Parkinsonova nemoc. Definice. Epidemiologie: 0,1-1,0 % prevalence ( ve vyšším věku nad 50 let, nejčastěji kolem 60. roku)

Transkript

1 ANTIPARKINSONIKA

2 Parkinsonova nemoc Definice progresivní neurodegenerativní onemocnění neurologická extrapyramidová porucha Spojená s degenerací dopaminergních neuronů v bazálních gangliích. Epidemiologie: 0,1-1,0 % prevalence ( ve vyšším věku nad 50 let, nejčastěji kolem 60. roku) Etiologie & patogeneze: nejasné. 1. Idiopatická (neznámé příčiny genetické abnormality?!) 2. Exotoxické faktory - enviromentální polutanty a toxiny 3. Endotoxické faktory: excitotoxicita, oxidační stres (dopaminové metabolity) mitochondriopatie, Ca-overload apoptóza a nekróza neuronů MPTP (Methyl-Phenyl-TetrahydroPyridin) neurotoxin, jenž je konvertován MAO-B na MPP + - ten je vychytáván dopaminergním reuptakem a na základě produkce ROS destruuje dopaminergní neurony model Parkinsonovy nemoci

3 Schéma pravděpodobných interakcí v nigrostriatální oblasti Příznaky Parkinsonovy choroby se vyskytnou jestliže: Je vážně poškozeno cca 60-80% dopaminových neuronů Dopaminergní neutrotransmise poklesne cca o 25-50% Patologickým znakem jsou Lewyho tělíska - cytoplasmatické proteinové eosinofilní inkluze ( - synuklein )

4 Clinical Pharmacology 9 th Ed. (2003)

5 Symptomy Parkinsonovy nemoci Tremor - klidový třes (ztrácí se při volním pohybu a ve spánku), počítání peněz. Svalová rigidita svalová ztuhlost (detekovatelná jako zvýšená resistence vůči pasivnímu pohybu končetin) Hypokineze potlačený volní pohyb Změny držení těla, parkisonická chůze: šouravá, těžko se rozcházejí, špatně náhle zastavují nebo mění směr! (Sekundární) Parkinsonský syndrom extrapyramidové nežádoucí účinky neuroleptik (reversibilní blokáda D receptorů ve striatu) Parkinsonova choroba je často provázena a komplikována současným rozvojem kognitivních poruch až demence.

6 Farmakoterapie Parkinsonovy choroby NENÍ KAUZÁLNÍ (bohužel) ALE má pozitivní vliv na kvalitu života pacienta a jeho zapojení do společnosti, destigmatizace. Trvá dlouhodobě (snášenlivost léčby) Často je postupně potřeba kombinované léčby L-DOPA (dopaminergní léčiva) významnější vliv na rigiditu a hypokinezi Anticholinergika významnější vliv na tremor Odpověď na léčbu obecně postupně klesá až téměř mizí po cca 3-4 letech (L-DOPA, bromokryptin; amantadin!); progrese onemocnění? tolerance na efekt? Informovat pacienta! Často vhodné pomalu titrovat dávku (zvláště u starších pacientů)

7 Mechanismus účinku AP Substantia Nigra levodopa Amantadin selegilin Dopaminergní agonisté bromocriptin pergolid pramipexol ropinirol DA BBB carbidopa benserazide tolcapone entacapone ACh Striatum GABA baclofen trihexiphenidyl

8 Farmakoterapie Parkinsonovy nemoci mechanismy účinku Posílení dopaminergní neurotransmise v substancia nigra Prekurzor dopaminu - L-DOPA (levodopa) Inhibitory dopa-dekarboxylasy karbidopa, benserazid Inhibitory COMT entakapon, tolkapon Inhibitor MAO-B - selegilin Agonisté dopaminergních receptorů bromokryptin, lisurid, pergolid, pramipexol Amantadin Anticholinergika benzatropin, biperiden, trihexyfenidyl H 1 -antihistaminika, TCA

9 L-DOPA (levodopa)

10 L-DOPA (levodopa) Dopamin nelze užít při léčbě Parkinsonismu přímo neprochází přes HEB a způsobil by výrazné NÚ na periferii Prekurzor dopaminu - L-DOPA (pro svou blízkost tyrosinu využívá aktivní transport jak v GIT tak na HEB). Do CNS se ovšem dostává pouze 1-3% dávky! v CNS je L-DOPA bioaktivována dopadekarboxylasou na dopamin ve striatu kompenzuje nedostatečnou dopaminergní neurotrasmisi. Dochází k signifikantní nežádoucí bioaktivaci i na periferii (střevo, játra, plazma); význam také degradace pomocí MAO a COMT L-DOPA kombinována s enzymovými inhibitory, které NEPROCHÁZEJÍ přes HEB Inhibitory dopa-dekarboxylázy (IDD) - karbidopa, benserazid LP s fixními kobinacemi Inhibitor COMT (I-COMT) - entakapon, tolkapon lepší snášenlivost lepší účinnost (do CNS se dostává cca 10% dávky, lze podávat výrazně nižší dávky) PK: krátký plazmatický poločas

