METABOLICKÁ ONEMOCNĚNÍ SKELETU

METABOLICKÁ ONEMOCNĚNÍ SKELETU V. Ščudla 5. ročník všeobecného směru LS 2014/2015 http://public.fnol.cz/www/3ik/index.htm

MOS metabolická onemocnění skeletu (metabolické osteopatie) MOS - heterogenní skupina chorob, vyznačující se poruchou metabolismu kostní tkáně vedoucí k úbytku, změně složení, narušení struktury a kvality kosti s poklesem její pevnosti a snížení biomechanických vlastností. ROZDĚLENÍ MOS OSTEOPORÓZA - generalizovaná a místní OSP PRIMÁRNÍ ( asi 95%) OSP idiopatická: o. juvenilní a o. mladých dospělých (příčina neznáma) OSP dospělých: involuční typ v důsledku fyziologického stárnutí organismu - o. postmenopauzální (I.typ- 80% žen) a o.senilní (II.typ) OSP SEKUNDÁRNÍ (cca 5%) OSTEOMALÁCIE o.z genetických příčin, endokrinní, gastrointestinální, z inaktivity, u zánětlivých revmatických chorob, renální osteopatie, u nádorových chorob, o. poléková Nedostatek/porucha metabol. vit. D, při hypofosfatémii, systémové acidóze a polékově PAGETOVA KOSTNÍ CHOROBA VZÁCNÉ METABOLICKÉ OSTEOPATIE Osteitis fibrosa cystica, Osteogenesis imperfecta (vrozená), Osteopetróza, Fibrózní dysplázie

MOS Osteoporóza - definice a charakteristika OSP (WHO) systémové metabolické onemocnění skeletu vyznačující se progredujícím snížením množství mineralizované kostní tkáně, poruchou mikroarchitektoniky trabekulární a ztenčení kortikální kosti vedoucí k zvýšení její fragility a vysokému riziku kostních zlomenin. OSP atrofie kosti s poklesem její biomechanické integrity ( příliš málo kosti v kosti ) souběžná ztráta minerální a základní složky (matrix), chemické složení nezměněno OSP civilizační choroba celosvětově závažný zdravotní a socioekonomický problém tichá epidemie (v ČR 6-8% populace, Ž:M - 2:1, převážně Ž > 55 let (1/3 žen mezi 60-70 lety a M > 65 let, 20-25% žen > 50 let má 1 kompresivních frakturu) riziko fraktur u žen s OSP je vyšší nežli kombinované riziko IM, CMP a Ca prsu riziko OSP závisí na dosaženém maximu kostní hmoty v 25-30 letech - od 4. dekády úbytek kostní hmoty 0,3-0,5%/rok, u žen po menopauze 1-2%/rok snížení kvality života (hypokinetický sy., tělesná a duševní invalidita) narůstající výskyt nízkotraumatických OSP fraktur, zejména obratlových těl (50%) a krčku femoru nebo předloktí (20-30%) invalidizace/imobilizace, soc. závislost (LDN) a mortalita - 20% umírá na komplikace /1 rok nepříznivý demografický vývoj prevence a léčba OSP snížení mortality o 11% interdisciplinární problém SMOS (gynekologie, pediatrie, endokrinologie, revmatologie, ortopedie, geriatrie, VL, neurologie, biochemie aj.)

OSP mikroarchitektonika spongiózní kosti, fraktury obratlů a dlouhých kostí Vývoj Th-kyfózy klínová komprese obratle Tk-6 Vývin gibu kompr.fr. Th 6,7,8,9 sekundární kalus f.intertrachanterická f.humeru f.collesi

Kyčelní fraktury (1000s) Očekávaný nárůst incidence fraktur prox. femuru 3500 Severní Amerika, Evropa, Oceánie, Rusko Střední Východ, Ásie, Latinská Amerika, Afrika 3000 2500 2000 1990 2025 2050 1500 1000 500 0 Muži Ženy Muži Ženy Data v: Cooper C, et al. Osteoporos Int 1992;2:285 9

MOS klinický obraz osteoporózy OSP sy. multifaktoriální etiologie Dg. často pozdní, event. nahodilé RTG zjištění, dlouhá preklinická /bezpříznaková fáze KLINICKÁ MANIFESTACE OSP ztráta 40-50% kostní hmoty Akutní projevy osteoporózy (i po minimálním traumatu) zlomenina kosti - kompresivní fraktura obratlů, fraktura krčku femoru, distál. předloktí aj. Chronické projevy OSP OSP většinou asymptomatická, pozdní diagnóza dlouhodobé neurčité bolesti zad mezi lopatkami (akcentace pohybem, zátěží, kašlem) tělesné výšky při postupném snižování výšky obratlů (záhyby kůže - záda, břicho) deformity postavy při kumulaci mikrotraumat ( kulatá záda, gibus, kompenzační hyperlordóza C- a oploštění L- úseku páteře) dolní okraje žeber se přibližují k pánvi výskyt a to i předchozích fraktur I BMD, rychlost kritické ztráty a kvalita kostní tkáně Orgánové projevy - fr. Th- obratlů - projevy plicní restrikce - fr. L- obratlů - projevy v oblasti břišní (vyklenutí a distenze břicha) - VAS - radikulární bolesti LS a Th páteře, paravertebrální spazmy

