Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls13074/2011 a sukls13103/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU AZITROX 250 AZITROX 500 potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Azitrox 250: azithromycinum dihydricum 262 mg, což odpovídá azithromycinum 250 mg v 1 potahované tabletě. Azitrox 500: azithromycinum dihydricum 524 mg, což odpovídá azithromycinum 500 mg v 1 potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Popis přípravku: Azitrox 250: bílé až téměř bílé potahované tablety čočkovitého tvaru. Azitrox 500: bílé až téměř bílé potahované tablety oválného tvaru. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Infekce horních cest dýchacích: bakteriální faryngitida, tonzilitida, sinusitida, otitis media Infekce dolních cest dýchacích: bakteriální bronchitida a akutní exacerbace chronické bronchitidy, intersticiální a alveolární pneumonie. Infekce kůže a měkkých tkání: erythema chronicum migrans (I. stadium Lymeské boreliózy), erysipel, impetigo a sekundární pyodermie. Pohlavně přenosná onemocnění, nekomplikované záněty močové trubice a děložního čípku. Infekce žaludku a dvanáctníku, jejichž původce je Helicobacter pylori. 4.2. Dávkování a způsob podání Dospělí a děti s tělesnou hmotností vyšší než 45 kg Azithromycin se užívá jedenkrát denně, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. U infekcí dýchacího ústrojí, kůže a měkkých tkání (s výjimkou erythema chronicum migrans) 500 mg jednou denně po dobu tří dnů. Erythema chronicum migrans: první den 1 g (dvě 500 mg tablety najednou), 2.-5. den po 500 mg (1 tableta 500 mg). Pohlavně přenosné choroby: jednorázová dávka 1 g (dvě 500 mg tablety) v jediné dávce Infekce žaludku a dvanácterníku, jejichž původce je Helicobacter pylori: 1 g (dvě 500-mg tablety) v kombinaci s antisekrečními a jinými léky dle rozhodnutí lékaře. Není nutné měnit tyto dávky u starších pacientů. 1/8
Děti s tělesnou hmotností do 45 kg Vzhledem k lékové formě je přípravek určen pro děti od 3 let věku. Azithromycin se užívá jedenkrát denně, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. U infekcí dýchacího ústrojí, kůže a měkkých tkání (s výjimkou erythema chronicum migrans) 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně po dobu tří dnů. Pro léčbu erythema chronicum migrans (1. stadium Lymeské boreliózy) je dávkování následující: první den se dětem podává 20 mg/kg jednou za 24 hodin, 2.-5. den 10 mg/kg jednou za 24 hodin. Při léčbě infekcí žaludku a dvanáctníku způsobených Helicobacter pylori se dětem podává 20mg/kg denně po dobu tří dnů v kombinaci s antisekrečními či jinými léky dle rozhodnutí lékaře. Postup v případě vynechání dávky Vynechanou dávku je nutno vzít co nejdříve a následující dávky ve 24 hodinovém intervalu. 4.3. Kontraindikace Azitrox je kontraindikován u pacientů, kteří jsou přecitlivělí na azithromycin nebo některá příbuzná makrolidová antibiotika. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Farmakokinetické vlastnosti azithromycinu umožňují krátký a jednoduchý dávkovací režim. Zvlášť opatrně je nutno postupovat při podávání azithromycinu pacientům s nedostatečnou funkcí jater. Protože jsou játra hlavní cestou vylučování azithromycinu, nemá se azithromycin podávat pacientům s jaterním onemocněním. S azithromycinem byly zaznamenány případy fulminantního jaterního selhání, potencionálně vedoucího k život ohrožujícímu jaternímu selhání (viz. bod 4.8). Někteří z pacientů mohli již dříve trpět poruchou jater nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. V případě, že se objeví známky jaterní dysfunkce, jako je rychle se rozvíjející astenie spojená se žloutenkou, tmavá moč, sklon ke krvácení, nebo hepatická encefalopatie, mají být ihned provedeny funkční jaterní testy. Pokud se objeví známky jaterní dysfunkce, léčba azithromycinem má být ukončena. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antacida Antacida zpomalují resorpci azithromycinu. Má být azithromycinu a antacidy. Deriváty ergotaminu dodržen interval nejméně 2 hodiny mezi podáním Některá makrolidová antibiotika se nesmí podávat současně s deriváty ergotaminu vzhledem k možnému ergotismu. Interakce tohoto druhu u azithromycinu nebyly zaznamenány, ale při eventuální kombinaci je třeba opatrnost. Je známo, že makrolidová antibiotika reagují s digoxinem, cyklosporinem, astemizolem, triazolamem, midazolamem či alfentanylem. Ačkoli neexistují žádné údaje o interakci azithromycinu a výše uvedených léků, doporučuje se pečlivé monitorování pacientů při současném podávání těchto léků. Účinek azithromycinu na hladinu theofylinu, terfenadinu, carbamazepinu, methylprednisolonu a cimetidinu v krvi ještě nebyl pozorován. Na rozdíl od většiny makrolidových antibiotik azithromycin nemá účinek na cytochrom P-450 a dosud nebyly zaznamenány interakce azithromycinu s uvedenými léky. 2/8
