ONTOGENEZE Charakteristika dětského věku Růst a vývoj jsou dynamické procesy vlastní živé hmotě, které probíhají od počátku až do dovrš zralosti organismu. Dochází jak ke kvantitativnímu růstu velikosti tělesné hmoty rozmnožováním a zvětšováním buněk, tak i ke kvalitativním změnám diferenciací buněk, tkání i orgánů. To se promítá do změn funkcí jednotlivých částí organismu. Během dětského věku probíhají změny růstu a vývoje organismu dynamicky. Tato biologická vzestupná fáze lidského života probíhá od početí až do dospělosti a zahrnuje přibližně čtvrtinu lidského života. I během dospělosti probíhají biologické transformace, které lze hodnotit pokračující zrání v ústupové části životního cyklu. Dětský věk začíná okamžikem naroz a končí 15. rokem života. Po něm následuje období adolescence. Čl se na: a) Novorozenecké období, které trvá 28 dnů a je eta silně se rozvíjejících adaptačních funkcí na samostatnou existenci, které se stabilizují během prvních týdnů života. b) Kojenecké období, které trvá od konce 1. měsíce do konce 1. roku. Je růstově a vývojově nejintenzivněj. Dítě zvládne základní pohybové mechanismy, reaguje na jméno, objevují se první slova. c) Batolivé období zahrnuje 2. a 3. rok života, kdy se rozvíjí motorika (chůze, běh, chůze do schodů, zlepšují se jemné pohyby) a řeč. d) Předškolní období se vyznačuje značnou pohyblivostí. Dítě má silně vyvinutý smysl sdružovací, touží po dětské společnosti. e) Školní věk. Běžná pohyblivost nedovoluje vět ukládání tuku, dochází ke změně psychiky na podkladě vzdělávání. Před nástupem puberty začíná růstová akcelerace. Dítě je schopné se soustředit, udržet pozornost, rozvíjet představivost a zdokonalovat logickou paměť. Růst postavy v dětství a její proporcionalita a) tempo růstu, s výjimkou pubertální akcelerace, s postupujícím věkem klesá b) růst má snahu uplatnit se i za nepříznivých biologických okolností a děje se na úkor látek, které již tělo asimilovalo c) růst probíhá u všech ras podle stejných pravidel ál elům m a dal řen d) již od porodu existuje diference mezi pohlavími; zralosti dosahují dívky dříve než chlapci
e) zvětš tělesné výšky do vrcholu pubertální akcelerace představuje hlavně růst dolních končetin, pak roste trup (více do řky a hloubky), sílí i kosti. Hlavní a koordinující silou růstu je více než z 50 % genetická výbava jedince. Podmínkou je neporušenost a dostatečná vyzrálost nadřazených center v mozkové kůře a suprahypotalamu, která neurohumorálně regulují růst. Jsou kontrolována zpětnou vazbou z periferie. Na růst působí mimo uvedené genetické a neurohumorální podněty i dal faktory jsou výživa a životospráva dítěte (obohac bílkovinami), včetně fyzického pohybu i psychické aktivace, dostatečný spánek, hygiena prostředí, sociální faktory, zdravotní stav dítěte i rodičů, léky a pod. Sekulární akcelerace růstu je urychl růstu a dospívání ve srovnání s předchozími generacemi. Je to důsledek technického pokroku a kultury života člověka, soustředění lidí ve větch centrech, původu rodičů z různých míst, odstranění nedostatku bílkovin, vitaminů, dětské práce, boje proti nemocem, očkování, faktoru světla, sociální úrovně rodiny, sportu atd. To vše přispělo, za del časové období, ke zvýš průměrné definitivní výšky mládeže i časnějmu nástupu sexuálního zrání. Růst se uskutečňuje sice trojrozměrně, ale nejnápadnějm je přibývání tělesné délky. Proto je také výška brána za nejcharakterističtěj znak celkového růstu s ohledem na přibývající kalendářní věk. Během prvních let života existuje nerovnoměrnost růstu jednotlivých systémů a orgánů. Jiné je růstové tempo mozku a jeho obalů, které rostou rychle hlavně v prvních letech, zatímco například pohlavní orgány dorůstají až v pubertě. Zajímavě se chová lymfatický aparát, který jeví rychlý růst v dětství a přibližně po 12. roce nastupuje částečná regrese. Proporcionalita odpovídající věku se během růstu mění, rozdíly se vyrovnávají do puberty. Souběžně s růstem do výšky se zvětšuje i tělesná hmotnost a její přírůstky jsou vázány na růstovou rychlost. Váhové přibývání je tedy intenzivněj v prvém a druhém období urychleného růstu, kdežto v době rovnoměrného růstu jsou váhové přírůstky rovněž pravidelné. Kromě růstu ovlivňuje hmotnost fyziologický i konstituční typ dítěte. V současnosti rozeznáváme v dětství tři základní tělesné typy, které se nevyskytují ovšem většinou přímo, ale v přechodných formách. Jsou to somatotypy: a) rozložitý, b) vyvážený střední, c) štíhlý. Rozložité dítě má obvykle silněj kostru, mohutněj svaly a inklinuje k tvorbě tukového polštáře. U štíhlých dětí je tomu naopak. ál elům m a dal řen
Hlavní funkční zvláštnosti dítěte ve srovnání s dospělými jedinci jsou vyš energetická spotřeba, rozdíly ve funkci jednotlivých orgánů, vyš obsah vody u novorozence a kojence, vět citlivost na poruchy vodního a minerálního hospodářství, vět potřeba plastických bílkovin. Puberta Puberta je biologicky vyvrcholm dětského růstového období a znamená zásadní přeměnu dětského těla v tělo dospělé nejen velikostí, ale i značnými kvalitativními změnami včetně sexuálního dimorfismu. Ten znamená hlavní rozdíly ženské a mužské postavy. Navíc je nutno celosvětově zaznamenat i výsledek sekulární akcelerace, kdy dochází ke zvyšování konečné výšky mladých lidí a zároveň i k jejich časnějmu uzrávání, maturaci. Začátek vlastní puberty je variabilní a dochází k němu při aktivaci tzv. neurohumorální pubertální osy, to je přibližně mezi 8. až 15. rokem života. Puberta koreluje mnohem více s tzv. kostním biologickým věkem než s kalendářním věkem dítěte a její začátek je tedy různý. Začne-li, pak příslušné biologické změny pokračují v organismu jedince zcela plynule. Nejprve je to pubertální růstová akcelerace. Růstu se zúčastní prakticky všechny struktury těla, tzn. kosti, svaly, orgány. Dospělých rozměrů dosahují v pořadí: hlava, ruce, nohy, dále roste a zesiluje i trup a mění se celková konfigurace postavy. Rozšiřují se obrysy těla (dle pohlaví) rozšiřováním ramen, pánve a kyčlí, klesá i množství tuku, který se začíná ukládat znovu až po ukonč puberty. Podle typologické konstituce jedinců roste množství svalstva a zvyšuje se fyzická síla. U chlapců nacházíme vět srdce, plíce, vyš systolický krevní tlak, volněj klidový tep. Hormonálně jsou ovlivněny i změny v krevním obraze, v příjmu kyslíku a v metabolismu. Objevují i sekundární pohlavní znaky a uzrávají pohlavní žlázy. Dívky předbíhají ve zrání a tedy i v nástupu puberty chlapce v průměru o 1 či spíše 2 roky. Dospívání, které se prezentuje dramatickými pubertálními tělesnými i psychickými změnami, znamená přechod dětského jedince v dospělý organismus. Dospělost, stárnutí organismu Nástup biologické dospělosti, je vysoce individuální. Dospělost nastupuje v rozmezí 16-22 let; 45-59 let je považováno za střední věk. Období dospělosti je věkem aktivní činnosti a reprodukce. V průběhu dospělosti získáváme dal zkušenosti (sociální dospělost), většina funkcí organismu však postupně klesá. ál elům m a dal řen