OSP změna kostní hmoty s ohledem na věk, pohlaví a riziko zlomenin

OSP změna habitu 55 65 75 OSP postmenopauzální (I. typ) OSP senilní (II. typ)

OSP - Postmenopauzální (1. typu)

MOS Diagnostika osteoporózy ZÁKLADEM Dg Rozbor anamnézy předchozí fraktury a rizikové faktory OSP Fyzikální vyšetření, osteodenzitometrie (DXA) a vyšetření kostních markerů RTG skeletu Odhalení OSP při 30-50% úbytku kostní hmoty, ztenčení kortikální kosti, nález komprese obratlů pozdní diagnóza OSTEODENZITOMETRIE hodnocení aktuálního stavu množství kostní hmoty, tj. kostní denzity (BMD g/cm 2 ), tj. obsahu kostního minerálu ve standardních oblastech skeletu odhad rizika zlomenin s klesající BMD WHO kritéria OSP: T-skore - BMD o - 2.5 SD nižší, nežli PMD zdravých jedinců ve 30 letech (při vyloučení jiného kostního onemocnění) Těžká/manifestní OSP: BMD -2,5 SD nižší nežli PMD + OSP zlomenina Osteopenie: T-skore = - 1.1 až - 2.4 SD Normální stav: + 2.5 až - 1.0 SD Z-skore: rozdíl BMD (+/- SD), nežli je průměrná hodnota jedinců stejného pohlaví a věku (používat u dětí a < 50 let, hranicí SD 2) každá změna 1 SD představuje ztrátu 10-12% BMD se zvýšením rizika fraktury 2-2,5x

Fraktura krčku femoru Kompresivní fraktury obratlových těl fr. intertrochanterická fr. subtrochanterická 10 let později

MOS Diagnostika OSP s pomocí osteodenzitometrie DXA ( dual- energy X-ray absorptiometry ) Hodnocení BMD, ~ 10 minut, zanedbatelná radiační zátěž T-skore = vztah naměřené BMD k PMD celotělové vyšetření (při spondylartróze, mnohočetných frakturách) L 1 L 4, krček femoru - Wardův trojúhelník místo nejnižší BMD v oblati krčku femoru - nespolehlivé apendikulární ( periferní ) skelet (např. distální část radia) Software VFA (Vertebral Fracture Assessment) laterální scan páteře Th 4 L5 analýza tvaru obratlových těl detekce zlomeniny těla indikace k RTG monitorace při antiresorbční léčbě SXA jednofotonová denzitometrie apendikulárního skeletu USDM ultrasonografická osteodenzitometrie rychlost šíření a útlumu UZ signálu kosti screening, chyba, vyš. patní kosti, nespolehlivá metoda Perspektivně HR-pQCT (ev. MR) trojrozměrné zobrazení kostní mikroarchitektury počítačovou tomografií s vysokým rozlišením

DXA osteodenzitometrie DXA krček femoru (OSP I.typu) Wardův trojúhelník USDM DXA L 1 L 4 obratlů (OSP I.typu)

Nové oblasti měření Využití: Horní část krčku femuru (upper femoral neck) Klíčový parametr ke stanovení pevnosti krčku Mnohem rychlejší pokles denzity s věkem, než v ostatních regionech femuru Výhodný pro časnou detekci osteoporosy Predikce fraktur krčku

HAL Hip Axis Lenght Signifikantně prodloužen u nemocných s frakturou Predikce fraktur nezávislá na BMD Měření při DEXA vyšetření + 10 mm proti průměru zvyšuje riziko zlomeniny dvakrát

MOS Diagnostika osteoporózy indikace DEX INDIKACE k vyšetření DEX: Podezření na OSP (i při negativitě RTG skeletu) klinické obtíže: výšky, deformity nebo fraktury skeletu, bolesti páteře ženy po menopauze nebo časná menopauza < 45 let, M/ Ž > 65 let immobilizační sy., stp. ortopedické operaci (např. TEP) dlouhodobá léčba: kortikosteroidy, imunosupresiva zlomenina krčku femoru, obratlových těl, předloktí aj. choroby provázené sekundární OSP Monitorování skeletu při léčbě OSP: à - 1-2 roky/stejný přístroj při normálním nálezu kontrola za 5 let

