Příloha č. 3 ke sdělení sp.zn. sukls84870/2012 a sukls84880/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Warfarin PMCS 2 mg Warfarin PMCS 5 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: Warfarin PMCS 2 mg obsahuje v jedné tabletě: Warfarinum natricum clathratum 2,17 mg (což odpovídá warfarinum natricum 2,00 mg). Pomocné látky: monohydrát laktosy. Warfarin PMCS 5 mg obsahuje v jedné tabletě: Warfarinum natricum clathratum 5,40 mg (což odpovídá warfarinum natricum 5,00 mg). Pomocné látky: monohydrát laktosy, hlinitý lak azorubinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA tableta Popis přípravku: Warfarin PMCS 2 mg : bikonvexní, téměř bílé tablety s půlící rýhou na jedné straně. Warfarin PMCS 5 mg: bikonvexní, světle růžové tablety s půlící rýhou na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Profylaxe tromboembolické choroby (zejména u pacientů s chronickou fibrilací síní, po akutním infarktu myokardu, u pacientů s náhradou srdeční chlopně, u pacientů s tromboembolickou chorobou v anamnéze). Léčba tromboembolické choroby. Přípravek mohou užívat dospělí i děti od 3 let věku. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování u dospělých: Dávka se určuje podle hodnot protrombinového času (INR hodnoty by měly být v rozmezí 2-4,5 dle závažnosti stavu). Zahájení léčby: Léčba se obvykle zahajuje dávkou 10-15 mg denně a poté (obvykle po 2-4 dnech) je 1/6
upravována podle hodnot protrombinového času. Udržovací léčba: Obvyklá udržovací dávka je 2 až 10 mg denně. Individuální dávka a intervaly by měly být stanoveny na základě hodnot protrombinového času pacienta. Délka trvání terapie: Délka trvání terapie je individuální. Léčení antikoagulancii by mělo trvat až do doby, kdy nebezpečí trombózy nebo embolie pomine. Ukončení léčby musí být pozvolné pro možný rebound fenomén. Dávka se snižuje postupně po dobu tří až čtyř týdnů. Heparin může ovlivnit protrombinový čas a proto, dostávají-li pacienti heparin současně s Warfarinem PMCS, měl by být vzorek krve pro stanovení protrombinového času odebrán těsně před podáním další dávky heparinu, nejméně 5 hodin po poslední nitrožilní injekci a 24 hodin po poslední podkožní injekci. Léčba heparinem pokračuje, dokud není protrombinový čas v terapeutickém rozmezí, ne však po kratší dobu než 5 dní. Dávkování u dětí je individuální a určuje se podle hodnot protrombinového času (INR hodnoty by měly být v rozmezí 2-3) a věku. Obvyklá udržovací dávka je 0,09-0,32 mg/kg/den. 4.3 Kontraindikace Podávání warfarinu je kontraindikováno při stavech, při nichž by riziko krvácení mohlo být větší než potenciální klinický prospěch léčby. Mezi takové stavy patří: - těhotenství. - tendence ke krvácení (včetně hemofilie, trombocytopenie). - nedávná nebo plánovaná operace: centrálního nervového systému; oka; operace nebo trauma s následnými velkými otevřenými ranami - tendence ke krvácení spojené s aktivní tvorbou vředů nebo zjevné krvácení z trávicího traktu, močo-pohlavního systému nebo dýchacích cest; - cerebrovaskulární hemoragie; - cerebrální aneuryzma, dissekující aneuryzma aorty; - perikarditida; subakutní bakteriální endokarditida. - hrozící potrat, eklampsie a preeklampsie. - nedostatek spolupráce pacienta (včetně senilní demence, alkoholizmu nebo psychózy). - lumbální punkce a jiné diagnostické a terapeutické postupy s možností nekontrolovatelného krvácení. - maligní hypertenze. Přípravek se dále nesmí podávat při známé přecitlivělosti na léčivou látku nebo pomocné látky obsažené v přípravku a u pacientů s těžkou renální nebo hepatální insuficiencí. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Úspěšné léčby lze dosáhnout pouze u spolupracujících a dobře instruovaných pacientů, kteří lékaře pravidelně informují o svém zdravotním stavu. Opatrnosti je třeba, podává-li se Warfarin PMCS pacientům, u nichž je zvýšené riziko krvácení. Podávání warfarinu v následujících případech je možné pouze na základě klinického posouzení, při němž budou zvážena rizika terapie warfarinem proti rizikům trombózy nebo embolizace v neléčených případech. Za zvýšené riziko se při terapii warfarinem považuje středně těžká až mírná hepatální nebo renální nedostatečnost, trauma, které může vést k vnitřnímu krvácení, dlouhodobě zavedené katetry, hypertenze, polycythaemia vera, vaskulitida, těžká cukrovka, závažné alergické a anafylaktické reakce, aktivní tuberkulóza, polyartritida. Účinek warfarinu je potencován při nedostatku vitaminu K nebo vitaminu C, při zhoršené funkci jater nebo ledvin, při hyperthyreóze, při zhoubném nádorovém onemocnění a při onemocněních pojivové 2/6
tkáně, při srdečním selhání, při horečnatých a průjmových onemocněních, steatorhee a při podvýživě. Účinek warfarinu může být naopak snížen u pacientů s edémy, hypercholesterolémií, hyperlipidémií a hypothyreózou. Antikoagulační účinek se může také snižovat u pacientů, kteří konzumují potraviny nebo přípravky obsahující větší množství vitaminu K (např. listovou zeleninu). Nedostatek proteinu C zvyšuje riziko nekrózy spojené s léčbou warfarinem toto riziko lze snížit započetím antikoagulační léčby heparinem a pokračováním v léčbě heparinem po dobu 5-7 dnů. Během léčby je nutno pravidelně sledovat protrombinový čas (INR) a podle jeho hodnot dávku upravovat. Přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Byly pozorovány farmakodynamické i farmakokinetické interakce warfarinu s celou řadou dalších léčiv. Riziko interakce je nutno vzít v úvahu vždy, když se zahajuje u pacienta léčeného warfarinem léčba novým přípravkem. V těchto případech se doporučuje častější monitorování protrombinového času. K potenciaci antikoagulační aktivity může dojít při současném podávání následujících látek: Alkoholu, alopurinolu, aminosalicylové kyseliny, anabolických steroidů, antibiotik, anestetik, amiodaronu, chloralhydrátu, chloramfenikolu, chlorpropamidu, chymotrypsinu, cimetidinu, clofibratu, dextranu, diuretik, fenoprofenu, ibuprofenu, indometacinu, inhalačních anestetik, metyldopy, inhibitorů monoaminoxidázy, disulfiramu, erytromycinu, nifedipinu, metotrexátu, fenylbutazonu, fenytoinu, chinidinu, chininu, salicylátů, sulfonamidů, metronidazolu, kotrimoxazolu, thyreoidálních hormonů, hepatotoxických léků, perorálních antidiabetik, azolových amtimykotik, tamoxifenu, fluvoxaminu, norfloxacinu, lovastatinu, simvastinu. Ke snížení antikoagulační aktivity může dojít při současném podávání následujících látek: Adrenokortikálních steroidů, alkoholu, antacid, antihistaminik, karbamazepinu, barbiturátů, haloperidolu, meprobamatu, glukokortikoidů, perorálních antikoncepčních přípravků, vitaminu C, griseofulvinu, rifampicinu, přípravků obsahujících třezalku (hypericum perforatum). Ke snížení antikoagulační aktivity warfarinu dochází též při požívání stravy bohaté na vitamin K. Nesteroidní antirevmatika: mělo by se zamezit současnému podávání nesteroidních antirevmatik a warfarinu, protože nesteroidní antirevmatika mohou warfarin vytěsnit z plazmatických bílkovin, oslabit aktivitu destiček a vyvolat ulcerace střev. Nežádoucí interakce s antikoagulancii byly prokázány minimálně s kyselinou acetylsalicylovou, fenylbutazonem, diflunisalem, ibuprofenem, indometacinem, ketoprofenem, kyselinou mefenaminovou, piroxikamem, sulindakem a kyselinou tiaprofenovou. Naproxen se váže na stejné místo na albuminu jako warfarin. Při současném podávání s warfarinem se nejméně nebezpečnými nesteroidními antirevmatiky zdají být diklofenak, ibuprofen a naproxen. U paracetamolu byly hlášeny jednotlivé případy zvýšení rizika krvácivosti u pacientů léčených antikoagulancii. Kumariny mohou rovněž ovlivnit účinek jiných léků. Antidiabetika (chlorpropamid a tolbutamid) a antikonvulziva (fenytoin a fenobarbital) se mohou v těle hromadit jako důsledek zásahu do jejich metabolizmu nebo eliminace. U léků, u nichž dosud není známo, jestli vzájemně působí nebo nepůsobí s kumariny, se doporučuje opatrnost, a když se jejich podávání zahájí nebo ukončí, doporučuje se sledování protrombinového času častěji než obvykle. Současné užívání antikoagulancií a streptokinázy nebo urokinázy se nedoporučuje pro možné závažné krvácivé projevy. 4.6 Těhotenství a kojení 3/6