Hranice mezi dospělostí a stářím je ještě méně přesně vyhraněná než ukonč puberty a nástup dospělosti. Může být vymezena plodností nebo schopností aktivní fyzické a psychické činnosti. Rozmezí je velmi široké a je podmíněno vnějmi faktory i geneticky. Jednotnou hranici stáří vymezuje ze zákon o přiznání starobního důchodu. Stárnutí organismu, stáří, dlouhověkost Kalendářní stáří je možné vymezit, ale nemůže postihnout individuální rozdíly v rámci populace. V současnosti je posouvána arbitrární věková hranice, neboť se prodlužuje očekávaná doba dožití tak jak se zlepšuje zdravotní a funkční stav stárnoucích generací. Členění podle kalendářního věku: a) 60-74 let stárnutí, časné stáří b) 75-89 let vlastní stáří c) 90 a více let dlouhověkost Během existence lidstva se střední délka života lidí neustále prodlužovala, ale v posledních letech se prodlužování délky života oproti předchozím letům zpomaluje. V současnosti to jsou spíše dny a měsíce než roky. V roce 2000 byla v České republice střední délka života mužů 72 let, žen 78 let. Ve většině zemí existuje rozdílná střední délka života mužů a žen. Tento rozdíl může být částečně vysvětlen předčasným úmrtím mužů v důsledku nehod a válek, zatímco sníž mortality žen bylo dosaženo například snížm úmrtnosti při porodech. Proces stárnutí a délka života jsou geneticky podmíněny. Genetické rozdíly asociované s pohlavním dimorfismem mohou usměrňovat funkce genů, které jsou asociovány s procesy stárnutí. Del střední délku života žen mohou například positivně ovlivňovat estrogeny, jejichž hladina významně klesá teprve po menopauze. Estrogeny propůjčují ženám ochranu proti kardiovaskulárním chorobám, jedné z hlavních příčin úmrtí. Existují rodiny, ve kterých více pokrevních příbuzných žije o 20 a více let déle než je střední délka života. Rodokmeny s kumulací pokrevních příbuzných dožívajících se 90 a i více let a dvojčecí studie ukazují na dědičnou dispozici k dlouhověkosti. Dlouhověkost je s největ pravděpodobností determinována kombinací dědičných faktorů a životním stylem, zejména stravou a tělesnou aktivitou jedince. Šance žít do 100 let je z 80ti procent předurčena již při naroz. Současní gerontologové ze statistických údajů uzavírají, že genetické faktory předurčují dlouhověkost z přibližně 25%. Ze 75% jsou to faktory životního stylu, které se podílejí na dlouhověkosti. Znalost dědičné složky, která je asociovaná s dlouhověkostí, je velmi důležitým zdrojem informací pro prodlouž střední délky života. ál elům m a dal řen
Studie na úrovni molekulární genetiky dávají do souvislosti produkty několika genů s dlouhověkostí anebo naopak s časnými chorobnými stavy. Uvádíme výčet genů, jejichž vztah k délce života je v současné době nejvíce probádán. Gen Název Lokalizace/Chromosom Funkce APOB Apolipoprotein B 2p metabolismus lipidů REN Renin 1q tonus cév SOD1 Superoxiddismutasa 21q antioxidant SOD2 Superoxiddismutasa 6p antioxidant TH Tyrosinhydroxylasa 11p katecholaminy Mt DNA Mitochondriální lokus mitochondriální chromosom oxidativní fosforylace HLA-DR antigen lidských leukocytů 6p imunita ACE Angiotenzin konvertující enzym 17q tonus cév APOE Apolipoprotein E 19q metabolismus lipidů PAI-1 Inhibitor plasminogenového 7q srážlivost aktivátoru Několik poznatků založených na rozsáhlých populačních studiích, mimo výše uvedené geny asociované se střední délkou života, lokalizuje kandidátní gen determinující extrémní délku života na lidský chromosom 4. Gen byl pojmenován MORF4 (mortality factor 4). Koncem 90. let byl popsán gen Klotho pojmenovaný podle starořecké sudičky odvíjející niť života a lokalizovaný u člověka na 13. chromosomu (13q12). Jeho mutace vede u my k progerickému syndromu (syndrom předčasného stárnutí, viz dále), zatímco overexprese prodlužuje naději dožití. Jeho produkt má pravděpodobně hormonální aktivitu, která kromě jiného inhibuje účinek IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1, viz Buněčná signalizace), aktivuje tím transkripční faktory Fox0, indukuje expresi Mn-superoxiddismutasy se zvýšm odolnosti k oxidačnímu stresu a k působ volných radikálů (viz dále). Stále však je třeba předpokládat, že dlouhověkost je spíše fenomén komplexní multifaktoriální povahy s významnými vlivy epigenetických sítí (viz Epigenetika). Proces stárnutí ál elům m a dal řen
Stárnutí je kontinuální proces začínající již po početí. Je to důsledek chyb v základních mechanismech udržování homeostázy. Za skutečné projevy stárnutí jsou však považovány poklesy některých funkcí, které nastávají až po dosaž sexuální dospělosti. Stárnutí je plynulý soubor projevů, které souvisejí s narůstajícím chronologickým věkem, ale nemusí s ním korelovat. Projevy stárnutí organismu jsou variabilní a vysoce individuální. Mnoho fyziologických, biochemických a molekulárních procesů se během života mění. Nástup změny funkce se li i mezi orgánovými systémy. Například ostrost vidění, vnímání tónů s vysokou frekvencí a činnost imunitního systému vykazují časný a narůstající pokles funkce, zatímco úbytek spotřeby kyslíku, sníž pracovního tempa, sníž průtoku krve ledvinami se objevují až v pozdějm věku. Stoupající věk provázejí změny v kardiovaskulárním systému, zvyšuje se jejich manifestace a závažnost. Změny v kardiovaskulárním systému jsou přisuzovány chronologickému stáří, ale je třeba je odlišit od změn vyvolaných chorobou. Stále dokonalej diagnostické metody umožňují odlišit proces stárnutí od onemocnění. Problémy, které provázejí stárnutí je možné často připsat nemoci, nevhodnému životnímu stylu nebo rizikovým faktorům životního prostředí ne stárnutí organismu. Poznatky o působ vnějho prostředí na stav organismu umožňují preventivně ovlivnit potíže, které se vyskytují ve stáří. Vyš věk je však největ rizikový faktor pro nástup různých nemocí a zdravotních potíží, ale sám o sobě n chorobou. Vývoj lidstva byl a stále je významně ovládán evolučními silami. Evoluční procesy vždy stanovovaly a budou určovat délku