MOS Příčiny osteoporózy F. NEOVLIVNITELNÉ F. OVLIVNITELNÉ Dědičnost rasa ( kavkazská / asiaté ) konstituce ženské pohlaví - M - o 30% > PBM Ž - po menopauze (BMD ~ - 1-2% rok) věk ( 0,3-0.5%/rok u 40 let) geografická poloha Životní styl fyzická aktivita výživa/astenie Ca ve stravě fosfor v potravě proteinová dieta (acidif. vliv) redukční diety ( Ca, proteinů,dysbalance) proteinů/malnutrice nadměrné solení (acid.vliv) alkohol kofein ( U/Ca, >3-5 šálků/den) kouření vit. D sluneční světlo těžké kovy (Pb, Cd) Mg, Zn, F Reprodukce ženy - menopauza ( 45 let) - nuliparita - protr. amenorea ( 1 rok) muži - hypogonadismus Medikamenty Kortikosteroidy ( 2.5-7.5 mg/d) antikonvulziva heparin cyto/imunosupresiva diuretika TTC hormony štítné žlázy Cy A

MOS Příčiny sekundární OSP DĚDIČNÁ ONEMOCNĚNÍ homocysteinurie, Ehlersův-Danlosův sy., porfyrie, idiopatická hyperkalciurie, Marfanův sy., hemochromatóza, osteogenesis imperfecta, cystická fibróza HEMATOLOGIE mnohočetný myelom, maligní lymfomy (NHL, MH), akutní a chronické leukémie, polycythemia vera, talasémie ENDOKRINOLOGIE hyper/hypo-paratyreóza, hyper/hypo-kortizolismus (Cushingův sy., Addisonova choroba), D. mellitus (I. typu), anorexia nervosa, hypogonadismus, prolaktinom, akromegalie, hypertyreóza NEFROLOGIE CHRI, stp. transplantaci ledviny, renální tubulární poruchy a hyperkalciurie GASTROENTEROLOGIE intolerance mléka (deficit střevní. laktázy), malabsorpční syndrom/malnutrice, stp. resekci žaludku a střev, achlorhydrie, bariatrická chirurgie, obstrukce žlučových cest, chronické hepatopatie (biliární cirhóza), chronická pankreatitida aj. REVMATOLOGIE revmatoidní artritida, systémové choroby pojiva, M. Bechtěrev, Pagetova kostní choroba, Sudekův algodystrofický sy. aj. RŮZNÉ potransplantační stavy, sarkoidóza, generalizované neoplastické stavy, stp. poliomyelitidě, stav beztíže / immobilizač. sy., těhotenství/laktace, chronický etylismus aj. POLÉKOVÁ OSP glukokortikoidy, heparin, thyreoidální hormony, antikonvulziva, chemoterapie

MOS Patogeneze osteoporózy OSP patogeneze velmi komplexní porucha/asynchronie dynamické rovnováhy kostní remodelace snížená osteoformace (snížená aktivita OBL a tvorba osteoidu) vs. zvýšená osteoresorpce (zvýšená aktivita OKL) porucha mikroarchitektury ( stárnoucí kost) POSTMENOPAUZÁLNÍ OSP vystupňovaná osteoresorpce ženy > 50 let nedostatek estrogenů ztráta až 8% především trámčité kosti/rok postižení zejména trabekulární kosti hlavně zlomeniny obratlů SENILNÍ OSP věk 70 roků, Ž:M 2:1 nedostatečný příjem Ca a vit. D sekundární hyperparatyreóza ztráta trabekulární i kortikální kosti vedle zlomenin obratlů i fraktury krčku femoru, zápěstí a dlouhých kostí SEKUNDÁRNÍ OSP ztráta kostní hmoty v důsledku základního onemocnění RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU NÍZKOTRAUMATICKÝCH OSP-ZLOMENIN Snížená mechanická pevnost kosti: BMD + kvalita kostní tkáně Kvalita kosti důležitější než BMD: mikroarchitektura kosti, překročení prahu mechanické odolnosti, inadekvátní mechanický inzult ( spontánní zlomeniny), geometrie, kostní obrat, akumulovaná mikropoškození, vlastnosti kostní matrix a úroveň mineralizace Zvýšené riziko pádů

MOS Laboratorní vyšetření kostních markerů u OSP ZHODNOCENÍ KOSTNÍ REMODELACE A ODLIŠENÍ OSP OD OSTATNÍCH OSTEOPATIÍ U OSP- normální hodnoty Ca a fosfátů standardní vyšetření: S-Ca, U-Ca/den, S-bLAP, S-PTH, S-hydroxykalciferol Úroveň kostní remodelace kostní markery: Osteoresorpce( OKL ): - ICTP (aminoterm. telopeptid kolagenu typu I) - CTX event. NTX (C -a N- telepeptidy kolagenu I) - TRAP 5b Osteformace ( OBL): - S- blap, S-osteokalcin, PICP, PINP (C - a N- propeptidy prokolagenu typu I) Biochemické ukazatele kostní remodelace Aktivita kostního procesu, OSP vysoko-/nízkoobratová nikoliv dg.osp! Dif. dg. metabolických osteopatií (TSH, testosteron,elfo/vlř,kreatinin aj.) Kontrola úspěšnosti léčby (monitorování terapie)

