Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik)

Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik) MUDr. Miloslav Kopeãek Centrum neuropsychiatrick ch studií, Psychiatrické centrum 3. LF UK, Praha Souhrn Kopeãek M. Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik). Remedia 2002;12:447 465. Antipsychotika byla uvedena do klinické praxe pfied 50 lety. Jsou to léãiva, která se uïívají pfiedev ím v léãbû schizofrenie a psychotick ch poruch, jejich akãní potenciál je v ak ir í. Léãebné strategie i terminologická oznaãení antipsychotik se s postupujícím poznáním mûnily a pro lékafie nepsychiatry mohou b t matoucí, proto je tûmto zmûnám vûnována pozornost v úvodu ãlánku. Díky rozvoji funkãních zobrazovacích metod mûïeme dnes sledovat pûsobení antipsychotik in vivo v mozku. Nûkteré nové nálezy jsou uvedeny v textu. V ãlánku jsou dále probírány nejãastûj í neïádoucí úãinky antipsychotik a jsou popisovány moïnosti léãebného vyuïití antipsychotik z klinického pohledu cíleného na jednotlivé skupiny pfiíznakû ãi na specifické populace pacientû. Klíãová slova: antipsychotika indikace neïádoucí úãinky. Summary Kopeãek M. Clinical and theoretical aspects of antipsychotic drugs (neuroleptics) administration. Remedia 2002; 12:447 465. Antipsychotic drugs were introduced to clinical use 50 years ago. These drugs are primarily used for the treatment of schizophrenia and other mental disorders, their action potential is, however, much broader. Therapeutical strategies as well as the terminology of antipsychotic drugs have changed with the developing knowledge and may be confusing for physicians who are not specialised in psychiatry, and therefore the introduction to this paper is focused on this issue. Thanks to the development of functional image methods we are able to see how antipsychotic drugs act in the brain; several new findings are discussed in this paper. In addition, the paper reviews the most frequent adverse effects of neuroleptics which are also described in relation to therapeutical opportunities of antipsychotics utilization from the clinical point of view which is focused on the individual groups of symptoms and/or on specific patient populations. Key words: antipsychotics indication adverse effects. Úvod Skupina léãiv oznaãovan ch jako antipsychotika (neuroleptika) se za 50 let od svého vzniku rozrostla a roz ífiila. V souãasnosti není urãena jen k léãbû schizofrenních nebo psychotick ch pacientû. To dokládá fakt, Ïe více neï 70 % receptû vystaven ch na nová antipsychotika je urãeno pacientûm s jinou diagnózou, neï je schizofrenie [1]. Jednotlivé úãinné látky nebudou v následujícím textu podrobnû uvádûny, neboè byly vyãerpávajícím zpûsobem popsány v tomto ãasopise v rubrice Lékové profily napfi. amisulprid [2], risperidon [3], clozapin [4], haloperidol [5], nebo v rubrice Pfiehledy-názory-diskuse [6], v ãasopise Psychiatrie v pravidelné rubrice Nová psychofarmaka byl pfiedstaven napfi. zotepin [7], ziprasidon [8], v ãasopise âeská a slovenská psychiatrie pak quetiapin [9] a sulpirid [10]. Historick pfiehled Historie neuroleptik zaãíná na poãátku 50. let, kdy francouzsk chirurg Henri Laborit experimentoval s formou anestezie, kterou naz val hibernací. Pfii ní pouïíval lytick koktejl tedy smûs narkotik, sedativ a hypnotick ch látek. Chlorpromazin byl syntetizován v roce 1950 na zakázku Henri Laborita ve farmaceutické firmû (Rhône-Poulenc) jako antihistaminikum se siln m sedativním úãinkem. Laborit postfiehl, Ïe podání této látky vyvolávalo stav podobn lobotomii, a proto doporuãil tuto látku sv m psychiatrick m kolegûm. Chlorpromazin byl poprvé podán psychiatrick m pacientûm 19. ledna 1952 ve známé pafiíïské vojenské nemocnici Val de Grace a první klinické v sledky popsali ve stejném roce Delay, Deniker a Harl [11]. Brzy poté se objevilo dal í antipsychotikum reserpin, získan z kofiene rostliny Rauwolfie, kter mûl mimo antipsychotick ch úãinkû i úãinky hypotenzní a donedávna byl pouïíván i v kombinovan ch antihypertenzních pfiípravcích. Tyto látky nebyly objeveny systematick m v zkumem, ale náhodou (serendipity) a jejich vlastní terapeutick úãinek byl zahalen tajemstvím. Steck si pov iml, Ïe terapeutick úãinek reserpinu i chlorpromazinu je spojen se známkami extrapyramidového syndromu (EPS). Zdálo se, Ïe existuje souvislost mezi extrapyramidov m a antipsychotick m úãinkem tûchto léãiv. Haase vyuïil klinicky pfiesvûdãení o souvislosti mezi antipsychotick m a extrapyramidov m úãinkem a za optimální dávku neuroleptika povaïoval takovou denní dávku, která vyvolala drobné extrapyramidové poruchy projevující se zmûnami v písmu pacienta. V klinické praxi se dávky ãasto zvy ovaly, dokud byly EPS snesitelné, a tak se vyvolání EPS stalo souãástí profilu neuroleptik. Na trhu se objevovala léãiva se stále vy í afinitou k dopaminov m receptorûm, a tedy i s vy ím potenciálem indukce EPS. Ani nejsilnûj í blokátory dopaminu v ak nebyly schopné navodit u v ech pacientû úplnou remisi schizofrenního onemocnûní. Pro novou skupinu léãiv byl navrïen Denikerem název neuroleptika. Název vznikl podle stavu (neuroleptick syndrom), kter tyto látky navozovaly. lo o stav charakterizovan extrapyramidovou a vegetativní symptomatikou, ale pfiedev ím zklidàujícím úãinkem, kdy podnûty z emoãnû-instinktivní sféry mûly na dotyãného jen mal nebo Ïádn vliv, pacient mûl sníïen zájem o dûní kolem sebe i o splnûní sv ch pfiání [12]. Jin, star í název, velké trankvilizéry, kter vyjadfioval schopnost tûchto látek zklidàovat a pacifikovat velmi neklidné pacienty, se neujal stejnû jako oznaãení antischizofrenika. V roce 1958 byl Paulem Janssenem syntetizován haloperidol, kter spolu s chlorpromazinem patfií mezi typické pfiedstavitele klasick ch neuroleptik. Po zji tûních, Ïe látky zvy ující ãi sniïující serotonin nebo farmaka sniïující noradrenalin nemají Ïádn vliv na schizofrenní symptomy, zatímco podání disulfiramu jako inhibitoru dopamindekarboxylázy vede pfii zv ení dopaminu ke zhor ení psychózy, se pozornost zaostfiovala na dopamin. Dal í v zkum haloperidolu a chlorpromazinu vedl Carlsona a Linquista v roce 1963 k hypotéze, Ïe právû blokáda dopaminov ch receptorû je zodpovûdná za klinick úãinek Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik) 447