života. Od počátku existence lidstva se délka života lidské populace průběžně zvyšuje. Rychlost stárnutí a délka života, jsou řízeny dvěma hlavními mechanismy: (a) genetickou složkou, která zajišťuje způsobilost uskutečňovat základní biologické procesy v organismu, které jsou nezbytné pro žití a reprodukci a (b) složkami vnějho prostředí, které působí na genetickou výbavu jedince. V lidské populaci je schopnost přizpůsobit se vlivům prostředí důležitým činitelem, který ovlivňuje funkci a rychlost stárnutí jednotlivých orgánů a následně organismu celku. Ovlivnění procesu stárnutí a délky života faktory vnějho prostředí ukazuje na nezanedbatelný vliv životního stylu na průběh stáří. Faktory životního stylu, je například nedostatek tělesné aktivity, kouř, drogy a nadměrná konzumace alkoholu, mají zhoubný vliv na zdraví a délku života. Prodlouž střední délky života v lidské populaci dosud nedosahuje maxima, avšak n a nebude nekonečné. Buněčné aspekty stárnutí ál elům m a dal řen
a) Buněčné děl Přechody buněk z jednoho stádia buněčného cyklu do dalho jsou řízeny komplexem proteinů, který tvoří cykliny a na cyklinech závislé proteinkinasy (Cdk - Cyclin-Dependent Protein Kinases). Jedině ve formě komplexu Cdk/cyklin jsou tyto dvě molekuly funkční. Aktivita většiny komplexů Cdk-proteinkinasa/cyklin je regulována dalmi molekulami jsou PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) a inhibitory proteinkinas. U standardně probíhajícího buněčného cyklu je průběh a stav DNA kontrolován v tzv. kontrolních bodech. V kontrolních bodech je vnitřními buněčnými mechanismy zajištěno ukonč předcházející fáze buněčného cyklu a je zde časový prostor pro opravy chyb jsou poškoz DNA, nesprávné vytvoř mitotického vřeténka, špatné napoj chromosomů k vláknům vřeténka atp. (viz Děl buněk). Schopnost dělit se je u lidských buněk geneticky řízená a u normálních/zdravých buněk je omezená. Po určitém počtu buněčných cyklů se buňky dělit přestávají, buňky zestárnou. Stárnutí celého organismu souvisí se stárnutím buněk v jednotlivých tkáních. Z molekulárně genetických poznatků získaných při výzkumu nádorových buněk je zřejmé, že regulace buněčné proliferace, stárnutí buněk a geneticky programovaná buněčná smrt jsou kontrolovány mnoha různými mechanismy. Zásadní rozdíl mezi normálními buňkami, buňkami jedinců se syndromy provázenými předčasným stárnutím (viz dále) a nádorovými buňkami je právě v regulaci buněčné proliferace. b) Telomery Stárnutí buněk je spojováno s funkcí telomer. Telomery jsou nepostradatelnou součástí DNA jaderných chromosomů eukaryot, tvoří jejich konce. Telomery jsou také klíčové struktury meiotických chromosomů. U většiny organismů jsou nezbytné při synapsi homologních chromosomů v profázi prvního meiotického děl, závisí na nich proces rekombinace (viz Meióza, crossing-over). Telomery a telomerasa u eukaryot ře problém replikace konce chromosomů s lineárním geonomem (viz Molekulární genetika). DNA-polymerasa, vzhledem ke své schopnosti ze připojovat nukleotidy ke 3' konci řetěžce, nemůže na 5' konci vlákna DNA nahradit odstraněné sekvence nukleotidů primeru. V důsledku toho je dceřiné vlákno DNA po každé replikaci na 5' konci krat. Telomery zajišťují kompletní replikaci DNA, jsou nezbytné pro celistvost chromosomů, jejich segregaci a jejich ochranu před destrukcí exonukleasami. Chromosomy postrádající telomery se stávají nestabilní a mohou tvořit abnormální (aberantní) chromosomy. Mohou fúzovat s jinými chromosomy, tvořit kruhové útvary nebo je jejich ál elům m a dal řen počet zvyšován anebo jsou ztraceny během buněčného děl.
Telomery jsou tvořeny sty až tisíci opakujících se nukleotidových sekvencí 5'-TTAGGG-3'. Váží se ke specifickým proteinům. Proteiny chrání telomery před degradačními a reparačními enzymy. Enzym, který vytváří telomerické sekvence se nazývá telomerasa. Telomerasa je ribonukleoprotein s RNA-dependentní-DNA-polymerasovou aktivitou. Telomerasa přidává sekvence telomerických repetic ke 3' konci vlákna DNA. Prodlužováním vlákna telomerické DNA před replikací jsou buňky, které mají aktivní telomerasu, schopny kompenzovat zkracování telomer, ke kterému dochází během replikace DNA. Telomerasa n stejně aktivní ve všech buňkách. Po replikaci upravuje délku telomer syntézou hexanukleotidových sekvencí 5'-TTAGGG-3' de novo v embryonálních buňkách, v buňkách obnovujících se tkání (v lymfocytech, hematopoetických kmenových buňkách, bazálních buňkách epidermis a buňkách intestinálních krypt) a v zárodečných buňkách dospělých mužů. Aktivita telomerasy mizí v diferencovaných somatických buňkách. Telomerické konce chromosomů se v těchto buňkách zkracují po každém děl buňky. Takto je DNA telomer během každého replikačního cyklu zkracována o 50-200 párů nukleotidů. Reaktivace telomerasy se objevuje u většiny nádorových buněk. Zkrác telomer chromosomů somatických buněk může vyvolat změny struktury a nebo počtu chromosomů, které vedou buď k apoptóze anebo mohou být příčinou vzniku nádorové buňky. c) Apoptóza Apoptóza je geneticky programovaná buněčná smrt. Je to fyziologický proces, který udržuje rovnováhu mezi buněčným růstem a smrtí buněk. Apoptóza reguluje počty buněk tkání během ontogeneze a postnatálního života. Je to proces, který se uplatňuje při morfogenezi. Vede k odstranění nepotřebných, změněných, a poškozených buněk. Její základní úlohou je udržování homeostázy v tkáních. Apoptóza může být vyvolána celou škálou různých signálů je poškoz DNA zářm, chemickými látkami, infekcí viry (například HIV), reakcemi imunitního systému, snížm hladiny růstových faktorů, poklesem hladiny hormonů, odpojm buněk od substrátu a dalmi faktory. Imunitní systém se podílí na indukci apoptózy prostřednictvím cytokinů (viz Imunogenetika) je například nádory nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa), interferon alfa/beta (INFalfa/beta), transformující růstový faktor beta (TGF-beta), komplex Fas receptor/fas ligand a některé interleukiny. Nepříznivé vlivy je zář nebo chemické látky poškozují DNA, a pokud opravné ál elům m a dal řen (reparační) systémy buňky nejsou schopny poškozenou DNA opravit, je zahájena likvidace