MOS WHO algoritmus individuálního odhadu rizika zlomenin, tzv. FRAX Východiskem rozsáhlá prospektivní populační studie kritéria viz. originální algoritmus + jiná sekund. OSP: např. hypogonadismus, ment. anorexie, chemoterapie nádorů, hypopituitarismus, dlouhodobá immobilizace, transplantace orgánů, hyper/hypothyreóza, aj. Frax Procentuální vyjádření pravděpodobnosti ( rizika ) OSP zlomeniny v příštích 10 letech: - Obratlové tělo, předloktí, humerus a proximální oblast femuru WHO FRAX Pro lékaře 1. linie i bez znalosti BMD (DXA) - event. + BMD krčku femoru zpřesnění FRAX Součást guidelines u dosud neléčených nemocných, pomáhá k rozhodnutí, zdali u nemocných s OP zahájit antiresorpční terapii Slabinou - nezahrnuje rizikové faktory zlomeniny, např.: - stupeň kostní remodelace, deficit vit. D, délku léčby KS

MOS Formulace diagnostického závěru u OSP OSP DG. ZÁVĚR Typ OSP: Primární Typ postmenopauzální Typ senilní Sekundární (ev. smíšený typ) vyloučit jinou metabolickou osteopatii Vyhodnocení příčiny OSP rozbor rizikových faktorů v anamnéze a laboratorních testů rychlost remodelace osteomarkery /kvantitativní histomorfometrie stupeň OSP BMD s pomocí DXA Klinická stádia snížení BMD 0 osteopenie: T-skore: - 1,1 2,4 SD, žádné fraktury 1 OSP bez fraktur: T-skore: - 2,5 SD 2 manifestní OSP: T-skore: - 2,5 SD + 1-3 fraktury obratlů (bez traumatu) 3 pokročilá OSP: BMD - 2,5 SD + mnohočetné fraktury obratlů Zajištění péče Nefarmakologická prevence, individuální terapie Dlouhodobá dispenzární péče, interdisciplinární přístup

MOS - diferenciální diagnostika OSP Z hodnoty BMD (T-skore) - 2.5 SD nelze automaticky vyvodit, že se jedná o primární OSP (výsledky základních laboratorních vyšetření jsou v normě) Nutno vyloučit jinou osteopatii s nízkou mineralizací (BMD) skeletu: Osteomalácie ( Ca, S-bALP, S-25-(OH)-D3, RTG skeletu) Sekundární OSP nejčastěji: Prim. hyperparatyreóza ( -Ca, -PTH, b-alp) Hypertyreóza ( TSH a -volný T3 a T4) Mužský hypogonadismus ( -testosteron) Cushingův sy. ( -kortisol) Mnohočetný myelom ( -SE, vyš. KD, MIg séra/bj-urie, -VLŘ) Celiakie (protilátkový screening, enterobiopsie) Renální osteodystrofie (urea,kreatinin) Histologie kosti kvantitativní histomorfometrie V případě zlomenin obratlů se vyskytuje sekundární OSP ~ 40%

Histobiopsie kosti Histologie normální obraz, zachováno propojení trámčiny Histologie osteoporóza, redukce a ztenčení trámčiny (Goldnerův trichrom) Bioptická jehla (dle Islama)

MOS cíle a obecné principy režimové léčby OSP CÍLE léčby úprava životního stylu a odstranění rizikových faktorů OSP zastavení nebo snížení úbytku kostní hmoty, zábrana pádů a rizika zlomenin obtíže nemocného a vznik komplikací OSP OSP se většinou nepodaří vyléčit, pouze BMD a výskyt fraktur po ukončení léčby: rizika zlomenin, opětovně BMD, osteoresorpce OBECNÉ PRINCIPY REŽIMOVÉ/NEFARMAKOLOGICKÉ LÉČBY OSP fyzické kondice, antigravitační aktivita (tanec, tenis, chůze 1 hod. 3x/týden) nezvedat těžká břemena, prevence pádů léčba bolesti (analgetika) celoživotní racionální dieta (Ca, vit.k2, Mg, Zn, Se, Cu, Bor, Str) úprava hmotnosti suplementace: M/Ž < 50 let: Ca - 1000 mg/den, > 50 let : 1 200-1 500 mg/den, vit. D 400-800 IU/den (ryby, proteiny) léčba poruch menstruačního cyklu omezení nevhodných léků (kortikosteroidy aj.) potlačit/omezit: kofein, alkohol, kouření fyzikální léčba, rehabilitace protektory kyčle tvarované polštáře, polypropylenová skořepina v oblasti trochanteru event. ve spodním prádle Kontrola BMD - à 1-2 roky