4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství Reprodukční pokusy na zvířatech ukázaly, že azithromycin nemá žádné nežádoucí účinky na plod. U člověka není dosud dostupné dostatečné množství údajů o užívání azithromycinu v těhotenství, aby bylo možno hodnotit jeho případné nežádoucí účinky. Azithromycin lze doporučit pouze v případě, kdy užitek terapie převýší eventuální riziko pro plod. Kojení Rovněž chybí údaje o sekreci azithromycinu do mateřského mléka. Azithromycin je vhodné podávat kojícím matkám jen tehdy, je-li to nezbytně nutné. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou dostupné údaje o vlivu Azitroxu na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou většinou mírné, krátce trvající a nebývají důvodem k přerušení terapie. Nejčastěji se vyskytují nauzea (nevolnost), zvracení, průjem, bolesti břicha a nadýmání. V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky s uvedením četnosti výskytu - velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit): MedDRA třídy orgánových systémů Četnost Typ účinku Infekce a infestace vzácné Vaginitida Poruchy krve a lymfatického systému méně časté Eosinofilie, neutropenie Poruchy imunitního systému vzácné Angioedém Psychiatrické poruchy vzácné Agitovanost, nespavost, nervozita Poruchy nervového systému méně časté Bolesti hlavy, závratě vzácné Parestezie Poruchy ucha a labyrintu velmi vzácné 3/8 Zhoršení sluchu * Srdeční poruchy vzácné Bolest na hrudi, palpitace Cévní poruchy vzácné Hypotenze Gastrointestinální poruchy časté Břišní bolesti, nadýmání, nevolnost (nauzea), průjem, zvracení Poruchy jater a žlučových cest velmi vzácné Cholestatický ikterus * Poruchy kůže a podkožní tkáně vzácné Erytém, otoky kůže či sliznice, exantém Poruchy svalové a kosterníá soustavy a pojivové méně časté Artralgie tkáně Poruchy ledvin a močových cest velmi vzácné Intersticiální nefritida * Vyšetření vzácné Zvýšení sérových transamináz či bilirubinu **
Poznámky: * tyto nežádoucí účinky byly popsány pouze ve formě ojedinělých kazuistik 4.9. Předávkování ** obvykle dochází k normalizaci během 2-3 týdnů během období po vysazení přípravku Neexistují údaje o předávkování azithromycinem. Typické symptomy při předávkování makrolidovými antibiotiky jsou reverzibilní ztráta sluchu, nauzea, zvracení a průjem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: makrolidové antibiotikum ATC kód: J01FA10 Azithromycin je azalidové antibiotikum, podtřída makrolidových antibiotik. Vazbou na ribozomální podjednotku 50S brání translokaci peptidového řetězce z jedné strany ribozomu na druhý a tím brání RNA-dependentní proteosyntéze u citlivých organizmů. Azithromycin má široké spektrum účinnosti, působí na různé gram-pozitivní a gram-negativní bakterie, anaerobní, intracelulární a klinicky atypické mikroorganismy. MIC 90 0,01 g/ml Haemophilus ducreyi Mycoplasma pneumoniae MIC 90 0,01-0,1 g/ml Actinomyces species Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi Gardnerella virginalis Mobiluncus species Moraxella catarrhalis Propionibacterium acnes MIC 90 0,01-2,0 g/ml Bacteriodes bivius Bordetella parapertussis Brucella melitensis Campylobacter jejuni Clostridium perfringens Fusobacterium necrophorum Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Helicobacter pylori Chlamydia pneumoniae 4/8
Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Listeria monocytogenes Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Pasteurella haemolytica Pasteurella multocida Peptococcus species Peptostreptococcus Plesiomonas shigelloides Staphylococcus aureus Streptococcus agalactiae Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans streptokoky skupiny C, F, G Ureaplasma urealyticum Vibrio cholerae Vibrio parahaemolyticus MIC 90 2,0-8,0 g/ml Acinetobacter calcoaceticus Aeromonas hydrophylia Bacteroides fragilis Bacteroides oralis Clostridium difficile Escherichia coli Eubacterium lentum Fusobacterium nucleatum Salmonella enteritidis Salmonella typhi Shigella sonnei Yersinia enterocolitica MIC90 > 10 g/ml Citrobacter species Corynebacterium species Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae 5/8
Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Eubacterium limosum Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Mycoplasma hominis Proteus species Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Azithromycin se dobře absorbuje po perorálním podání, rychle přechází ze séra do tkání a různých orgánů. Absorbuje se 37% léku. Po jedné dávce 500 mg je maximální hladina v séru (C max ) 0,4 mg/l za 2-3 hodiny po podání. Distribuce Azithromycin je široce distribuován po celém těle. Farmakokinetické studie prokázaly až 50x vyšší hladinu azithromycinu ve tkáních než v plazmě. Lék se výrazně váže ve tkáních (distribuční objem přibližně 31 l/kg). Azithromycin se rychle distribuuje ve většině tkání a dosahuje zde vysokých koncentrací v rozmezí 1-9 mg/kg v závislosti na typu tkáně. Terapeutické koncentrace azithromycinu zůstávají ve tkáních 5-7 dní po podání poslední perorální dávky. Jeden z nejzajímavějších rysů azithromycinu je jeho zpětné vychytávání fagocyty, které migrují k infekčním místům. Tato vlastnost slouží jako transportní mechanismus léku k infekční tkáni, kde azithromycin dosahuje vyšších koncentrací než v neinfikovaných tkáních. Azithromycin dosahuje velmi vysokých intracelulárních koncentrací u fagocytů a vykazuje velmi dobrou intracelulární aktivitu Vylučování Biologický poločas azithromycinu je dlouhý (60 hodin). Azithromycin se vylučuje především žlučí. Přibližně 50% látky vyloučené žlučí odchází jako nemetabolizovaná sloučenina. Látka se metabolizuje asi na 10 metabolitů, tvořených N- a O-demethylací, hydroxylací desoxaminu a aglykonových kruhů a rozštěpením cladinosového konjugátu. Srovnáním HPLC a mikrobiologického stanovení se usuzuje, že metabolity nehrají žádnou roli v mikrobiologické aktivitě azithromycinu. Močí se vylučuje jen menší množství, asi 6%. U starších dobrovolníků (> 65 let) byly pozorovány mírně zvýšené (30%) AUC hodnoty ve srovnání s mladšími dobrovolníky (< 45 let). Tento nález není však klinicky významný, a proto není nutné upravovat dávkování. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Zkoušky na toxicitu u pokusných zvířat ukázaly dobrou snášenlivost na azithromycin. Akutní toxicita azithromycinu je nízká. Průměrná letální dávka (LD 50 ) po perorálním podání u myší a potkanů překročila 2000 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměrná letální dávka (LD 50 ) po intraperitoneálním podání u myší překročila 400 mg/kg a u potkanů 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Zkoušky na subakutní a chronickou toxicitu u potkanů a psů na všech orgánech, kromě plic a mozku, ukázaly v závislosti na dávce reverzibilní histopatologické změny, které se manifestují shromažďováním azithromycinu v lysozomech. Bez ohledu na fosfolipázu u potkanů nebyla pozorována organotoxicita při dávkách 20 mg/kg denně (kontinuální dávkování) nebo 40 mg/kg denně (intermitentní dávkování - 10 dnů azithromycin, 10 dnů vehikulum) podávaných po dobu delší než 6 měsíců. U psů při dávkách 100 mg/kg denně byly po dvou měsících pozorovány toxické změny na ledvinách (glomerulonefritida), játrech (fokální nekróza) a na žlučníku (hyperplazie a fokální 6/8
nekróza). Po intermitentním podání téže dávky (jako výše, celkem 100 dávek) uvedené změny pozorované nebyly. Reverzibilní růst aktivity transamináz byl pozorován u potkanů a psů při dávkách > 20 mg/kg denně. Embryotoxicita byla zkoumána na myších a potkanech. Teratogenní účinky azithromycinu nebyly pozorovány. U březích potkanů, kterým bylo podáváno >100 mg/kg azithromycinu denně, byl pozorován úbytek na hmotnosti matky a slabší fetální osifikace. Při zkoumání perinatální a postnatální toxicity u potkanů byla při dávkách > 50 mg/kg denně pozorována mírná retardace fyzického vývoje a reflexního chování. Neonatální studie u potkanů a psů neukázaly zvýšenou citlivost ve srovnání s dospělými zvířaty téhož druhu. Azithromycin neukázal mutagenní potenciál při standardních in vitro a in vivo testech na genovou a chromozomovou mutagenitu. Kancerogenní zkoušky azithromycinu nebyly prováděny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelosy, hydrogenfosforečnan vápenatý, magnesium-stearát, natrium-lauryl-sulfát, hypromelosa 2910/5, oxid titaničitý, makrogol 6000, mastek, simetikonová emulze SE 4, polysorbát 80. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C v původním vnitřním obalu. 6.5. Druh obalu a velikost balení Obal: PVC/Al blistr, krabička Balení: Azitrox 250: 3 a 6 potahovaných tablet Azitrox 500: 3 potahované tablety 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Perorální podání. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva, k.s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Azitrox 250: 15/272/01-C Azitrox 500: 15/273/01-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 8.8. 2001 / /4.2. 2009 7/8
10. DATUM REVIZE TEXTU 14.9.2011 8/8