buněk apoptózou. Zaháj programované buněčné smrti vychází z podnětů kontrolního bodu mezi G 1 a S fází, kde má klíčové postav gen TP53. Apoptóza úzce souvisí s procesem stárnutí. Schopnost organismu odstraňovat nežádoucí buňky procesem programované buněčné smrti s postupujícím věkem klesá. Příčinou mohou být poruchy ve složitém mechanismu signálních drah. Naruš průběhu programované buněčné smrti tvoří základ mnoha nemocí, u kterých je průvodním jevem předčasné stárnutí. U pacientů s Alzheimerovou, Parkinsonovou a Huntingtonovou chorobou (viz dále) je v postižených oblastech mozku zvýšený počet apoptotických neuronů. U pacientů infikovaných virem HIV dochází k apoptóze CD4 positivních T lymfocytů (T h ). Při postiž ledvin, vaskulárních a srdečních buněk je zaznamenávána v buňkách těchto orgánů zvýšená apoptóza. S postupujícím věkem klesá transkripční aktivita genů, které indukují apoptózu. Například zvýš autoimunitních onemocnění, která provázejí stárnutí, je možno vysvětlit snižující se schopností odstranit apoptózou buňky, které reagují proti vlastním tkáním. Význam apoptózy spočívá v přirozené selekci na buněčné úrovni, odstraňování poškozených nebo preneoplastických buněk dříve, než tyto buňky naru funkci tkáně. Apoptóza úzce souvisí s výživou. Je zvýšená u jedinců s omezeným přísunem kalorií. Zvýšená apoptóza může mít souvislost s pozitivním vlivem omezeného přísunu kalorií na délku života. Molekulární aspekty stárnutí a) Volné radikály, peroxidace lipidů, antioxidanty Volné radikály jsou vysoce reaktivní molekuly, které obsahují nepárový elektron. Existuje celá řada procesů, které se podílejí na vzniku těchto reaktivních molekul. Tvoří se buď vedlej produkty metabolismu nebo při respiračních pochodech v mitochondriích, ale jejich vznik může být též vyvolán patologickými procesy organismu. V aerobních buňkách reakce radikálů souvisejí nejčastěji s volnými radikály kyslíku (O 2.- ) a od něho odvozenými deriváty, jsou například hydroxylové radikály (OH. ) anebo přechodná stadia molekul kovů. Místem, kde vzniká nejvíce kyslíkových radikálů jsou mitochondrie. Mitochondrie a buněčné membrány jsou radikály nejvíce poškozovány. Volné radikály vstupují velmi rychle do chemických reakcí s různými makromolekulami, například s nenasycenými mastnými kyselinami. Peroxidy lipidů nejsou funkční, naopak vyvolávají nežádoucí reakce s celou řadou biologicky důležitých molekul jsou bílkoviny, nukleové kyseliny atd. Nejčastěji s nimi vytvářejí velké, nesourodé a ál elům m a dal řen
chaotické celky tvořené například vlákny nukleových kyselin, bílkovin a tukových látek (lipofuscin). Tyto nefunkční útvary se shromažďují v těle buněčný odpad. Lipofuscin je hnědožlutá, autofluorescentní polymerní látka (pigment), která se postupně hromadí zejména v lysosomech nedělících se buněk jsou například neurony nebo myocyty srdečního svalu. Hromadění lipofuscinu je průvodní projev fyziologického stárnutí buněk. Hromadění lipofuscinu na lidské dermis se prezentuje "stařecké barvivo". Nadprodukce volných radikálů, nebo nedostatečné odstranění nevyužitých volných radikálů při normálních buněčných reakcích, mění činnost enzymů, ovlivňuje, činnost buněčných organel, buněčných membrán, dochází k oxidaci celé řady makromolekul cytoplasmy, které pak už nemohou vykonávat svou původní funkci. Modifikace proteinů oxidativní reakcí je asociována s mnoha patologickými stavy je rheumatoidní artritida, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba nebo ateroskleróza. Pro obranu proti škodlivým účinkům reaktivních molekul (radikálů) využívá organismus v zásadě dva mechanismy - rozklad radikálů antioxidačními enzymy a/nebo přirozenými endogenními antioxidanty. Mezi antioxidační enzymatické systémy patří superoxiddismutasa (SOD), glutathion-stransferasa a dal. Přirozené endogenní antioxidanty jsou bilirubin, glutathion, melatonin a dal. Jsou to chemické látky, které se samy lehce oxidují a proto jsou schopny přednostně reagovat s kyslíkovými radikály. Účinnost antioxidantů, tak i jiné obranné schopnosti organismu, závisí na genetické výbavě jedince. V průběhu chronologického stárnutí klesá aktivita superoxiddismutasy a následkem toho se pomaleji rozkládají volné radikály. Konečný důsledek je zrychl degenerativních změn v tkáních. Ochrana proti volným kyslíkovým radikálům souvisí i s preventivním opatřm. Je to suplementace antioxidantů formou vhodného slož stravy, zejména pak příjem vitamínu C a E. Jelikož se na tvorbě radikálů podílejí i podmínky vnějho prostředí (zář, kancerogenní látky), je například prevencí omez nadměrného působ UV zář. Zvýš účinnosti antioxidačních obranných mechanismů má nezanedbatelný vliv na kvalitu života, i když samo o sobě jeho střední délku výrazně neprodlužuje. ál elům m a dal řen
b) Mutace Jedna z teorií vysvětluje stárnutí organismu nahromaděním mutací v jaderné DNA. Z hlediska medicíny jsou mutace nežádoucími odchylkami od normy (viz Mutace, Onkogenetika). Za normálních okolností jsou buňky schopné nově vzniklé mutace opravovat reparačními mechanismy. Schopnost opravovat chyby v molekulách DNA je geneticky determinována. Mutace v genech, které se podílejí na reparačních procesech, mohou být příčinou vzniku některých onemocnění souvisejících se zkrácenou délkou života. Poškoz mtdna může být dal významnou příčinou stárnutí. Mutacemi může docházet k poruchám produkce energie ve stárnoucích tkáních. Frekvenci mutací ovlivňuje kvalita prostředí. Vysoké je však i endogenní poškoz DNA, jsou například chyby, které vznikají při replikaci DNA (viz Mutace). Frekvence vzniku mutací sledovaná v souvislosti s věkem ukázala, že pravděpodobnost vzniku mutací s věkem stoupá. Vysoký nárůst nádorových onemocnění u stárnoucích osob je vysvětlitelný právě zvýšeným výskytem a kumulací mutací v somatických buňkách. c) Vápník Vápník (kalcium) je všudypřítomný (ubikvitní) iont, který má nezastupitelný význam pro funkci organismu; pro funkci nervů, svalovou činnost, mineralizaci kostí, kontrolu intracelulárních procesů atp. Hladina vápníku v krvi je udržována několika hormonálními systémy. Množství iontů vápníku v krvi a extracelulárních tekutinách převyšuje za normálních podmínek až 10000x cytoplasmatickou hladinu. Kalcium je adsorbováno střevním epitelem za účasti vitaminu D, který podněcuje syntézu jeho transportního proteinu. Následně je dopravováno krevním řečištěm do cílových orgánů. V kostech je inkorporováno do kostní hmoty, která je zásobárnou kalcia v případě poklesu jeho hladiny v krevním řečišti. Uvolnění kalcia do krevního řečiště se děje opět ve spolupráci s vitaminem D. Kalciové ionty (Ca 2+ ), které se nacházejí v cytoplasmě, jsou z ní aktivně uvolňovány mimo buňku. V buňce jsou ukládány do enasmatického retikula, někdy i do mitochondrií. Kalcium se podílí na buněčné signalizaci. Signální molekuly, jsou neurotransmitery, některé růstové faktory nebo hormony, vyvolávají v cílových buňkách odpověď na podnět pomocí intracelulárních kalciových kationtů. Stárnutí je provázeno snížm funkce většiny orgánů. U některých orgánů je pokles funkce asociován se změnami regulace intracelulární hladiny Ca 2+. Tím je ovlivněna kaskáda buněčných signalizací závislá na Ca 2+. Ve stárnoucích neuronech je možné považovat ál elům m a dal řen