antipsychotik. Postupnû byla produkována dal í antipsychotika, která byla naz vána me to drugs", ta v ak nepfiiná ela na trh nic nového, jen roz ifiovala paletu dostupn ch antipsychotik [12]. Zavedení neuroleptik znamenalo velk posun v léãbû schizofrenie a psychóz a umoïnilo i jejich ambulantní léãbu, otevfiení léãeben i jejich ãásteãné vyprázdnûní. Po nûkolikaletém uïívání neuroleptik se v ak u ãásti pacientû zaãaly objevovat pozdní pohybové neïádoucí úãinky ve formû tardivních dyskinezí, coï vrhalo na tuto skupinu léãiv nepfiíjemné svûtlo. V roce 1972 byl uveden na trh clozapin. V dobách, kdy byl antipsychotick úãinek spojován s navozením neuroleptického syndromu, pûsobilo úãinkování clozapinu vskutku atypicky. Jeho podávání nezpûsobovalo EPS ani zv ení prolaktinu na rozdíl od ostatních dostupn ch neuroleptik. Jeho nesporné v hody v ak sniïoval rozvoj letální agranulocytózy, kvûli které byl v mnoha zemích staïen z trhu. Pro svoje atypické chování si v ak vyslouïil pfiídomek atypické neuroleptikum. Pravidlo o vyvolání neuroleptického syndromu a antipsychotickém pûsobení bylo poru eno. Celá skupina léãiv mohla b t naz vána antipsychotiky, coï byl jiï dfiíve pouïívan termín, ale oznaãení neuroleptikum bylo jiï zaïité a pfiídomek atypick zdûrazàoval jeho kvalitativní odli nost. Oznaãení atypické neuroleptikum ve smyslu nevyvolávající stav, kter m byla charakterizována v echna ostatní léãiva a podle kterého nesla oznaãení je z pohledu ãisté logi- Tab. 1 ANTIPSYCHOTIKA 1. GENERACE DOSTUPNÁ V âr název lékové antipsychotikum pfiípravku formy blokáda receptorû sedativní, bazální 5HT 1 5HT 2 α 1 α 2 H 1 M SRI NRI chlorpromazin Plegomazin por tbl obd, inj 25 600 (800) 16 30 100 ++ - ++ +++ - ++ ++ levomepromazin Tisercin por tbl flm 25 600 16 18 50 ++ + ++ ++ ++ thioridazin Thioridazin drg 25 600 30 100 ++ + ++ ++ - + ++ periciazin Neuleptil por sol 10 40 7 neudán ++ + ++ ++ + chlorprothixen Chlorprothixen tbl obd 25 500 8 12 100 ++ + ++ ++ ++ + zuclopenthixol Cisordinol depot, inj, tbl 10 100 g 12 28 20 ++ ++ ++ ++ + Cisordinol, Cisordinol-Acutard incisivní terapeutické rozmezí (mg) biologick poloãas (h) dávky odpovídající 100 mg chlorpromazinu (mg) ky úsmûvné. Obdobn ch pfiíkladû v ak mûïeme v medicínû najít celou fiadu. Kromû clozapinu byla i jiná neuroleptika nûkter mi autory oznaãována jako atypická: sulpirid, thioridazin, melperon, pimozid [13,14]. V klinické praxi oznaãení atypick nejãastûji znamenalo, Ïe oproti klasick m neuroleptikûm (chlorpromazin, haloperidol aj.) bylo u tûchto léãiv zji tûno ménû extrapyramidov ch neïádoucích úãinkû a men í v skyt hyperprolaktinémie. Cílem v zkumu farmaceutick ch firem se stala látka, která by mûla klinick profil podobn clozapinu bez vlivu na bílou krevní fiadu. V roce 1988 byla publikována studie, která prokázala vy í úãinnost clozapinu oproti chlorpromazinu u pacientû s farmakorezistentní schizofrenií [15]. Dále se ukázalo, Ïe pfii pravidelném monito- perphenazin Perfenazin tbl obd 12 64 9 21 10 +++ - ++ ++ - prochlorperazin Prochlor- tbl 8 80 6 8 15 +++ - perazin**** fluphenazin Moditen Depot inj 6,25 100 7 10 dní 2 +++ - + - ++ - flupentixol Fluanxol, gtt, drg, inj 1 40 26 36 3 +++ + + + - Fluanxol Depot haloperidol Haloperidol-Richter, inj, gtt, 2 20 12 36 2 +++ - + + - - - - Apo-haloperidol, por tbl nob Haloperidol- -Dekanoat melperon Buronil tbl obd, inj 50 300 3 100 +++ ++ - - droperidol Dehydro- inj 20 120 2,2 neudán +++ + +++ - - benzperidol ** pimozid Orap* por tbl nob 2 10 (20) 29 50 1 +++ penfluridol Semap* tbl 20 60 120 neudán ++ ++ ++ fluspirilen Imap* inj 2 10 asi 500 neudán oxyprothepin Meclopin inj*, tbl. 2,5 30 12,4 neudán * pfiípravky, jejichï distribuce byla v âr zastavena, ** staïeny z trhu, *** dosud nejsou na trhu, **** zastavena v roba Chybûjící údaj v blokádû receptorû znamená, Ïe zatím nejsou k dispozici potfiebné studie. upraveno podle [102,63,101a,37] Hájek, 2002; Richelson,1996; vestka, 2002 448 Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik)

rování krevního obrazu lze riziko letální agranulocytózy v raznû redukovat. Clozapin se vrátil zpût do klinické praxe jako v jimeãné léãivo a nejúãinnûj í ze v ech neuroleptik. Pro riziko agranulocytózy se v ak nestal neuroleptikem první volby. V 90. letech se do klinické praxe dostávají nové úãinné látky risperidon, olanzapin, sertindol, quetiapin, zotepin, ziprasidon a amisulprid, které nesou oznaãení atypické. Oproti dfiívûj ím neuroleptikûm mají ir í terapeutick index, minimálnû stejnou úãinnost u pozitivních pfiíznakû, lep í úãinek na afektivní pfiíznaky, do urãité míry upravují negativní pfiíznaky a nûkteré poruchy kognitivních funkcí. Pro ménû neïádoucích úãinkû ve srovnání s klasick mi neuroleptiky jsou lépe sná eny. Po pozastavení registraãního fiízení sertindolu ve Spojen ch státech se vûnuje velká pozornost sledování QT intervalu, ale i dal ím dûsledkûm léãby nûkter mi antipsychotiky, jako jsou obezita, vznik diabetu, dyslipidémie ãi sexuální dysfunkce [16]. ZaÏité oznaãení neuroleptika je v poslední dobû v odborn ch kruzích podrobováno kritice, neboè neuroleptick syndrom, od kterého je název odvozován, není zcela Ïádoucí. V poslední dobû se prosazuje název antipsychotika, kter vyjadfiuje pfieva- Ïující indikaci, obdobnû jako je vïité oznaãení antidepresiva nebo antihypertenziva. Antipsychotika se dûlí do dvou generací. První (tab. 1) je známa pod oznaãeními typická, klasická ãi konvenãní antipsychotika (neuroleptika), druhá generace (tab. 2) pak pod pojmy nová antipsychotika nebo nevhodnû jako atypická antipsychotika (neuroleptika). Svûtová psychiatrická asociace doporuãuje pouïívat oznaãení antipsychotika 2. generace. Mechanismus pûsobení antipsychotik Pro v echna antipsychotika je spoleãné, Ïe blokují dopaminové receptory v mozku (v souãasnosti je popsáno 5 podtypû dopaminov ch receptorû D 1 D 5 ). V mozku jsou dopaminové receptory umístûny v bazálních gangliích, hypof ze, limbickém systému (nc. accumbens, pfiedním cingulu), temporální kûfie a v area postrema. Pfiesn mechanismus antipsychotického úãinku není dosud objasnûn. Zdá se v ak, Ïe antipsychotick úãinek je spojen pfiedev ím s blokádou receptorû v kûfie (podrobnûji viz receptorové studie), která vede k up regulaci receptorû. U nehumánních primátû je tato up regulace spojena se zv enou produkcí krátké a dlouhé varianty mrna pro receptory (tab. 3). V souladu s touto