Základem suplementace Ca a vit.d MOS farmakologická léčba Vápník: 1.2 1.5 (2.0) g/den p.o., osteoresorpce 500 ml mléka = 500 mg. elementárního Ca Vitacalcin, Maxi Kalz, Caltrate Plus, (Ca+Vit.D+Mg, Zn, Cu, Mn, Bor), Biomin H, Calcichew D3 Vit. D - absorpce, pozit. Ca bilance (vit. D2 a D3) 800-1600 IU vit. D3/den p.o. (horní hranice 2 000 IU/den) Infadin gtt, Calciferol, Vigantol, 1,25 dihydroxyklociferol (Rocaltrol), alfacalcidolum (alpha D3) Inhibitory kostní resorpce (antikatabolická/antiresorpční léčba) Estrogeny event. + gestageny (Tibolon), nyní raději SERM (Raloxifen) Kalcitonin (Miacalcic) (?) Bisfosfonáty (Alendronát, Risedronát, Ibandronát, Zolendronát) Zásah do mezibuněčných regulací - Denosumab (Prolia) Léky se smíšeným účinkem - Stroncium ranelát (Protelos) Stimulátory kostní novotvorby (osteoanabolická léčba) Deriváty parathormonu (Teriparatid, Forsteo) Heterogenní účinky: Anabolika, Thiazidy BFN - vzestup BMD o cca 6% a snížení vertebr./nevertebr. fraktur o 30-60%/2-3 roky, obdobná účinnost jednotlivých BFN, délka terapie ~ 5 let, následně ~ 2 roky léčebné prázdniny, restartování léčby při opětovném poklesu BMD

MOS farmakoterapie HRT ( hormon replacement therapy ) léčba estrogeny + gestageny (Tibolon) Prevence OSP - při hypogonadismu, u předčasné/pooperační menopauzy (gynekolog) U postmenopauzální OSP není HRT nyní doporučována! - riziko TEN, ACMP, Ca prsu/endometria, jaterní léze, ateroskleróza SERM ( selective estrogen receptor modulators ) estrogenní deriváty, agonisté estr. receptorů v kostech, osteoresorpce ( OKL) netlumí klimakterický sy., BMD, fraktury obratlů o 30-50%/4 roky Raloxifen (Evista), rizika Ca prsu, TEN ženy v riziku OSP a v postmenopauze - obvykle 2. volba při intoleranci BFN prevence OSP < 60 let, po 4-5 let ANDROGENY substituce u hypogonadismu mužů < 50 let (nebezpečí Ca prostaty)

INHIBITORY OSTEORESORPCE Kalcitonin (lososí) MOS farmakoterapie Dříve: algická OSP, dočasný OKL osteoresorpce, stabilita BMD incidence zlomenin, Miacalcic/Tonocalcic, 200 IU/den nosní sprej, lék 2. 3. volby - pro vyšší výskyt nádorových stavů z léčby vyřazen! Aminobisfosfonáty (pyrofosfátová analoga) - nejužívanější - OKL, osteoresorpce, BMD (páteř), fraktur vertebr. ~ o 25-50% (3-7 let) - OSP se zvýšenou osteoresorpcí - postmenopauzální a senilní typ Alendronát (Fosamax) 70 mg/týden p.o. (3-4 roky) Risedronát (Actonel, Risendros) 1x týdně 5mg/tab. a-35mg p.o. Ibandronát (Bonviva) 1x/3měsíce i.v., i tab. a 150mg p.o./týden Zolendronát (Aclasta) 15min. infuse 5mg/1x/rok, široké indikační spektrum - 3 rizika fraktur: f.vertebrální 70%, f.kyčle 41%, f.neverteb 25% Nežádoucí účinky dlouhodbé léčby BFN > 5let: atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti (0.1%), GIT aj. Denosumab (Prolia) 60 mg s.c.- á 6 měsíců

BFN u postmenopauzální OSP Alendronát (Fosamax) VFx, prox.femur 70mg týdně, p.o. Risedronát (Actonel) Ibandronát (Bonviva) Zoledronát (Aclasta) VFx prox.femur VFx neverteb. Fx* VFx prox.femur 35 mg týdně, p.o. 150mg měsíčně, p.o. 3 mg i.v./3 měsíce 5 mg i.v./12 měsíců (infuse 15 min.) Než. účinky AE bisfosfotátů iritace sliznice GIT zejména jícnu, nízká compliance- p.o. Zoledronat, Flu-like sy, nefrotoxicita, osteonekróza čelisti u malignit, u OSP 0.03% po extrakci FS i.v. Intermit. podávání obnova kostní hmoty Nadměrné snížení kostního obratu atypické fraktury (nikoliv zoledronat?) - BMD homogenně tuhost/křehkost mikrotrhliny, mechanické odolnosti kosti - remodelace sebeobnova a odstranění mikropoškození * ovlivnění rizika fraktur ne-vertebrálních neprokázáno v registračnístudii, ale v metaanalýzách Ne kombinace BFN + ES nebo raloxifenu nadměrná suprese kostní remodelace

