Další výzkum a vývoj vektorů vedoucí ke zvýšené účinnosti přenosu (při stejném či sníženém riziku nežádoucích komplikací) bude rozhodující pro rychlost uplatnění genové terapie v klinické praxi Rigorózní přístup regulačních orgánů k testování a schvalování genové terapie je na místě Ex-vivo event. lokální in-vivo léčebné strategie mají významně větší šanci uspět v klinickém testování Významné farmaceutické / biotechnologické firmy si nemohou dovolit nezabývat se genovou terapií
Děkuji za Vaši pozornost Těším se na podnětnou debatu