hypotézou je fakt, Ïe tiaprid, u kterého nebylo prokázáno antipsychotické Tab. 2 ANTIPSYCHOTIKA 2. GENERACE DOSTUPNÁ V âr rozpûtí denních dávek (mg) název lékové antipsychotikum pfiípravku formy blokáda receptorû biologick poloãas (h) dávky odpovídající 100 mg chlorpromazinu (mg) 5HT 1 5HT 2 α 1 α 2 H 1 M SRI NRI /D 3 antagonisté sulpirid Dogmatil, inj sol, 400 1 200 4 11 asi 200 +++ - - - - - -?? Sulpirol, por tbl nob, tbl, Prosulpin por cps durs amisulprid Solian, Deniban tbl, tbl obd 400 1 200 12 asi 200 +++ - - - - - -?? tiaprid + Tiapridal inj sol, por gtt, 3 4 + - - - - - -?? por tbl nob, tbl ret SDA serotonin-dopaminoví antagonisté risperidon Risperdal, tbl obd, sol., 2 16 3,6 (22) 1 +++ ± +++ +++ ++ + - - - Rispen por tbl flm, 66 inj*** sertindol Serdolect** por tbl flm 4 24 55 90? ++ + +++ +++ + + - iloperidon** Zomaril*** 8 16 9 14? ++ + +++ +++ ++ MARTA mnohoãetní receptoroví antagonisté clozapin Leponex, tbl, por tbl nob 100 900 16 100 + + +++ ++ ++ +++ +++ - + Clozapin Desitin olanzapin Zyprexa por tbl flm, 5 20 30 (75) 5 ++ - +++ ++ + ++ ++ - - inj plv sol*** quetiapin Seroquel tbl obd 300 700 7 100 + + ++ ++ - ++ - - + ziprasidon Zeldox cps, inj*** 40 160 7(10) 40 +++ ++ +++ ++ - - ++ ++ zotepin Zoleptil por tbl obd 100 300 13 16? +++ + +++ +++ + + + - ++ dopaminov dualista aripiprazol** 15 30 50 80? Vysvûtlivky: * léky, jejichï distribuce byla v âr zastavena, ** staïeny z trhu, *** dosud nejsou na trhu, **** zastavena v roba SRI blokáda zpûtného vychytávání serotoninu, NRI - blokáda zpûtného vychytávání noradrenalinu, + spí e ke zklidnûní a sedaci, antipsychotick úãinek neprokázán Chybûjící údaj v blokádû receptorû znamená, Ïe zatím nejsou k dispozici potfiebné studie. upraveno podle [102,63,?101a,b,37] Hájek, 2002; Richelson,1996; Ross a Ramsey, 2001; vestka, 2002 450 Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik)

Tab. 3 ÚâINEK CHRONICKÉHO PODÁVÁNÍ ANTIPSYCHOTIKY NA HLADINU mrna KÓDUJÍCÍ RÒZNÉ SUBTYPY DOPAMINOV CH RECEPTORÒ VE STRIATU A KORTEXU antipsychotikum regulace striatum kortex -long -short D 4 D 1 D 5 -long -short D 4 D 1 D 5 chlorpromazin haloperidol clozapin olanzapin risperidon tiaprid - upraveno podle [17] Lidow 1998 Tab. 4 P EDPOKLÁDANÉ KLINICKÉ ÚâINKY BLOKÁDY RECEPTOROV CH SYSTÉMÒ OVLIV OVAN CH ANTIPSYCHOTIKY receptorov systém v hody neïádoucí úãinky autoreceptory Zv ením dopaminu prefrontálnû by mûlo dojít ke zlep ení neznámé negativních, depresivních a kognitivních pfiíznakû. Zv ení dopaminu ve striatu by mûlo sniïovat potenciál vyvolání EPS. Antipsychotické pûsobení zpûsobené blokádou v limbickém Nadmûrná blokáda ve striatu vznik EPS. systému/kortexu. Blokáda v area postrema Nadmûrná blokáda hypof zy hyperprolaktinémie. antiemetické pûsobení. Up regulace v BG riziko tardivních dyskinezí. 5HT 2 Zv ením dopaminu prefrontálnû by mûlo dojít ke zlep ení zv ení hmotnosti (pfiedev ím podtyp 5HT 2C ) negativních, depresivních a kognitivních pfiíznakû. Zv ení dopaminu ve striatu by mûlo sniïovat potenciál vyvolání EPS. Zv ené mnoïství hlubok ch stadií spánku a sníïení paradoxního spánku mûïe mít souvislost s terapeutick m ovlivnûním dystymie (platí pro podtyp 5HT 2A ) 5HT 1A Potenciálnû anxiolytické pûsobení. Zv ením dopaminu neznámé prefrontálnû by mûlo dojít ke zlep ení negativních, depresivních a kognitivních pfiíznakû. α 1 Psycholeptick úãinek (apatie, hypobulie) je-li Ïádoucí. posturální hypotenze, závratû, refl. tachykardie, psycholeptick úãinek (apatie, hypobulie), sex. dysfunkce α 2 neznámé blokáda antihypertenzního úãinku clonidinu a methyldopy H 1 sedace sedace, zv ení hmotnosti M sedace, men í v skyt EPS Periferní: rozmazané vidûní, záchvat ãi exacerbace glaukomu, sucho v ústech, sinusová tachykardie, zácpa, retence moãi, sníïené pocení. Centrální: poruchy pamûti, pfii pfiedávkování zmatenost aï delirium. SRI (blokáda zpûtn. Potenciálnû antidepresivní a anxiolytické pûsobení. nauzea, sníïení ãi zv ení úzkosti vychyt. serotoninu) sex. dysfunkce, EPS, poruchy spánku NRI (blokáda zpûtn. Potenciálnû antidepresivní a anxiolytické pûsobení, tfies, tachykardie, mûïe zv it agitovanost vychyt. noradrenalinu) zlep ení pozornosti upraveno podle [63,37] Richelson, 1996; vestka, 2002 pûsobení, ale jen zklidàující úãinek, nevede ke zv ení exprese krátké varianty mrna pro receptory [17]. Po podání jedné dávky antipsychotika je blokáda dopaminov ch receptorû detekovatelná bûhem nûkolika málo hodin, antipsychotick úãinek se v ak projeví aï po nûkolika t dnech pravidelného uïívání antipsychotik. V pfiípadû clozapinu se mûïe úãinek objevit i po více neï 6 t dnech léãby [18]. Obdobn ãasov rozdíl vzniká pfii uïití antidepresiv v léãbû deprese, a tak spoleãn zásah antipsychotik pravdûpodobnû spoãívá aï v dlouhodob ch postreceptorov ch zmûnách. Bûhem nûkolika málo minut po blokádû receptorû v ak nastává psychomotorické zklidnûní, které je v pfiípadû podání nûkter ch antipsychotik (levomepromazin, chlorpromazin, olanzapin) je tû potencováno antihistaminov m nebo v pfiípadû prvních dvou léãiv adrenolytick m pûsobením. Pro tento akutní zklidàující a pacifikující úãinek u psychomotoricky neklidn ch pacientû se mluví o tzv. chemické svûrací kazajce. Také neïádoucí úãinky spojené s blokádou dopaminov ch receptorû se v ak mohou projevit bûhem nûkolika málo hodin po podání. Nejãastûji je to akatizie, parkinsonoid nebo akutní dystonie, které jsou zpûsobeny pûsobením antipsychotik v bazál- Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik) 451