11 Basic & Clinical Pharmacology 10 th Ed. (2007)

12 Basic & Clinical Pharmacology 10 th Ed. (2007)

13 L-DOPA Signifikantní zlepšení u 80 % pacientů, u 20 % téměř vymizí obtíže Ale po 5-ti letech jen 1/3 pacientů má lepší skóre než před léčbou a u 1/5 pacientů je léčba vysazena Celkově ale léčba zlepšuje přežití! Nežádoucí účinky akutní (většinou se rozvíjí určitá tolerance) GIT: nauzea a anorexie bez IDD velmi časté (až 80%, stimulace chemoreceptorové zóny), zácpa - užitečný může být domperidon (periferní antagonista D-receptorů) KVS: Posturální hypotenze, arytmie (tachykardie ) CNS nespavost, noční můry, zmatenost, halucinace event. psychózy, KI u schizofrenie! Nežádoucí účinky provázející dlouhodobou léčbu Dyskinese nechtěné mimovolní záškuby nebo kroutivé pohyby (obličej, končetiny), do 2 let u většiny pacientu (možné snížit dávku, nebo dočasně vysadit) On-Off náhlé fluktuace v klinickém účinku (zhoršení akineza a pak zase zlepšení příznaků) Možnost kombinace s D-agonisty Rozdělení denní dávky, retardované formy

14 Response to levodopa changes with PD progression Smooth, extended duration of target clinical response Low incidence of dyskinesia Obeso and Olanow, 2000 Diminished duration of target clinical response Increased incidence of dyskinesia Short duration of target clinical response On time is associated with dyskinesia

15 Levodopa KI a interakce KI a rizikové faktory: Těžší formy hypertenze, ICHS, srdečního selhání Cerebrovaskulární onemocnění Schizofrenie a další psychotické poruchy Těhotenství a laktace Interakce IMAO-A - riziko hypertenzní krize! Wash-out perioda! Sympatomimetka Vysoké dávky Vit B6 (bez IDD) a vysokoproteinová dieta mohou snížit účinek levodopy

16 Inhibitory MAO-B Selegilin, rasagilin Selektivní irreversibilní inhibitor MAO-B zvyšuje dostupnost dopaminu ve striatu Zvyšuje a prodlužuje účinek L-DOPA (mj. inhibuje její rozklad) Možné podání v úvodní monoterapii (event. + anticholinergika) Může oddálit nutnost indikace L-DOPA Možnost kombinace s L-DOPA - účinek a délku života (působí proti snižování účinku a On-OFF) NÚ insomnie, agitovanost, halucinace, nauzea/zvracení.

17 Agonisté dopaminu Agonisté D2,3 receptorů ve striatu PK: delší poločas než L-DOPA NÚ: obdobné jako L-DOPA (GIT, CNS, kardiovaskulární) ergotaminové deriváty bromokriptin, kabergolin a pergolid neergotaminové deriváty pramipexol, ropinirol, rotigotin, apomorfin.

18 Agonisté dopaminu Ergotaminové deriváty způsobují při dlouhodobém podávání fibrotické reakce především v plicích, retroperitoneu, perikardu či na srdečních chlopních. Nausea, zvracení Hypotenze, závratě Bolesti hlavy, Zmatenost, halucinace Somnolence

19 Amantadin Antivirotikum antiparkinsonický účinek náhodně zjištěn Mechanismus účinku: patrně komplexní a ne zcela známý: uvolňování dopaminu, re-uptake dopaminu Klinický účinek: slabší než L-DOPA, relativně brzy mizí (do 6 měsíců) NÚ: výrazně slabší než u L-DOPA (kvalitativně podobné)

20 Anticholinergní léčiva Nejstarší léčba Parkinsonovy nemoci Potlačují striatální hyperaktivitu (hl. tremor, salivaci a pouze do určité míry i rigiditu a hypokinesi) Volba anticholinergních léčiv s převahou CNS účinků benzatropin, biperiden, trihexyfenidyl, procyklidin NÚ: tachykardie, zácpa, sucho v ústech, poruchy mikce a starších pacientů zmatenost Negativní vliv na rozvoj demence (význam cholinergní neurotransmise)

21