zhorš signální kaskády, kterou regulují ionty Ca 2+, za jednu z příčin degradace neuronů. Důsledkem je pak pokles mentálních schopností během stárnutí, zhoršená odezva mozkové tkáně na hypoxii, snížená schopnost reagovat na stresové situace. Demence vyvolaná cévní mozkovou příhodou (vaskulární demence) je druhým nejčastějm typem demence po Alzheimerově chorobě. U pacientů po mozkové mrtvici je v neuronech narušená aktivita intraceluláních iontů Ca 2+ a to se nepřímo odráží na funkci imunitního systému. Nervový systém komunikuje s imunitním systémem pomocí cytokinů (viz Imunogenetika). Hladina cytokinů u pacientů s isu mozkovou mrtvicí je zvýšená, moduluje aktivitu T lymfocytů a makrofágů a při cerebrovaskulárním postiž podporuje zánětlivou reakci. Kalcium, stavební jednotka tkáně, se vyskytuje ve formě krystalů, hlavní typ krystalů v kostech se nazývá apatit. Je to směs krystalů fosfátů kalcia. Někdy se krystaly kalcia tvoří i v jiných tkáních jsou šlachy nebo chrupavky. Proces postupuje se stoupajícím věkem. Kalcifikace chrupavek a nebo šlach může být po dlouhou dobu asymptomatická. Jestliže se ale krystaly dostanou do oblasti šlachy nebo chrupavky, na kterou mohou působit mechanismy imunitního systému, pak dochází k zánětlivé reakci. Akutní onemocnění se projevuje u starch osob, je vzácné před šedesátým rokem. Nejčastěji bývá postiženo koleno. Vyš frekvence onemocnění je u žen než u mužů. Iniciací akutního stavu bývá nečastěji onemocnění provázené horečkou. d) Glykace Glykace je reakce, která nastává mezi proteiny a glukózou. Je považována za důležitý mechanismus, který může vyvolat některá s věkem související sníž funkce buněk a tkání. Patologické spoj proteinu a cukru se řadí mezi jednu z hlavních příčin stárnutí. Souvisí s některými chorobami; úzká souvislost je prokázána u diabetu a možná souvislost je mezi glykací a vznikem nádorů. Glykace závisí na hladině glukózy. Zvýšená hladina glukózy v krvi je podnětem pro patologickou reakci proteinů a glukózy, která vede po několika následných krocích ke vzniku nežádoucích konečných produktů (advanced glycation end product - AGE). Jakmile vzniknou AGE produkty, tvoří se sousedními proteiny patologická spoj. Postupující modifikace proteinů, následek reakce s glukózou, vyvolává proto zejména u diabetiků mnoho zdravotních problémů. AGE produkty poškozují proteiny, DNA, lipidy a sštějí kaskádu destrukčních procesů tím, že se těsně váží k vazebným místům na buňkách. Projevem modifikovaných proteinů je například tuhnutí pojivových tkání. ál elům m a dal řen
AGE produkty vyvolávají i zánětlivé reakce. Buňky jsou makrofágy, monocyty a endoteliální buňky mají membránové receptory, na které AGE produkty se váží. Například vazba AGE produktů s receptory makrofágů podnítí makrofágy k uvolňování cytokinů je např. nádory nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa), interleukin-1 (IL-1), faktor stimulující tvorbu kolonií granulocytů a makrofágů (GM-CSF), a insulinu podobný růstový faktor (IGF- 1). Nepřiměřená produkce těchto cytokinů vyvolává v buňkách cílových tkání chronické zánětlivé reakce. Vazba AGE produktů s buňkami stimuluje tvorbu volných radikálů, jejich navýš je až 50x. Diabetici mají délku života sníženou na 2/3 délky života celkové populace. Mají vysoký výskyt onemocnění očí, ledvin a vaskulárního systému. U diabetiků tyto problémy přímo souvisí se zvýšenou glykací, kterou vyvolává zvýš hladiny glukózy v krvi. Zvýšená přítomnost produktů AGE je ale též pozorována u normálních jedinců s postupujícím věkem, avšak dosahuje niž hladiny ve srovnání s diabetiky. Schopnost omezit patologické spoj proteinů a cukru a nebo vyrovnat se s nežádoucími projevy glykace je s největ pravděpodobností též usměrňována genetickými mechanismy. Faktory ovlivňující zdraví Definice zdraví z medicínského hlediska znamená stav, který umožňuje složitými mechanismy udrž rovnováhy životních pochodů (homeostázy) organismu. Tato definice je však příliš úzká. Zdraví, podle expertů WHO, je stavem celkové pohody - tělesné, duševní a sociální. Povinností je péče o své zdraví. Na zdraví (fenotypu) se podílí v různé míře jak genotyp, tak vlivy prostředí. Zdravotní stav má kontinuální charakter. V lidské populaci se můžeme setkat jak s chorobami, které jsou převážně podmíněny vlivy prostředí, tak s chorobami, které jsou podmíněny výlučně genotypem. Mezi tyto krajní možnosti lze zařadit většinu chorob, předevm s multifaktoriální dědičností, u kterých se prokazatelně podílí genotyp i prostředí. Poruchy zdraví vedou ke sníž střední délky života. a) Ekologie (oikos - řecky sídliště, obydlí) se zabývá studiem vzájemných vztahů mezi živými soustavami a jejich prostředím. Z hlediska ekologie je člověk součástí přírody. Význam ekologie vyplývá ze skutečnosti, že dal existence a zdraví druhu Homo sapiens sapiens (stejně jiných druhů) jsou ovlivněny kvalitou životního prostředí. Závisí například na zvládnutí problému exhalací a využití zdrojů potravy a surovin při hrozícím přelidnění planety. ál elům m a dal řen
Hrozbou pro lidstvo je i přelidnění země. Svět nyní obývá 6,5 miliardy lidí a vývoj počtu obyvatel Země má exponenciální charakter. V současnosti se na celkovém počtu obyvatel nejvíce podílí Čína s více než 1,3 miliardami obyvatel, za ní následuje Indie s necelou 1,1 miliardou obyvatel a africký kontinent s necelou miliardou (0,9) obyvatel. V Číně, která má v současnosti vysoký ekonomický vzestup, a i rozvojových zemích probíhá demografická revoluce, která v rozvinutých zemích proběhla již v minulém století. Vysoká porodnost se snižuje, ale zároveň výrazněji klesá úmrtnost vlivem lep zdravotní a sociální péče. Budoucnost světové lidské populace závisí na zvládnutí plodnosti v rozvojových zemích. Většina rozvinutých zemí má porodnost blízkou prosté reprodukci nebo i men - rodiče mají v průměru jen 2 děti nebo i méně. Do této skupiny patří i ČR. Počet obyvatel v České republice roku 2005 byl 10.241 138. b) Strava Na změny životního stylu, stravy a prostředí přinášené