Tab. 5 P EDPOKLÁDAN VZTAH MEZI DÁVKOU ANTIPSYCHOTIK, BLOKÁDOU DOPAMINERGNÍCH SYSTÉMÒ A KLINICK M ÚâINKEM nigrostriatální tuberoinfundibulární mezolimbick dopaminov mezokortikální dopaminov systém dopaminov systém systém (temporální kûra) dopaminov systém blokáda receptorû >78 % ve striatu >72 % ve striatu >70 % v temporální kûfie pfiedpokládá se, Ïe by pfiímé ãi vznik EPS hyperprolaktinémie antipsychotick úãinek nepfiímé (via blokáda 5HT 2 ãi 5HT 1 ) agonistické pûsobení dopaminu mûlo zlep ovat kognitivní funkce antipsychotika haloperidol 5 mg 3 mg 2 mg nezvy uje dopamin frontálnû clozapin nedosahuje nedosahuje od cca 200 mg zvy uje dopamin frontálnû (parciální D 1 agonista ãi díky blokádû 5HT 2 ) olanzapin 20 mg* 20 mg* 5 mg zvy uje dopamin frontálnû (blokáda 5HT 2 ) risperidon 6 mg 4 mg 2 mg zvy uje dopamin frontálnû (blokádû 5HT 2 ) quetiapin nedosahuje nedosahuje >300 mg chybí studie Pozn.: V e uvedené hodnoty je nutno brát jako orientaãní. Konkrétní pacienti se mohou od sebe li it mírou metabolizace antipsychotik, a tak mûïe b t sledovan klinick úãinek na mnohem niï ích ãi vy ích dávkách. *Obvykle 80% blokáda receptorû nevede k EPS ani hyperprolaktinémii. ních gangliích. Klinici ãasto vidí, Ïe nûktefií floridnû psychotiãtí pacienti sná ejí dávky, které by u zdrav ch jedincû vedly k vyvolání EPS. Jako by dopaminergní hypotéza schizofrenie, která pfiedpokládá hyperdopaminergní stav v limbickém systému, byla roz ífiena i o bazální ganglia a dopamin ve svém nadbytku kompetoval s antipsychotiky. Blokáda receptorû v hypof ze je spojena se zv enou hladinou prolaktinu s následn mi neïádoucími úãinky (viz prolaktinémie). Blokáda receptorû v area postrema pûsobí antiemeticky. Odli né area postrema Dopaminergní systém v mozku mezolimbick substancia nigra Obr. 1 Upraveno podle [62] Stahl, 2000. tegmentum bazální ganglia nucleus accumbens hypotalamus nigrostriatální mezokortikální tuberoinfundibulární vlastnosti a chování antipsychotik lze do urãité míry odhadnout z jejich receptorového profilu (tab. 4 a 5). Dlouho nebylo jasné, jaká farmakologická vlastnost odli uje prototyp antipsychotika 2. generace clozapin od antipsychotik 1. generace. ZdÛrazÀovaly se jednotlivé receptorové systémy, unikátní receptorová kompozice clozapinu ãi receptorové pomûry. V 90. letech se zdálo, Ïe urãující je pomûr blokády 5HT 2 receptorû k dopaminov m receptorûm. Jedním ze základních farmakologick ch znakû pfiíslu nosti k antipsychotikûm 2. generace byl vy í pomûr blokády 5HT 2 receptorû k blokádû dopaminov ch receptorû [84]. V posledních letech v ak sílí hypotéza, Ïe odli nost mezi obûma generacemi je dána pfiedev ím rychlostí disociace z receptorû. Rychlá disociace z receptorû znamená, Ïe receptor je blokován jen po krátkou dobu. Nûkterá antipsychotika 2. generace (clozapin, quetiapin) mají v raznû rychlej í disociaci z receptorû proti 1. generaci. Nûkdy se mluví o tzv. úãinku hit and run" tedy udefi a uteã", kter nevede k vyvolání EPS, ale je dostateãn k antipsychotickému pûsobení. Tato hypotéza je potvrzována receptorov mi studiemi a dále skuteãností, Ïe isoclozapin, kter má stejn receptorov profil jako clozapin, ale li í se pouze v afinitû k receptorûm (je 10x vy í), ztrácí atypické vlastnosti a chová se obdobnû jako haloperidol [19b]. Pfiekvapivû dlouh receptorov poloãas olanzapinu a risperidonu na dopaminov ch receptorech svûdãí v ak spí e proti této hypotéze, a nechává tak problém zatím otevfien. Od molekulárních zmûn po celkové zmûny mozku Podání antipsychotik vede k expresi ãasn ch genû v oblasti bazálních ganglií (pfiedev ím klasická antipsychotika), nucleus accumbens a frontální kûfie (pfiedev ím antipsychotika 2. generace). Extracelulární hladina dopaminu se zvy uje v bazálních gangliích, nc. accumbens a frontální kûfie (pfiedev ím antipsychotika 2. generace). Elektrofyziologické studie ukazují, Ïe po dlouhodobém podávání antipsychotik dochází k tzv. depolarizaãní blokádû dopaminov ch neuronû. Po podání 452 Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik)

haloperidolu i clozapinu bylo popsáno zv ení metabolismu bazálních ganglií [20,21]. Bûhem léãby haloperidolem a risperidonem bylo zaznamenáno relativní sníïení glukózového metabolismu a perfuze prefrontální kûry [21,22]. Po vysazení antipsychotik dochází po více neï 5 dnech ke sníïení glukózového metabolismu bazálních ganglií a jeho zv ení frontálnû [21]. Volumetrické studie ukázaly, Ïe podávání klasick ch antipsychotik vede k reverzibilnímu zvût ení bazálních ganglií. Po roãním podávání risperidonu nebylo zvût ení bazálních ganglií detekováno [23]. U primátû, kter m byla podávána dlouhodobû antipsychotika, bylo zaznamenáno zv ení denzity gliov ch bunûk v prefrontální kûfie [24]. V znam ani dûvod tûchto strukturálních zmûn není dosud uspokojivû objasnûn. Receptorové studie Tab. 6 RECEPTOROVÁ BLOKÁDA ANTIPSYCHOTIKY V ZÁVISLOSTI NA DÁVCE A TYPU ANTIPSYCHOTIKA 12 14 HODIN PO PODÁNÍ antipsychotika prûmûrná obsazenost autor receptorû ve striatu haloperidol 1 mg 58 % (Kapur a kol., 1996) haloperidol 2 mg 71 % (Kapur a kol., 1996) haloperidol 4 mg 84 % (Farde a kol., 1988) haloperidol 5 mg 88 % (Farde a kol., 1988) haloperidol 10 mg 83 % (Tauscher a kol.,1999) haloperidol 15 mg 93 % (Tauscher a kol.,1999) haloperidol 20 mg 89 % (Tauscher a kol.,1999) risperidon 2 mg 66 % (Kapur a kol., 1995) risperidon 4 mg 73 % (Kapur a kol., 1995) risperidon 6 mg 79 % (Kapur a kol. 1999) risperidon 8 mg 82 % (Kapur a kol. 1999) risperidon 10 mg 89 % (Kapur a kol. 1999) risperidon 12 mg 87 % (Kapur a kol. 1995) olanzapin 5 mg 55 % (Kapur a kol., 1998) olanzapin 10 mg 73 % (Kapur a kol., 1998) olanzapin 15mg 75 % (Kapur a kol., 1998) olanzapin 20mg 80 % (Kapur a kol., 1998) quetiapin 450 mg 30 % (Gefvert a kol., 2001) quetiapin 750 mg 41 % (Gefvert a kol., 2001) clozapin 75 900 mg <66 % (Kapur a kol., 1999) amisulprid 630 910 mg 70 80 % (Martinot a kol., 1996) zotepin 150 mg 66 % (Barnas a kol., 2001) zotepin 300 mg 78 % (Barnas a kol., 2001) ziprasidon 40 mg 72 % (Bench a kol., 1993) ziprasidon 60 mg 85 % (Bench a kol., 1999) sertindol 20 mg 52 68 % (Nyberg a kol, 2002) aripiprazol 2 30 mg 72 92 % (Yokoi a kol, 2002) Mnoho nov ch poznatkû o antipsychotikách bylo získáno pomocí funkãních zobrazovacích metod, jako je jednofotonová emisní tomografie (SPECT) a pozitronová emisní tomografie (PET) [25]. Tyto metody poskytují informace o aktivitû psychofarmak na receptorech v lidském mozku in vivo, umoïàují hodnotit velikost blokády v závislosti na podané dávce a druhu antipsychotika (tab. 5) a jejich vztah k léãebn m i neïádoucím úãinkûm. VyuÏití tûchto metod vedlo ke zji tûní, Ïe antipsychotick úãinek nastává pfii takov ch dávkách antipsychotik, které vedou k blokádû striatálních dopaminov ch receptorû (SDR) nad 65 70 % [26,27]. Tato pomyslná hranice je oznaãována jako tzv. antipsychotick práh. Pfii blokádû SDR nad 80 % se objevují pfiíznaky parkinsonoidu [28a,b]. Optimální terapeutická dávka (jakési terapeutické okno) je tedy mezi 65 80% blokádou striatálních dopaminov ch receptorû. Z pohledu antipsychotického prahu se v jimeãn mi zdála dvû léãiva (clozapin a quetiapin), která pûsobila