Léčba OSP komplikace dlouhodobé léčby BFN Osteonekróza čelisti (~ 0.03-1%) Zubní extrakce, nebo otlak protézou Poškození sliznice a kosti Infekční biofilm, cytokiny, vysoká hladina volných BFN remodelace a hojení kostí Atypické fraktury kosti Nadměrné snížení kostní remodelace křehkost, mikrotrhliny, mechanická odolnost sebeobnova a reparace mikropoškození Atypická fraktura levého femoru (BFN > 5 let) Stp. osteosyntéze pravého femoru pro frakturu (BFN > 5 let) Atypické fraktury - MM + terapie (Pamidronat > 5 let)

DENOSUMAB protilátka proti RANKL-L CFU-GM Osteoklast Protilátka proti RANK-L Podávaná 60 mg s.c. (6 měsíců) Napodobuje efekt OPG, remodelace>bmd Zvyšuje BMD u L páteře o 3-6%/rok, u prox. femuru o 1.9-3.6%/rok u žen s nízkou BMD (DECIDE) vert.fraktur ~ 70%, nevert. ~ 20%/3 roky Hormony růstové působky Cytokiny Osteoblasty Rychlá inhibice tvorby, funkce a přežití osteoklastů Kostní formace RANKL RANK OPG Denosumab Inhibice kostní resorpce Inhibitory katepsinu K Odanacotib ( odbourávání kostní matrix) MoAb proti sklerostinu stimulace osteoformace, BMD

MOS farmakoterapie STIMULÁTORY OSTEOFORMACE (osteoanabolický efekt) rhupth, tj. Teriparatid (Forsteo f.vertebrální/nevertebrální), nebo Intaktní parathormon (Preotact - f. vertebrální), s.c/denně, 18-24 měs. Závažná OSP (T- skore <3) s vysokým rizikem a rekurencí fraktur ( 2), selhání 2leté antiresorpční léčby, atypické zlomeniny po BFN ( jinak neléčitelná OSP ) Steroidní OSP ( ochrana před negativním účinkem kortikosteroidů, OSP mužů - zejména osteoformace (12% vzestup BMD/2 roky) nežli osteoresorpce anabolický účinek - aktivace genů - PTH, OBL, stimulace a životnost osteocytů - rizika fraktur o ~ 50-70%, setrvalý efekt, vyšší pevnost kosti než po alendronátu - BMD celého skeletu, kortikální a trabekulární kvalitní kosti s návazností trámců, Následně nutná další antiresopční léčba

MOS farmakoterapie STIMULÁTORY OSTEOFORMACE (osteoanabolický efekt) Fluoridy (Fluocalcic)- vyřazen Anabolika OSP senilní, jen vysoce výběrově LÉKY S BIMODÁLNÍM ÚČINKEM Stroncium-ranelát (Protelos/Osseor) - 2g p.o./den/noc Útlum osteoresorpce ( OKL) a převaha osteoformace ( OBL, baf, OC), trámčité i kortikální kosti, zlepšení její mikroarchitektury a pevnosti Indikace: Postmenopauzální OSP OSP mužů s vysokým rizikem fraktury u kterých není možná léčba jinými přípravky (kontraindikace / intolerance) - nezhojené atypické zlomeniny po BFN BMD + zlepšení vnitřní kvality kosti, fraktur vertebr. (40%) a nevertebrální o 15-35%/3 roky Nedávat současně Ca ( resorpce) Kontraindikace: ICHS, obliterující AS DKK, stp ACMP a HN

Stroncium renalát - léčba obnovující kostní obrat ve prospěch kostní formace

Stroncium ranelát (PROTELOS)

Hodnocení efektu léčby osteoporózy QCT Strukturální vlastnosti Pevnost kosti + FEA Materiálové vlastnosti BMD dle DXA Geometrie velikost tvar Mikroarchitektura trabekulární architektura kortikální tloušťka kortikální pórovitost Histomorfometrie µct/µmri Obměna kosti BMD = minerální hustota kosti µct = microcomputed tomography (mikropočítačová tomografie) µmri = micromagnetic resonance imaging (mikromagnetická rezonance) Minerální poměr minerálů a základní hmoty velikost krystalů Kolagen typ RTG příčné vazby Mikropoškození/mikrofraktura Makropoškození/fraktura Markery obměny

MOS jednotlivé typy OSP POSTMENOPAUZÁLNÍ OSP OSP u žen při postmenopauzálním nedostatku estrogenů, 1/4 žen > 50 let zrychlená osteoresorpce zejména trabekulární kosti (vyšší kostní markery) trvá 8-10 let, posléze pomalejší úbytek kostní tkáně v důsledku senilní OSP většinou asymptomatický stav, fraktury zejména obratlových těl > 60 let Léčba: použitelné všechny skupiny léků OSP (vždy Ca + vit. D) SENILNÍ OSP < 60 let obvykle raloxifen, > i < 60 BFN, následně stroncium ranelát při vysokém riziku zlomenin PTH (zvyšuje množství kostní hmoty) Obvykle nad 70 let, Ž/M - 2:1 nedostatek Ca a vit. D sekundární hyperparatyreóza + nedostatek UV záření a fyzické aktivity, hormonální změny a kostní novotvorby ztráta trabekulární i kortikální kosti, BMD - vyloučit sekundární OSP markery kostní remodelace N/mírně, vit. D mírně, PTH N/mírně fraktury obratl. těl a dlouhých kostí Léčba: BFN, stroncium ranelát, výběrově PTH, prevence pádů