civilizací, reagují lidé různě, podle individuální genetické predispozice. Mezi poruchy zdraví, které jsou asociovány s příjmem potravy patří (i) stavy vyvolané nedostatečnou výživou (malnutricí) a naopak zdraví ohrožuje stále vzrůstající (ii) počet obézních jedinců a to již od dětského věku. Anorexie (ztráta chuti k jídlu) a bulimie (pojídání velkého množství jídla výsledek chorobného pocitu hladu) jsou poruchy příjmu potravy, které souvisí s psychickým stavem nemocné osoby. Slož stravy Nadměrná konzumace živočišných tuků, ohrožuje zejména osoby s dispozicí k obezitě, hypertenzi, ischemické chorobě srdeční a zejména pak jedince s dědičnou hypercholesterolémií (viz Mendelovská dědičnost). Vysoká hladina cholesterolu při familiární hypercholesterolemii je způsobena změnami struktury nebo počtu buněčných receptorů pro lipoproteiny. Homozygoti mohou být postiženi infarktem myokardu již v dětském věku, heterozygoti v 45-55 letech. Dieta a léky významně snižují hladinu cholesterolu v krvi a tak i riziko infarktu myokardu. Tuky v dietě by neměly dodávat víc než 30% energie. Nasycené (živočišné) tuky by neměly být vyš než 1/3 přijaté denní dávky. V potravě by měly být preferovány tuky nenasycené, respektive se sníženým obsah cholesterolu. ál elům m a dal řen
Sůl byla pro naše předky vzácná a žívala se v omezeném množství. Sol ochucuje stravu, ale také se podílí na postiž 15 % osob dospělého věku a až 60 % seniorů vysokým krevním tlakem. Mírná konzumace alkoholu je v současné době spojovaná se snížm chorob kardiovaskulárního systému a celkovým snížm mortality. Alkoholismus (nadměrná konzumace alkoholu) však může být důvodem funkčních a biochemických změn tkání. Například může být příčinou selhání ledvin, alkoholické hepatitidy, alkoholické cirhózy jater nebo se může podílet spolu s genetickou predispozicí na rozvoji obezity, hypertenze atd. U některých jedinců byly prokázané genetické příčiny nesnášenlivosti alkoholu, u jiných lze alespoň část jejich dispozice k návykovosti také vysvětlit genetickými faktory. Geneticky je podmíněna i nesnášenlivost některých potravin. Například nesnášenlivost mouky, respektive proteinové frakce lepku (glutenu), vyvolává zánětlivé postiž tenkého střeva. Onemocnění se vyskytuje 1 : 10 000 porodů. Manifestuje se v dětském věku; 2x častěji u ženského pohlaví. Genetická predispozice je asociována s molekulami HLA-DR3 nebo HLA-B8 anebo HLA-DQ2 (viz imunogenetika). Nedostatek vitamínu B12 a nedostatek kyseliny listové může být jednou z příčin vzniku anémie. Nedostatek vitamínu B12 a i nedostatek kyseliny listové může být způsoben endogenními příčinami, ale i jejich nedostatečným množstvím v přijímané potravě, zejména u starch jedinců. Má za následek poruchy syntézy DNA zejména v buňkách, které se rychle a trvale obměňují (buňky kostní dřeně, sliznic trávicího ústrojí atp.). Farmakologické zásahy a úprava výživy mají pozitivní dopad na závažnost onemocnění asociovaných s postupujícím věkem. Poskytují potenciál pro nové směry, které by mohly oddálit proces stárnutí organismu. Epidemiologické údaje ukazují, že jedinci, kteří užívají dostatečné dávky antioxidačních vitaminů, zejména vitamin E a C, ve stravě nebo v tabletách, mají snížené riziko některých chorob. Vitamin C je vhodnou prevencí před poškozm DNA kyslíkovými radikály. U lidí, kteří mají dostatečný přísun vitaminů se například vyskytují v men míře nemoci kardiovaskulárního systému. Podávání antioxidačních látek má však svá omez a potenciálně může při nevhodném dávkování vyvolat nežádoucí účinky. Modifikace procesu stárnutí je možná úpravou životního stylu. Význam má zejména omez příjmu kalorií a udržování tělesné aktivity. Redukce hmotnosti je významnou prevencí mnoha chorob. Funkce metabolického systému ál elům m a dal řen se s přibývajícím věkem mění. Metabolismus se adaptuje na uchování zásob energie ve formě
tuků. Redukce hmotnosti souvisí s potlačm chronických nemocí je ateroskleróza, diabetes, hypercholesterolemie, hypertenze atp. Mezi účinky omezeného přísunu kalorií na fyzickou zdatnost a délku života má výrazný vliv redukce hladiny glukózy v krvi, která vede k redukci glykace. c) Tělesná aktivita přímo souvisí s pozitivním vlivem na funkci svalů a kardiovaskulárního systému. Úbytek svalové hmoty, který je běžným projevem stárnutí, může být snížen nebo dokonce může být svalová hmota znovu obnovena cvičm. d) Imunitní systém Mezi poruchy zdraví, které jsou vyvolané předevm faktory prostředí, jsou nejvýznamněj infekce. V prevenci infekcí jsou účinná preventivní opatř zaměřená na celou populaci. Patří k nim dobré hygienické podmínky a návyky, zásobování pitnou vodou a nezávadnými potravinami a očkování celé populace. Naše zdravotnictví zajišťuje očkování dětí (povinně) proti tuberkulóze, dětské obrně, záškrtu, tetanu, černému kašli, spalničkám. Dospívající dívky jsou očkované proti zarděnkám. Lidé odjíždějící do rozvojových zemí jsou očkovaní i proti dalm, pro nás exotickým, chorobám. Funkce imunitního sytému je geneticky determinována. Multigenová rodina hlavního histokompatibilitního komplexu (MHC) má nezastupitelnou úlohu pro schopnost jedince imunologicky reagovat (viz Imunogenetika). Riziko onemocnění infekční chorobou zvyšují dědičné nebo získané stavy snížené odolnosti - imunodeficity (viz Imunogenetika). e) Genotyp (i) Monogenně děděné choroby (viz klinické projevy - Mendelovská dědičnost). U většiny chorob, u kterých rozhodující úlohu v manifestaci choroby hraje monogenní dědičnost, známe mutace, které onemocnění vyvolávají, ale u mnohých neznáme faktory prostředí (léky), které by rozvoj onemocnění ovlivnily. Mezi takové choroby patří např. Huntingtonova chorea. S pokrokem poznání byly ze skupiny monogenně děděných chorob vyčleněny choroby ovlivnitelné specifickými faktory prostředí. Příkladem je recesivně dědičná fenylketonurie vyvolaná mutací genu pro enzym fenylalaninhydroxylasu. Blokování přeměny aminokyseliny fenylalaninu na tyrosin vede k hromadění fenylalaninu a postupnému poškozování vývoje CNS. Pokud postiž jedinci mají od novorozeneckého věku dietu s minimálním množstvím fenylalninu (místo bílkovin dostávají jejich hydrolyzát zbavený fenylalaninu), jejich fyzický i ál elům m a dal řen