antipsychoticky, av ak vût ina studií u nich zji Èovala obsazenost striatálních receptorû niï í, neï byl antipsychotick práh. Recentní zobrazovací studie provedené s quetiapinem a clozapinem v ak ukázaly, Ïe po podání quetiapinu (450 mg) byla ãasná (za 2 hodiny) obsazenost SDR 64 % [29], po clozapinu pak 71 % [26]. Autofii tûchto studií tak pfiedpokládali, Ïe by jen intermitentní blokáda SDR nad hodnotu asi 65 % mohla vést k antipsychotickému úãinku. V sledky nejnovûj ích prací v ak ukazují, Ïe nízká striatální obsazenost spí e souvisí s minimálním rizikem vyvolání EPS neï s antipsychotick m pûsobením. V souãasnosti jsou k dispozici radioligandy, které dovolují mûfiit obsazenost dopaminov ch receptorû i extrastriatálnû. Je tak moïné ovûfiovat, jak je to s tzv. stereoselektivitou (preferenãní extrastriatální blokáda proti striatální blokádû) u nûkter ch nov ch antipsychotik a s antipsychotick m úãinkem korové blokády receptorû. Porovnáním obsazenosti ve striatu a temporální kûfie bylo zji tûno, Ïe antipsychotika bez ohledu na to, zda patfií k 1., ãi 2. generaci, vedla k v znamné blokádû receptorû v temporální kûfie, odli ovala se jen v mífie blokády striatálních receptorû [30]. Pokud se v ak porovnává míra blokády v temporální kûfie ku striatu pfii srovnatelné striatální obsazenosti, ukazuje se, Ïe pomûr je obdobn mezi v emi antipsychotiky (snad jen s v jimkou clozapinu tab. 10). Lze tedy pfiedpokládat, Ïe pokud jsou antipsychotika porovnávána v ekvipotentním dávkování, nemusí b t mezi nimi tak v razné rozdíly [31]. Díky tûmto metodám mûïeme také zji - Èovat dobu, po kterou dopaminoví antagonisté blokují receptor. Tento parametr by tak mohl b t ve srovnání s plazmatick m poloãasem pfiesnûj ím ukazatelem pro optimální frekvenci podávání antipsychotik [32]. Pro klinickou praxi je uïiteãné uvûdomit si vztahy mezi denní dávkou antipsychotik a tomu odpovídající receptorovou obsazeností (tab. 6). Je v ak tfieba mít na pamûti, Ïe velké rozdíly mohou nastat u chronick ch pacientû ve srovnání s pacienty s první epizodou. Zatímco u chronick ch pacientû bylo dosaïeno 60 70% obsazenosti receptorû pfii plazmatické koncentraci haloperidolu 4 5 ng/ml [33], u pacientû s první epizodou bylo dosaïeno stejné obsazenosti jiï pfii hladinách 1 1,5 ng/ml [34]. Receptorové studie zatím nena ly odpovûì na otázku, co zpûsobuje rezistenci na léãbu. Respondéfii i nonrespondéfii Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik) 453

totiï vykazovali stejnou receptorovou obsazenost pfii terapii antipsychotiky [35a,b,36]. Lze tak pfiedpokládat, Ïe rezistentní formy schizofrenie jsou spojeny s poruchou jiného neï dopaminergního receptorového systému. Indikace Antipsychotika jsou léky volby pro potlaãení neklidu, agitovanosti, agresivity a nepodrobivosti, a to nejen u schizofrenních, schizoafektivních a afektivních psychóz, ale i u organick ch psychick ch poruch vãetnû demencí, mentální retardace, poruch osobnosti, akutních reakcí na stres psychotické úrovnû, somatoformních poruch s bludn mi domnûnkami aï bludy, u autismu ãi motorick ch poruch, jako jsou tiky, TouretteÛv syndrom ãi Huntingtonova chorea. Dal ími indikacemi antipsychotik jsou úporné zvracení, pruritus, vertigo, jinak nezvládnutelná insomnie, singultus ãi algické syndromy [37]. Schizofrenní a schizoafektivní psychózy U pacientû s první epizodou schizofrenní nebo schizoafektivní psychózy jsou preferována antipsychotika 2. generace jako léky první volby [38]. Klasick mi (typick mi) antipsychotiky by mûli b t nadále léãeni stabilizovaní pacienti v udrïovací léãbû s dobr m úãinkem a bez závaïnûj ích neïádoucích úãinkû, pacienti vyïadující injekãní léãbu, tj. agresivní a neklidní, tam, kde je nutn rychl zásah [38]. Pro nespolupracující pacienty v dlouhodobé udrïovací terapii zûstávají lékem volby depotní antipsychotika [38]. Úãinnost v léãbû pozitivních pfiíznakû je srovnatelná mezi 1. a 2. generací. V hody antipsychotik 2. generace jsou pfiedev ím v lep í sná enlivosti, coï pravdûpodobnû souvisí s lep í compliance pacientû a následnû men ím poãtem relapsû a rehospitalizací. Clozapin, risperidon a olanzapin jsou spojeny s men ím poãtem relapsû a rehospitalizací ve srovnání s klasick mi antipsychotiky [39]. V krátkodob ch studiích také vût ina antipsychotik 2. generace lépe redukuje sekundární negativní pfiíznaky (citové staïení, emoãní oplo tûní, chudá fieã), které jsou dûsledkem pozitivních pfiíznakû, deprese, extrapyramidov ch neïádoucích úãinkû ãi málo stimulujícího a na podnûty chudého prostfiedí [40], zatímco klasická antipsychotika je mohou zhor it (pfiedev ím ve vysok ch dávkách). Primární negativní pfiíznaky, které nelze vysvûtlit pfiítomností jiné psychopatologie a které jsou pokládány za souãást procesu schizofrenního onemocnûní, jsou ve srovnání s placebem prokazatelnû více redukovány pfii léãbû amisulpridem a ziprasidonem [41]. Antipsychotika 2. generace v znamnû lépe upravují depresivní pfiíznaky u pacientû se schizofrenií ve srovnání s haloperidolem. Jedna studie v ak pfii pouïití ekvipotentního dávkování haloperidolu 2 20 mg a risperidonu 2 20 mg ukázala signifikantnû lep í úãinek ve faktoru I úzkost/deprese a poloïkách BPRS úzkost a pocity viny ve skupinû léãené haloperidolem ve srovnání s risperidonem [42]. Zlep ení kognitivních funkcí je popisováno po podání clozapinu, risperidonu, olanzapinu, ziprasidonu, zotepinu a quetiapinu a je v znamnû vy í ve srovnání s haloperidolem. Vût ina studií v ak pouïívala vysoké dávky haloperidolu, které mohou kognitivní funkce zhor ovat, a tak mohlo dojít k ãásteãnému zkreslení v sledkû. Pfii podávání nízk ch dávek haloperidolu (4,5 ±2,4 mg) po dobu 2 let nebyl zji tûn rozdíl v testech zamûfien ch na kognitivní funkce ve srovnání s risperidonem (5,7 ±2,5 mg). Haloperidol upravoval kognitivní funkce rychleji a dále nedocházelo ke zlep ování, zatímco úãinek risperidonu byl pomalej í a v prûbûhu studie docházelo ke zlep ování v konnosti [43]. Antipsychotika 2. generace se mezi sebou li í v úpravû verbální a vizuální pamûti, v konn ch (exekutivních) funkcí a pozornosti. Îádné z dostupn ch antipsychotik nezlep uje v echny domény kognitivních funkcí. Kaneova studie [15] ukázala, Ïe farmakorezistentní pacienti odpovídají lépe na léãbu clozapinem ve srovnání s chlorpromazinem. Pfii pfiímém porovnání antipsychotik 2. generace (clozapin, olanzapin, risperidon) s haloperidolem u chronick ch pacientû, ktefií dosáhli po minimálnû jedné estit denní léãbû klasick mi antipsychotiky v dávkách odpovídajících 600 mg chlorpromazinu nedostateãné odpovûdi, se ukázalo, Ïe clozapin, olanzapin i risperidon (nikoliv v ak haloperidol) vedly k signifikantnímu zlep ení celkového skóre kály pozitivních a negativních pfiíznakû (PANSS). Zlep ení v celkovém skóre PANSS a negativních pfiíznacích bylo po léãbû clozapinem a olanzapinem v znamnû vy í ve srovnání s haloperidolem. Úãinek testovan ch antipsychotik 2. generace byl statisticky v znamn, ale klinicky znamenal jen mírné zlep ení [44]. Roãní poãet sebevraïd je u pacientû úãastnících se lékov ch studií s antipsychotiky 70x vy í neï ve v eobecné populaci [45]. Dosud bylo popsáno sní- Ïení sebevraïednosti pouze pfii podávání clozapinu, kter ji sniïoval u psychotick ch pacientû o více neï 80 % [46,47]. Podávání risperidonu, olanzapinu, quetiapinu a klasick ch antipsychotik vedlo ke zlep ení psychopatologie ve srovnání s placebem, ale mûfiítko roãních suicidiálních pokusû a dokonan ch sebevraïd se neli ilo v Ïádné skupinû proti placebu [45]. V jedné studii bylo uïívání olanzapinu spojeno s niï- ím v skytem sebevraïd ve srovnání s pacienty léãen mi risperidonem [48]. V recentním dvouletém sledování byla léãba clozapinem spojena s v znamnû men ím poãtem sebevraïd ve srovnání s olanzapinem [49]. Deprese Antipsychotika se uïívají spoleãnû s antidepresivy v léãbû deprese s psychotick mi pfiíznaky. Nûktefií autofii pfiedpokládají, Ïe by psychotická produkce vymizela s úpravou nálady pouze po monoterapii antidepresivy. Pro antipsychotika v ak mluví skuteãnost, Ïe pfii jejich uïití dochází k odeznûní psychotick ch pfiíznakû rychleji, a sniïují se tak závaïná rizika suicidiálních pokusû, sebepo kození ãi heteroagrese. U tûchto stavû se obvykle pou- Ïívají niï í aï stfiední dávky antipsychotik, napfiíklad haloperidol v dávce 2 4 mg, perphenazin 16 40 mg, risperidon 2 4 mg, olanzapin 5 10 mg, quetiapin 200 400 mg/den, clozapin 200 400 mg. V klinické praxi se antipsychotika nûkdy pfiidávají k antidepresivûm u agitovan ch pacientû s tûïkou depresivní poruchou bez psychotick ch pfiíznakû, u kter ch hrozí riziko suicidia. V poslední dobû se objevují klinické studie poukazující na dobr úãinek risperidonu a olanzapinu jako pfiídatné nebo augmentaãní strategie u chronick ch a farmakorezistentních depresivních stavû [50]. V jedné dvojitû slepé studii srovnávající úãinek monoterapie olanzapinem a amitriptylinem u pacientû s unipolární a bipolární depresivní poruchou byl olanzapin stejnû úãinn jako amitriptylin a byl ponûkud lépe sná en [51]. Nízké dávky amisulpridu jsou úãinné u dlouhodobé subdepresivní nálady (dystymie). Podobnû jsou popisovány antidepresivní úãinky pfii podávání mal ch dávek fluphenazinu, ale i jin ch klasick ch antipsychotik [52]. Nûkteré kazuistiky popisují u depresivních pacientû léãen ch risperidonem a olanzapinem pfiesmyk do mánie [53]. Mánie Jako lék první volby u pacientû s mánií jsou doporuãovány tymostabilizéry. Pfiidání antipsychotik je doporuãováno, pokud je souãasnû pfiítomna psychotická produkce nebo je nutné vyuïít jejich pacifikujícího úãinku. V klinické praxi jsou v ak antipsychotika u manick ch pacientû podávána mnohem ãastûji. Více neï 3/4 pacientû s první manickou epizodou jsou léãeny antipsychotiky a 24 % zûstává léãeno antipsychotiky i po propu tûní. Kombinace tymostabilizérû (lithium, valproát) s haloperidolem, risperidonem ãi olanzapinem se ukázaly jako úãinnûj í ve srovnání s kombinací placeba s tûmito tymostabilizéry. Clozapin je úãinn u pacientû s refrakterní mánií a pouïívá se v dáv- 454 Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik)

kách 200 aï 600 mg/den. Olanzapin se podává v rozmezí 5 20 mg/den, risperidon pak v dávkách do 6 mg [54]. Tymoprofylaxe Profylaktická léãba antipsychotiky v kombinaci s tymostabilizéry je indikována u schizoafektivní poruchy. V souãasnosti je pouïití atypick ch antipsychotik v monoterapii povaïováno za jednu z alternativ tymoprofylaktické léãby i u pacientû s bipolární afektivní poruchou. Proto je moïné v pfiípadû psychotick ch forem afektivních poruch podávat atypická antipsychotika také v monoterapii, a to pfiedev ím v udrïovacích fázích i ve fázi mánie. V profylaktické léãbû se pouïívá nízk ch aï stfiedních dávek antipsychotik 2. generace. Demence U pacientû s demencí se antipsychotika vyuïívají ke kontrole behaviorálních a psychologick ch pfiíznakû demence (BPSD), jako je napfi. agresivita, agitovanost, hostilita, podezfiívavost, halucinace a bludy. ProtoÏe s narûstajícím vûkem roste citlivost pacientû k extrapyramidov m neïádoucím pfiíznakûm, je lep í volit pfiedev ím antipsychotika 2. generace: risperidon (0,5 1,5 mg/ den), olanzapin (2,5 5 mg/den), tiaprid (100 400 mg/den) ãi melperon (25 150 mg/den), kter má k antipsychotikûm 2. generace velice blízko. Pokud pacient nespolupracuje a je nutná injekãní aplikace léãiva, lze pouïít tiaprid, melperon, sulpirid nebo haloperidol 2,5 mg/den. Zásadnû je tfieba se vyhnout farmakûm s anticholinergním úãinkem (pfiedev ím sedativní antipsychotika), která mohou zhor it poruchy pamûti a navodit i deliriózní stavy. Delirium U deliriózních pacientû se antipsychotika podávají, pokud je vyjádfien v razn neklid, hostilita ãi psychotické pfiíznaky. Jsou podávána pfieváïnû u delirií jiné neï etylické nebo benzodiazepinové etiologie (ta se léãí pfiedev ím benzodiazepiny) Podat se mûïe tiaprid (200 1 200 mg/den) nebo haloperidol (0,5 5 mg/den) i.m. ãi i.v.. V pfiípadû dobré spolupráce je vhodn rovnûï risperidon (1,5 3 mg/den), melperon (50 200 mg/den), eventuálnû olanzapin (5 10 mg/den). Psychózy a neklid indukované léãbou antiparkinsoniky V dlouhodobé léãbû psychózy u pacientû s Parkinsonov m syndromem jsou preferována antipsychotika s rychlou disociaãní konstantou, jako je clozapin nebo quetiapin. V pfiípadû akutního neklidu je vhodn tiaprid. Klasická antipsychotika mohou vyvolat akinetickou krizi ãi neuroleptick maligní syndrom, proto se jim vyh báme. U clozapinu se zaãíná s denní dávkou 6,25 mg, podanou na noc. Dávku postupnû zvy ujeme kaïd 4. 7. den do doby, neï odezní psychóza nebo se objeví neïádoucí úãinky. Obvykle se vystaãí s denní dávkou 25 75 mg rozdûlenou do 2 3 dávek. U quetiapinu se zaãíná denní dávkou 12,5 mg podanou na noc a zvy ovanou kaïd 4. 