MOS jednotlivé typy OSP STEROIDNÍ OSP (glukokortikoidy navozená OSP) Přímá inhibice OBL KS, + resorpce Ca a vit. D (sek. hyperparatyreóza, proteokatabolismus aj. riziko fraktur (prevalence 30-50%) 2,5 mg Prednisonu, výrazně vyšší > 5 mg/den většina nemocných v terapii KS má OP nebo OSP (zejména trabekulární kost 1.rok léčby) Léčba: Ca + vit. D, BFN (výběrově PTH) po dobu kortikoterapie prevence od začátku léčby KS, vyšetřit iniciální DXA!

Prevence/léčba postmenopauzální osteoporózy Klimakterický syndrom Bez klimakterického syndromu OP bez zlomeniny OP se zlomeninou HRT Teriparatid Bisfosfonáty Stroncium-ranelát Raloxifen Kalcitonin VĚK STÁDIUM v riziku/osteopenie osteoporóza těžká osteoporóza BMD vyšší T-skóre -2.5 nižší Optimalizace statutu vit. D a příjmu Ca Upraveno podle : Ettinger et al., Osteoporosis Int 2002;Suppl 3

NENÍ NIKDY PŘÍLIŠ BRZO ZAČÍT PEČOVAT O KVALITU SVÝCH KOSTÍ A NIKDY PŘÍLIŠ POZDĚ SVĚŘIT SE S TÍMTO PROBLÉMEM SVÉMU LÉKAŘI

MOS osteomalácie ( měknutí kostí ) charakteristika OSM metabolické onemocnění skeletu vyznačující se defektní mineralizací a akumulací nedostatečně mineralizovaného osteoidu v trabekulární i kompaktní kosti, vedoucí v rámci snížené biomechanické odolnosti ke kostním deformacím a nebezpečí kostních zlomenin. U dětí před uzávěrem růstových chrupavek epifýz obraz rachitidy (křivice) Etiologie - nejčastěji nedostatečný účinek vit. D Nedostatek vit. D: snížený příjem (ortodoxní vegetariáni), malabsorpce a nedostatek UV záření Porucha syntézy kalcitriolu v ledvinách (CHRI) nebo kalcidiolu v játrech event. mutace receptoru pro vit. D, poléková porucha metabolismu vit.d Hypofosfatémie (ztráty ledvinami), systémová acidóza (RI,RTA), léky (BFN, fluoridy)

MOS osteomalácie - klinický obraz Klinický obraz nejčastěji seniorský věk, nemoci GIT a ledvin bolesti v kostech (i na tlak) deformace skeletu - ( nohy do O, šavlovité tibie a femury,th hyperkyfóza), svalová slabost (myopatie) kolébavá ( kachní ) chůze při varózním postavení kyčlí (coxa vara/valga) rachitický růženec (prominence kostochondrálních spojení) hrudní hyperkyfóza, výšky, šavlovité femory, sklon k hypokalcemické tetanii

MOS osteomalacie - diagnostika a léčba Diagnóza S-Ca a U-Ca/den, S-Ph, kostní frakce ALP, vit. D v séru, PTH RTG - Looserovy zóny přestavby (pruhovitá projasnění kolmo na osu kosti, tzv. pseudofraktury, stresové fraktury po mikrotraumatech), srdcovitá pánev, obraz syté kosti -mléčného skla (Milkmanův sy) DEX nízké T-skore (< 4) Histologie - nejspolehlivější rozšíření osteoidních lemů bez mineralizace TERAPIE Nedostatek vit. D: substituce vit. D (1 500-2000 IU/den) zprvu parenterálně vit. D 2 (Calciferol), posléze vit. D3 p.o. (Vigantol gtt) současně Ca 500-1500 mg Ca/den ( S-ALP a S-Ca) Při poruchách hydroxylace vit. D kalcitriol (Rocaltrol) Hyposfatemická OM : substituce fosfátovými solemi (Natrium dihydrogenphosphoricum)

OSTEOMALÁCIE Srovnání OSP a OM s normální kostí Normální kost Osteoporóza Osteomalácie Nemineralizovaná matrix Nemineralizovaná matrix Nemineralizovaná matrix Osteoporóza vs. Osteomalácie Normální kost Osteoporóza Osteomalácie Mineralizovaná matrix Normální, plně mineralizovaná kostní tkáň Mineralizovaná matrix Redukovaný objem plně mineralizované kostní tkáně Mineralizovaná matrix Variabilní objem nemineralizované kostní tkáně Kostní masa Normální Snížená Normální Stupeň mineralizace Normální Normální Snížená Normální kost Osteomalacie široké nemineralizované osteoidní lemy kostních trámců, zúžena mineralizační fronta