psychický vývoj je normální. Můžeme předpokládat, že i u dalch dědičných chorob se podaří najít způsob jak je léčit. U některých monogenně děděných chorob existuje genetická predispozice předčasného stárnutí (progerické syndromy), kterou dosud n možné zásadně ovlivnit léčbou. Jsou to například Hutchinson-Gilfordův (progeria) syndrom, Wernerův syndrom, Cockaynův syndrom, Huntingtonova chorea, xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectatica, Fanconiho anémie a Bloomův syndrom (poslední čtyři uvedené monogenně děděné choroby viz Mutace) a dal. Ve stručnosti jsou na tomto místě uvedeny ty, které nebyly popsány v jiných kapitolách. Cockaynův syndrom je vzácné autosomálně recesivně podmíněné onemocnění, které provází citlivost na sluneční zář, neurologické problémy (ataxie) a zrychlené stárnutí. Pacienti mají kachektický vzhled a svraštělou kůži v důsledku ztráty podkožního tuku. Často bývají hlu a slepí (atrofie optiku). Pacienti s Cockaynovým syndromem mají nedostatečnou funkci reparačního systému a dal nežádoucí změny v genomu, které vedou k progresivním neurodegenerativním projevům. Wernerův syndrom je vzácné autosomálně recesivní onemocnění, pro které je charakteristický časný nástup projevů stárnutí. Vzhled pacientů neodpovídá jejich chronologickému věku. Do první dekády života nejsou klinické projevy patrné. Po dvacátém roce dochází k šednutí vlasů, nástupu aterosklerózy, osteoporózy, očnímu zákalu. Později nastupuje diabetes, na končetinách dochází ke sklerodermatickým kožním změnám, změnám utvář obličeje atp. U 10 % pacientů se vyskytují nádory neepiteliálního původu (např. sarkomy měkkých tkání, osteosarkomy, benigní meningiomy atp.). Produkt WRN genu usměrňuje aktivitu DNA-polymerasy-delta, která je nezastupitelnou molekulou při replikaci DNA a při opravách chyb v DNA a i funkci dalch genů podílejících se při reparaci DNA. Hutchinson-Gilfordovův syndrom (progeria) je syndrom vyznačující se předčasným stárnutím. Vývoj postiženého je zastaven v dětství při nástupu projevů předčasného stárnutí. Je to vzácné, geneticky podmíněné onemocnění. Existuje disproporce ve výskytu progerie se zřetelem na pohlaví. Výskyt u mužského pohlaví je ve srovnání s ženským pohlavím 1,5 : 1,0. Rodokmenové studie v rodinách, kdy byl potomek postižen progerií, naznačují souvislost s vyšm věkem otce, příčinou je nejpravděpodobněji sporadická dominantní mutace v zárodečných buňkách otce. Pacienti s Hutchinson-Gilfordovým syndromem se zdají být po naroz zdraví a teprve v prvním až druhém roce života se objeví závažná retardace růstu. Syndrom provázejí typické ál elům m a dal řen
projevy je retardovaný růst, charakteristický vzhled starého obličeje, ztráta vlasů, tvorba podkožního tuku, omezená pohyblivost kloubů, prominující oči a nástup závažné aterosklerózy. Pacienti vylučují močí v nadbytečném množství hyaluronovou kyselinu (nesulfátovaný glykosaminoglykan). Hyaluronová kyselina v organismu udržuje integritu a strukturu kosterního, svalového, kožního a cévního systému. Hladina hyaluronové kyseliny tak může být důležitým faktorem, který se podílí na nástupu a průběhu procesů souvisejících se stárnutím organismu. (ii) Multifaktoriálně podmíněné choroby K nejčastějm poruchám zdraví patří multifaktoriálně dědičné choroby (polygenně děděné znaky), prokazatelně ovlivněné zevními vlivy. Životní styl prokazatelně ovlivňuje vznik kardiovaskulárních chorob (aterosklerózy, infarktu myokardu, mozkové mrtvice, hypertenze) a některých typů nádorových onemocnění (viz kapitola Onkogenetika). Vznik těchto chorob úzce souvisí s vlivy životního prostředí. Kardiovaskulární choroby a nádorová onemocnění lze považovat za nemoci hromadného výskytu. V na republice jsou kardiovaskulární nemoci příčinou více než 50% úmrtí, objevují se stále v nižm věku. Mezi kardiovaskulární onemocnění patří ateroskleróza (s projevy jsou infarkt myokardu, angina pectoris, srdeční arytmie, mozkové příhody, postiž cév dolních končetin) a dále například hypertenze. Rizikové faktory těchto onemocnění jsou výživa (např. cholesterol, NaCl), obezita, kuřáctví, nízká tělesná aktivita, stres, faktory genetické, dále věk a pohlaví. Onemocnění zhoubnými nádory závisí vysokou měrou na prostředí (podrobně viz Onkogenetika). Potvrzují to geografické rozdíly ve výskytu jak frekvence tak typu nádoru. Vliv prostředí potvrzují studie na migrantech a studie, které sledují výskyt nádorových onemocnění v závislosti na časových etapách. Příkladem choroby vázané ke střednímu věku je cukrovka 2. typu - non-insulin dependentní diabetes mellitus (DM 2), který postihuje nejčastěji osoby s nadváhou a osoby obézní. Je spojen s řadou dalch metabolických odchylek. DM 2. typu znamená postupnou ztrátu schopnosti buněk reagovat na inzulín způsobenou snížm počtu buněčných receptorů pro inzulín. Tak i při vysokých hladinách cirkulujícího inzulínu vzniká jeho relativní nedostatek. Klinická manifestace závisí na věku. Je ovlivněna jak genetickou dispozicí, tak prostředím. Genetickou dispozici klienta můžeme hodnotit na základě genealogických údajů a výsledků laboratorních vyšetř. Výše rizika závisí zejména na frekvenci znaku v populaci, počtu a ál elům m a dal řen závažnosti postiž příbuzných. Při postiž příbuzných prvního stupně můžeme žít pro
hodnoc rizika klienta Edwardsovu formuli (viz kapitola Interakce genů). Hodnoc ňuje zátěžový test (OGTT - orální glukózový toleranční test), při kterém po podání standardizovaného množství glukózy sledujeme hladinu glukózy v krvi a rychlost jejího návratu k normě. U osob s dispozicí pro DM 2. typu jsou zjištěné hodnoty glykémie vyš (prediabetes). K faktorům prostředí, které prokazatelně ovlivňují vznik DM 2. typu patří nedostatek pohybu, nadměrný příjem potravy a její neadekvátní slož. Kombinace těchto faktorů vede k obezitě, která prokazatelně negativně ovlivňuje riziko onemocnění diabetem. Výskyt má vzestupný trend; na počátku 20. století byl relativně vzácný, roku 1965 byl výskyt 0,9%, dnes je 5%; u žen je vyš 5,5%. Popsané rizikové chování je příčinou vzniku i jiných chorob (například chorob krevního oběhu). Je typické pro způsob života odpovídající vyš ekonomické úrovni společnosti. Vysoká frekvence těchto tzv. civilizačních chorob je proto zejména v rozvinutých zemích. Na příklad výskyt diabetu 2. typu postihuje nyní u nás více než 5% populace. Zvýšený výskyt nemohl být v tak krátkém období (4 generace) vyvolán změnou genofondu populace. Změnil se životní styl většiny populace a v men míře se podílí i zhoršená kvalita životního prostředí. Po porovnání příčin vzniku diabetu uvádíme i stručnou charakteristiku cukrovky 1. typu (inzulín dependentní diabetes mellitus, DM 1). DM 1. typu je charakterizován absolutním nedostatkem inzulínu v