7. den. Lékem tfietí volby je olanzapin, jehoï podávání se zahajuje dávkou 2,5 mg [55]. Pro zvládnutí akutního neklidu se preferuje parenterální podání tiapridu v jednotlivé dávce 100 200 mg, max.1 200 mg/den. Obsedantnû-kompulzivní porucha s tiky i bez tikû Antipsychotika se v léãbû obsedantnûkompulzivní poruchy pouïívají v pfiípadû farmakorezistence k augmentaci úãinku antidepresiv ze skupiny inhibitorû zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo clomipraminu. Do souãasnosti byly publikovány v ak jen tfii dvojitû slepé, placebem kontrolované studie, které prokázaly vy í úãinnost krátkodobé augmentaãní léãby haloperidolem (prûm. dávka 6,2 ±3,0 mg/den ), risperidonem (prûm. dávka 2,2 ±0,7 mg/den) a quetiapinem (50 200 mg/den) ve srovnání s placebem. Haloperidol byl úãinnûj í u pacientû s komorbidní tikovou poruchou (úãinek u 100 %) neï bez ní (30 %). Otevfiená sledování s v e uveden mi, ale i dal ími antipsychotiky (olanzapin) vesmûs prokazují úãinnost u pfiibliïnû 50 % pacientû nereagujících na monoterapii (SSRI) ãi terapii clomipraminem [56]. TouretteÛv syndrom a jiné tikové poruchy Léãba je zahajována nízk mi dávkami haloperidolu (0,25 0,5 mg), které se zvy ují kaïd t den o 0,5 mg, s obvyklou udrïovací dávkou 2 3 mg (nûkdy v ak aï do 8 mg). Podávání sulpiridu (100 400 mg) je spojeno s niï ím rizikem vzniku EPS, ale gynekomastie, galaktorea a amenorea mohou limitovat jeho pouïití. V léãbû tikû mohou b t úãinná také jiná antipsychotika, napfiíklad fluphenazin (0,5 15 mg), risperidon (0,5 3 mg) ãi tiaprid (50 100 mg) [57]. Tab. 7 FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE ANTIPSYCHOTIK substrát izoenzym induktory inhibitory cytochromu P-450 clozapin, haloperidol (ãásteãnû), 1A2 carbamazepin, koufiení, phenobarbital, cimetidin, ciprofloxacin, clarithromycin, olanzapin, zotepin phenytoin, omeprazol, enoxacin, erythromycin, fluorochinolony rifampicin, ritonavir (ciprofloxacin, norfloxacin, gatifloxacin), fluoxetin, fluvoxamin, isoniazid, grapefruitová Èáva, paroxetin, zileuton quetiapin, risperidon, 3A4 carbamazepin, ethosuximid, nelfinavir, amiodaron, kannabinoidy, cimetidin, sertindol (ãásteãnû), phenobarbital, phenytoin, primidon, clarithromycin, fluconazol, grapefruitová ziprasidon, zotepin rifabutin, rifampicin Èáva (slab ), indinavir, itraconazol, ketoconazol, metronidazol, miconazol, nefazodon, nelfinavir, omeprazol, paroxetin, chinidin, ritonavir, saquinavir, sertralin, verapamil, zafirlukast, zileuton chlorpromazin, clozapin, 2D6 barbituráty, carbamazepin (slab ), amiodaron, cimetidin, clarithromycin, fenothiaziny, fluphenazin, ethanol chronicky, phenytoin (slab ), chlorpromazin, ethanol akutnû, fluoxetin, haloperidol, olanzapin (ãásteãnû), rifampicin (slab ), ritonavir (slab ) fluphenazin, haloperidol, methadon, perphenazin, risperidon, metoclopramid, metoprolol, moclobemid, sertindol (ãásteãnû), thioridazin nicardipin, paroxetin, perphenazin, pindolol, propafenon, chinidin, ritonavir, sertralin, thioridazin, timolol upraveno podle [101b,97] Ross a Ramsey, 2001; Bazire, 2002 Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik) 455

Tab. 8 FARMAKODYNAMICKÉ INTERAKCE ANTIPSYCHOTIK ethanol zesílení sedativního úãinku α-blokátory zesílení hypotenzního úãinku amantadin existence EPS anestetika obecnû zesílení hypotenzního úãinku antiarytmika zv ené riziko ventrikulárních arytmií s léãivy prodluïujícími QT interval antidepresiva tricyklická zv ení koncentrace tricyklick ch antidepresiv v plazmû; moïné zv ené riziko ventrikulárních arytmií anxiolytika a hypnotika zesílení sedativního úãinku apomorfin antagonistick úãinek barbituráty a primidon antagonismus antikonvulzivního úãinku bromocriptin antagonismus hypoprolaktinemického a antiparkinsonického úãinku cabergolin antagonismus hypoprolaktinemického a antiparkinsonického úãinku kalciové blokátory zesílení hypotenzního úãinku carbamazepin antagonismus antikonvulzivního úãinku cimetidin pravdûpodobnû zesiluje úãinek antipsychotik ethosuximid antagonismus antikonvulzivního úãinku levodopa antagonismus lisurid antagonismus methyldopa zesílení hypotenzního úãinku; zv ené riziko EPS metoclopramid zv ené riziko EPS opioidní analgetika zesílení sedativního a hypotenzního úãinku oxcarbamazepin antagonismus antikonvulzivního úãinku pergolid antagonismus phenytoin antagonismus antikonvulzivního úãinku pramipexol antagonismus ropinirol antagonismus sibutramin zv ené riziko CNS toxicity sympatomimetika antagonismus presorického úãinku terfenadin zv ené riziko ventrikulárních arytmií tetrabenazin zv ené riziko EPS tramadol zv ené riziko konvulzí kyselina valproová antagonismus antikonvulzivního úãinku Neklid U neklidn ch pacientû se dává pfiednost antipsychotikûm dostupn m v injekãní formû (tiaprid, haloperidol, chlorpromazin, levomepromazin). Ke tlumení mírného neklidu je vhodn tiaprid, kter se nefiadí mezi antipsychotika, neboè jeho antipsychotick úãinek nebyl prokázán, ale blokádou /D 3 receptorû vede ke zklidnûní stejnû jako jiná antipsychotika. Antipsychotika podáváme tam, kde nevystaãíme s benzodiazepinov mi anxiolytiky typu diazepamu nebo krátkodobû pûsobícím midazolamem. Zlat m standardem ke tlumení neklidu je v USA vedle lorazepamu i.m. aplikovan haloperidol. V âr je to mimo i.m. haloperidol podle [95] BNF, 2002 (5 10 mg) pfiedev ím levomepromazin (25 125 mg). V pfiípadû, Ïe nemocn spolupracuje, se podává levomepromazin 25 100 mg p.o., risperidon 2 mg ãi haloperidol 2 mg v roztoku, kter v pfiípadû malého úãinku mûïeme kombinovat s lorazepamem nebo diazepamem. V pfiípadû trvajícího neklidu nereagujícího na opakované podání antipsychotik p.o. a i.m. v kombinaci s benzodiazepiny ãi jin mi sedativy se podává semidepotní forma clopenthixolu. V âr se má v brzké dobû objevit na trhu léková forma olanzapinu k intramuskulární aplikaci, která byla stejnû úãinná jako haloperidol a podání bylo bezpeãné. Nadûjnû se jeví také zatím neregistrovaná injekãní forma ziprasidonu. Nespavost Antipsychotika lze uïít v pfiípadû úporné nespavosti, která nereaguje na hypnotika (zolpidem, nitrazepam, flunitrazepam), antihistaminika (promethazin) nebo tlumivá antidepresiva (amitriptylin). Nejãastûji se v této situaci vyuïívají malé dávky chlorprothixenu (do 