OSTEOMALÁCIE Zvýšení transparence kosti ( obraz mléčného skla ) Úbytek kostních trámců a ztenčení kortikálních kostí v oblasti obratlových těl ( rozmazání kontur ) Looserovy zóny přestavby ( pseudofraktury - příčně k dlouhé ose kosti) Obvykle symetrické bilaterální změny

MOS Pagetova kostní choroba (osteodystrofia deformans) M. PAGET progresivní multifokální postižení skeletu nejasného původu vyznačující se lokalizovanou poruchou kostní remodelace s poruchou mikroarchitektoniky kosti, přítomností bolestivého zduření, deformací a fraktur různých částí skeletu Po OSP 2. nejčastější MOS, rodinný výskyt, 40 let, prevalence 1 (8%), M Ž Etiologie nejasná kombinace genetických faktorů a persistující virové infekce vystupňovaná OKL (osteoklastická) resorpce s chaotickou novotvorbou neplnohodnotné ( plsťovité ) kosti arterio-venózní zkraty - zvýšení krevního průtoku, event. srdeční selhání monoostotický nebo polyostotický postih (páteř, femur, tibie, lebka, pánev)

MOS Pagetova kostní choroba KLINICKÝ OBRAZ Většinou asymptomatický průběh, náhodný nález Lokální bolesti kostí, teplota kůže Kostní deformace ohnutí a zkrácení DKK ( šavlovité tibie ), LS syndrom zvětšení obvodu hlavy ( malý klobouk ) Komplikace: zlomeniny kostí, osteosarkom, artróza, poruchy zraku a sluchu LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ b-alp, vzestup ukazatelů osteoresorpce (ICTP aj.) RTG skeletu: ložiska osteoresorpce, zduření kosti, ztluštění kortikális 99m Tc scintigrafie ložiska zvýšené osteoblastické aktivity Terapie inhibice vystupňované kostní resorpce (antiresorpční léčba) Bisfosfonáty: pamidronát, zolendronát, alendronát, risedronát (dosáhnout normalizace b-alp) Analgetika, dostatečný přísun Ca a vit. D, korekce fraktur

M. Paget (osteodystrophia deformans) RTG obraz: Expanze kostí v oblasti kalvy, zvětšení obvodu lebky Lokalizovaná osteoresorpce Zvětšení objemu kosti Tlustší kortex, deformity a mnohočetné štěrbinové fraktury Syndrom malého klobouku

M. Paget (osteodystrophia deformans) Postižení pánve asymetrie se změnou konfigurace Postižení bérců ohnutí, šavlovitá tibie Zvýšení objemu a deformace kosti Porucha mikroarchitektoniky, chaotická kostní struktura, plsťovitá kost

MOS vzácné metabolické osteopatie OSTEITIS FIBROSA CYSTICA (fibrózní osteodystrofie, hyperparatyreózní osteodystrofie) Postižení skeletu při primární hyperparatyreóze (pouze cca 10% jedinců) Subperiostální kostní resorpce cystického charakteru (RTG obraz cystických projasnění ) OSTEOGENESIS IMPERFECTA ( brittle bone disease, Ekmanova-Lobsteinova choroba) Hereditární heterogenní skupina chorob (geneticky podmíněné poruchy kolagenu I. typu) Fraktury a deformity skeletu, ochablé kostní vazy a hluchota, modré skléry Snížení BMD (DEX), v dospělosti záměna za OSP; Léčba : Ca, vit. D, BFN OSTEOPETRÓZA (kongenitální osteopetróza, Albersova-Schönbergova choroba) Skupina hereditárních vzácných chorob - pokles osteoresorpce při poruše OKL Zvýšená BMD (DEX), snížená mechanická pevnost kostí, typický RTG obraz (útlak KD a nervů- pancytopenie, slepota a hluchota, fraktury s obtížným hojením) FIBRÓZNÍ KOSTNÍ DYSPLAZIE (fibrózní osteodysplazie, Jaffeho-Lichtensteinova nemoc) Ložiskové postižení skeletu s přítomností benigních expandujících kostních lézí proliferace OBL, fibrózní tkáň, plsťovitá kost Bolestivé asymptom. zduření a deformace kostí, fraktury dlouhých kostí a lebky Dg: RTG/CT obraz, histologie, zvýšení b-alp; Léčba: BFN?

MOS vzácné metabolické osteopatie Osteogenesis imperfekta modré skléry Fibrózní kostní dysplazie (Jaffeho-Lichtensteinova nemoc) Osteopetróza Lebka nepravidelná kostní projasnění Ztluštění obratlových krycích plotének Pánev a distální část humeru různě nápadná kostní projasnění

Děkuji za pozornost