důsledku destrukce B buněk pankreatu autoimunitním zánětem. Sštěcím mechanismem autoimunitní reakce bývají virové infekce spolu s asociací s molekulami HLA-DR4 a DR3 (viz Imunogenetika - asociace s HLA). S úbytkem B buněk postupně klesá sekrece inzulínu. Dosáhne-li destrukce 80% všech buněk, může dojít k manifestaci choroby, ta je vyvolána například vyš fyzickou nebo psychickou zátěží, těžm infekčním onemocněním atp. DM 1 postihuje děti a mladistvé, ale stejně často se může manifestovat až po 40. roce věku. U starch jedinců probíhá onemocnění méně intenzivně. Alzheimerova choroba je jedním z onemocnění, které bezprostředně souvisejí s pokročilejm věkem. Symptomy onemocnění se většinou dostavují mezi sedmou a devátou dekádou života. Byly ale také popsány případy časného nástupu onemocnění v případě, že jde o jeho familiární formu. Etiologie Alzheimerovy choroby n jasná. Velmi pravděpodobné rizikové faktory jsou pokročilý věk, familiární výskyt (genetická predispozice) Alzheimerovy nebo Parkinsonovy choroby, poškoz srdce, deprese, snížený průtok krve, mozková mrtvice, nevyvážená hladina estrogenů. Jako možné rizikové faktory jsou uvažovány i latentní virové infekce. ál elům m a dal řen
Nejcharakterističtějm rysem Alzheimerovy choroby je tvorba senilních plaků betaamyloidního peptidu v mozkové tkáni postižených osob. Beta-amyloidní protein, který se objevuje v senilních placích vzniká štěpm větho proteinu (APP - Amyloid precursor protein). APP se nachází v membránách neuronů, kde slouží ke stabilizaci kontaktního místa synapse. Beta-amyloid je degradován na men molekuly. Jakmile je beta-amyloid degradován, vytváří se ho vzápětí vět množství, které se hromadí. Chorobné procesy nastanou tehdy, když začne nahromaděný protein vytvářet plaky. Následuje zánětlivá reakce. U pacientů s Alzheimerovou chorobou jsou nalézány poškozené mikrotubuly ve velkých pyramidálních neuronech mozkové kůry a v předním mozku, což jsou oblasti důležité pro schopnost poznání. Se vznikem Alzheimerovy nemoci může být asociováno i ukládání lipofuscinu, který se ve stáří akumuluje i v neuronech. Oxidativní stres je jednou z nejvýznamnějch příčin stárnutí. Poškoz molekul volnými radikály může být jednou z dalch příčin vzniku Alzheimerovy choroby, neboť neurony jsou k extrémně citlivé k působ volných radikálů. Osteoporóza je dalm příkladem choroby, která se vyskytuje ve stáří a souvisí s geneticky podmíněnými rizikovými faktory. Onemocnění se vyznačuje redukcí mineralizace kostní hmoty a změnami mikroarchitektury kostní tkáně. Na utvář kostní hmoty mají vliv vněj faktory (potrava, pohybová aktivita) a také faktory genetické. Poznatky získané při sledování dvojčat ukazují, že za osteoporózu a variabilitu jejích projevů jsou ze 70-80 % odpovědné genetické faktory. Za mineralizaci kostní hmoty v různých místech kostry odpovídá přibližně 60 genů a tyto geny se též mohou projevit při vzniku a průběhu osteoporózy. Z nich je v současnosti věnována pozornost zejména dvěma kandidátním genům: genu kódujícímu receptor pro vitamín D (VDR) a genům kódujícím alfa 1 řetězec kolagenu I (COLIA1). V současné době je nejvíce prostudována souvislost stavu kostní hmoty s genetickou determinací receptoru vitaminu D. Tento gen se vyskytuje v lidské populaci ve dvou formách, alely jsou značené písmeny B a b. Ženy s genotypem BB mají vrozenou niž densitu kostí ve srovnání s ženami s genotypem bb a i po menopauze mají vět pokles denzity kostí, i když rozdíl ve srovnání s ženami s genotypem BB již n tak výrazný před menopauzou. Protože nízká denzita kostí je hlavní rizikový faktor osteoporotických kostních fraktur, jedinci s genotypem BB budou s vět pravděpodobností postiženi zlomeninami kostí a toto postiž může následně zkrátit jejich věk. (iii) Farmakogenetika ál elům m a dal řen
Existuje celá řada možností, které mohou zlepšit oslabené fyziologické funkce orgánů a i redukovat výskyt onemocnění. Intervence mohou mít účinek buď na jednotlivé orgány anebo mohou mít účinek na organismus celek. Přihlédneme-li k faktu, že se s přibývajícím věkem zvyšuje výskyt velkého spektra chorob, je pravděpodobné, že ty faktory, které zlepšují celkové zdraví jedince během života, snižují i míru stárnutí. Zlepš zdravotního stavu populace by mohlo být podpořeno jednak kvalitou životního stylu a také farmakologickými přípravky, upravm hladiny hormonů a v budoucnu i cílenou genovou terapií. Všechny tyto zákroky závisí na porozumění základním molekulárním procesům v lidském organismu, kdy mimo jiné je třeba vzít v úvahu i věk jedince. I u léků je třeba zvažovat různé, geneticky podmíněné, reakce pacientů na jejich podání. Někteří jedinci mohou být citliví k účinku určitého léku, jiní k němu mohou být rezistentní. Při metabolismu mnoha léků je nezbytná jejich biochemická modifikace, často konjugace s jinou molekulou produkovanou organismem. Kinetika metabolismu téhož léku může být variabilní u jednotlivých pacientů. U několika typů léků byla popsána geneticky podmíněná reakce na žitý lék. Jako příklad uvádíme situaci popsanou při léčbě malárie primachinem. Po zaved léčby primachinem, se ukázalo, že někteří pacienti na léčbu nereagují. Po několika dnech se u nich objevilo velmi tmavé zbarv moči, žloutenka, klesla koncentrace hemoglobinu a snížil se počet červených krvinek (došlo k jejich rozpadu - hemolýze). V některých případech měla hemolýza fatální důsledky. Příčinou citlivosti na primachin byla u těchto jedinců deficience enzymu glukoso-6- fosfátdehydrogenasy v červených krvinkách. Jde o recesivní mutaci v genu lokalizovaném na chromosomu X (vysoký polymorfismus - několik desítek alel). Recesivní homozygoti jsou citliví na různá chemická farmaka, je výše uvedený primachin, dále některé sulfonamidy, fenacetin, nitrofurantoin. V našich oblastech je deficience enzymu glukoso-6- fosfátdehydrogenasy vzácná, častá je v oblastech s výskytem malárie. Deficience enzymu glukoso-6-fosfátdehydrogenasy vede k částečné imunitě proti plasmodium falciparum (malariae). Hemolýza se u recesivních homozygotů nevyskytuje ze v souvislosti s podáním uvedených léků, může se u nich navodit i po požití bobů (Vitia fava) choroba favismus. Možnosti léčby dědičných chorob Dědičné choroby jsou charakterizovány chronickým průběhem a progresivním zhoršováním zdravotního stavu. Vývoj medicíny a zejména nové poznatky genetiky postupně rozšiřují ál elům m a dal řen počet chorob, jejichž příčiny jsou známé a lze je úspěšně léčit (včetně genové terapie).