50 mg), levomepromazinu (do 50 mg) ãi plegomazinu (do 50 mg), které mají mimo antidopaminergního pûsobení je tû úãinek antihistaminov, anticholinergní a α-adrenergní. Nauzea a zvracení Antipsychotika tlumí zvracení centrálnû blokádou chemorecepãní spou tûcí zóny. Mají svûj v znam v profylaxi a tlumení nauzey a zvracení spojeného s rozsáhl m nádorov m onemocnûním, poradiaãním zvracením a zvracením po lécích, jako jsou opiáty, anestetika a cytostatika. Prochlorperazin, perphenazin jsou ménû sedativní neï chlorpromazin. K léãbû zvracení a nauzey lze vyuïít i haloperidol a levomepromazin [95]. V âr se nejãastûji pouïívá thiethylperazin (Torecan), kter se nefiadí mezi antipsychotika, ale patfií mezi blokátory receptorû a je k dispozici ve formû injekcí, tablet a rektálních ãípkû. Léãba antipsychotiky a obecnû blokátory receptorû mûïe i v této indikaci vyvolat váïnou dystonickou reakci, a to pfiedev ím u dûtí. Koktavost Haloperidol a risperidon jsou jediná antipsychotika, která prokázala svoji úãinnost v léãbû koktavosti ve dvojitû slepé studii. Jedna kazuistika popisuje zlep ení 3 pacientû léãen ch olanzapinem [58]. Pfii denní dávce haloperidolu 3 mg byly neïádoucí úãinky bûïné [59]. Risperidon byl v dávkách 0,5 2 mg dobfie sná en. U nûkter ch pacientû v ak zv ení dávky risperidonu vedlo ke znovuobjevení koktavosti [60]. Nûkterá kazuistická sdûlení popisují indukci koktavosti pfii uïití risperidonu. Interakce Clozapin a olanzapin jsou metabolizovány izoenzymy CYP1A2 a CYP2D6 cytochromu P-450. Risperidon je metabolizován CYP2D6, quetiapin a ziprasidon CYP3A4 (tab. 7). Plazmatické hladiny clozapinu a olanzapinu jsou napfi. zvy- ovány souãasn m podáváním inhibitorû CYP1A2 (fluvoxaminu, fluoxetinu a paroxetinu). Pfii souãasném uïití induktorû (napfi. koufiení, carbamazepin) jsou plazmatické koncentrace naopak niï í [61] (podrobnûji tab. 7). Z farmakodynamick ch interakcí je tfieba vûnovat pozornost zejména kombinaci clozapinu s carbamazepinem (agranulocytóza), clozapinu s lorazepamem (útlum dechového centra), lithia s fenothiaziny (neurotoxicita) [62]. Dal í farmakodynamické interakce jsou shrnuty v tab. 8. 456 Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik)

Tab. 9 PROFIL NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ VYBRAN CH ANTIPSYCHOTIK antipsychotikum extrapyramidov tardivní anticholinergní sedace zv ení ortostatická zv ení kardiotoxicita epileptické syndrom dyskineze úãinky hmotnosti hypotenze prolaktinu záchvaty chlorpromazin + + + + + + + + + ++ + + + + + + ++ + thioridazin + + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + + perphenazin + + + + + + + + ++ + + + + + fluphenazin + + + + + + + + + ± + + + + haloperidol + + + + + + 0 + ± ± + + + + ± clozapin 0 - ± 0 + + + + + + + + + + + + 0 + + + olanzapin + + + + + + + + + + 0 ± risperidon + + + + + + + + + + + 0 ± quetiapin 0 - ± ± + + + + + + + 0 0 ± ziprasidon + + 0 + + ± + + + zotepin + + + + + + ++ + + + + + + + amisulprid + 0 0 ± ± + + + 0 ± sulpirid + 0 0 ± ± + + + 0 ± sertindol ± 0 0 ++ + + + 0 + + + ± upraveno podle [67,77,89] Perry, 2000; Casey, 1997; Taylor, 2001 Tab. 10 BLOKÁDA RECEPTORÒ V TEMPORÁLNÍ KÒ E A TALAMU P I P IBLIÎNù STEJNÉ OBSAZENOSTI VE STRIATU antipsychotikum (dávka) vazebn index (%) temporo-striatální talamo-striatální striatum talamus temporální kûra index index haloperidol (3 mg) 66,6 88,3 91,2 1,32 1,36 risperidon (6 mg) 67 92,2 92,2 1,37 1,37 amisulprid (1 000 mg) 61,5 69,9 87,8 1,42 1,13 olanzapin (20 mg) 69,6 91,9 91,8 1,31 1,32 clozapin (200 mg) 45,9 79 90,1 1,96 1,72 upraveno podle [30,31] Xiteras, 2002; Kopeãek 2002. NeÏádoucí úãinky Souhrn jednotliv ch neïádoucích úãinkû ukazuje tab. 9. Parkinsonsk syndrom Parkinsonoid neboli polékov parkinsonsk syndrom je spojen s nadmûrnou blokádou dopaminov ch receptorû v oblasti striata. Pfii uïití klasick ch antipsychotik se objevuje parkinsonoid pfii blokádû dopaminov ch receptorû vy í neï 80 %, coï odpovídá poznatku, Ïe parkinsonsk syndrom je spojen s 80% úbytkem nigrostriatální dopaminergní projekce. Nûkterá antipsychotika 2. generace v ak ani pfii blokádû dopaminov ch receptorû vy í neï 80 % parkinsonoid nevyvolají. Tento fakt je vysvûtlován napfi. souãasn m anticholinergním pûsobením (léãiva ze skupiny MARTA), které úãinkuje antiparkinsonicky, ãi blokádou presynaptick ch 5HT 2 receptorû (léãiva ze skupiny MARTA a SDA) [19a] nebo parciálním agonismem na striatálních receptorech (aripiprazol). Na riziku vyvolání parkinsonoidu se také podílí rychlost disociace z receptorû. Antipsychotika s rychlou disociací (clozapin, quetiapin) vyvolávají parkinsonoid na úrovni placeba, antipsychotika s pomalou disociací jsou ãasto spojována s vyvoláním parkinsonoidu. Riziko vzniku parkinsonoidu mûïe b t umocnûno je tû zbyteãnû vysok mi dávkami antipsychotik (dávky vedoucí k blokádû vy í neï 80 % tab. 6) s pomalou disociací a jejich ãast m podáváním, které, pokud není odûvodnûno nutností soustavného psychomotorického zklidnûní, mûïe vést k udrïování receptorové blokády receptorû nad 80 %. Pfii léãbû antipsychotiky 2. generace je v skyt parkinsonoidu v raznû niï í a podle incidence lze sefiadit farmaka do následující fiady: clozapin quetiapin <olanzapin = ziprasidon <risperidon [64]. Jak je uvedeno v e, incidenci EPS lze vysvûtlit spí e intenzitou blokády receptorû ve striatu neï pfiíslu ností k 1. ãi 2. generaci. Napfiíklad pfii srovnání risperidonu v dávce 3,2 mg a haloperidolu 3,7 mg se incidence akutních EPS po dobu 28 dní signifikantnû neli ila. Pfii dávce 1 mg risperidonu v ak byla ve srovnání s haloperidolem v znamnû niï í [64]. Akutní dystonie Akutní dystonie mohou vzniknout jiï po první dávce antipsychotika. âastûji se objevují po podání incisivních antipsychotik (haloperidol). Je tfieba si uvûdomit, Ïe obdobné poruchy motoriky mohou vzniknout i po jin ch látkách, které blokují dopaminové receptory, u nichï v ak antipsychotick úãinek nebyl prokázán (tiaprid), nebo jsou rutinnû pouïívány v jin ch indikacích a na jejich antidopaminergní potenciál se zapomíná (napfi. cinarizin, flunarizin, metoclopramid, thiethylperazin). Parenterálním podáním benzatropinu se dosáhne rychlého ústupu tohoto nepfiíjemného stavu. Akatizie Mírná akatizie byla zji tûna u 5,9 % pacientû léãen ch clozapinem a 6,7 % Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik) 457