Podávání warfarinu je kontraindikováno v těhotenství, protože warfarin prochází placentární bariérou a může způsobit smrtelné krvácení plodu "in utero". Warfarin má též teratogenní účinky. Při podávání warfarinu v 1. trimestru těhotenství byla zaznamenána chondrodysplasia punctata, hypoplasie nosu, atrofie optického nervu, mikrocefalus, růstová a mentální retardace. Při podání v pokročilejších stádiích těhotenství byly zaznamenány abnormality tváře, fetální a novorozenecké hemoragie, intrauterinní úmrtí plodu, zvýšené riziko krvácení u matky. Ženy ve fertilním věku, které mají být léčeny warfarinem, musí být pečlivě vyšetřeny, aby bylo vyloučeno těhotenství, musí být informovány o rizicích terapie warfarinem během těhotenství a musí jim být doporučena účinná (nehormonální) antikoncepce. Kumariny se mohou v malém množství vylučovat do mateřského mléka a způsobit hypoprotrombinémii kojence. Užívání warfarinu v období kojení je možné pouze po pečlivém zvážení poměru rizika pro kojence k prospěchu léčby pro matku a doporučuje se monitorování kojence s ohledem na možnost rizika hypoprotrombinémie. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není známo, že by warfarin ovlivňoval schopnost řízení motorových vozidel a schopnost obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí účinky warfarinu zahrnují menší nebo větší hemoragie z jakékoliv tkáně nebo orgánu. Příznaky mohou být různé podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení. Proto by měla být možnost krvácení brána v úvahu při hodnocení stavu pacienta léčeného antikoagulancii s potížemi, které nenaznačují zřejmou diagnózu. Krvácení během léčení warfarinem nekoreluje vždy s ovlivněním protrombinového času. (viz bod 4.9). Krvácení, k němuž dochází, jsou-li hodnoty protrombinového času v normálu, může maskovat onemocnění, na něž předtím nebylo podezření, např. tumor, vřed apod. V takových případech je třeba pečlivé vyšetření pacienta. Nežádoucí účinky jiné než krvácení nejsou časté a zahrnují alopecii, kopřivku, dermatitidu, horečku, nevolnost, zvracení, průjem, břišní křeče a syndrom nazývaný "purpurové prsty na nohou", reakce z přecitlivělosti a reakce spočívající v hemoragickém infarktu a nekróze kůže. S podáváním antikoagulancií je spojován i priapismus, avšak příčinná souvislost nebyla stanovena. Vzácně se může objevit agranulocytóza nebo leukopenie, hepatotoxicita, postižení ledvin s edémy a proteinurií, soor a ulcerace v ústní dutině. Vzácným, ale závažným nežádoucím účinkem může být akutní adrenální insuficience projevující se průjmem, nauseou, zvracením a bolestmi až křečemi břicha. 4.9 Předávkování Nejčastějším příznakem předávkování je protrombinopénie, ať už s krvácením nebo bez něj. Výskyt mikroskopických hematurií, nadměrného menstruačního krvácení, melen, tečkovitého krvácení nebo neustálého mokvání z řezných ran, vzniklých při holení, jsou ranými projevy závažnější hypoprotrombinémie. Při léčbě protrombinopénie s mírným nebo žádným krvácením může postačit vynechání jedné nebo více dávek přípravku Warfarin PMCS. V případě potřeby mohou být perorálně podávány malé dávky vitaminu K 1 (2,5 až 10 mg). Jestliže menší krvácení přetrvává nebo se vyvine v krvácení závažnějšího charakteru, podává se intravenózně 10 až 20 mg vitaminu K 1. Při nedostatečném účinku lze dávku po 4 hodinách opakovat. V případech těžkého krvácení nebo hypoprotrombinémie, které nereagují na vitamin K 1, je nutno podat čerstvě zmraženou plazmu. 4/6
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antikoagulancia, antagonisté vitaminu K ATC kód: B01AA03 Léčivou látkou přípravku Warfarin PMCS je klatrát sodné soli warfarinu. Warfarin a další kumarinová antikoagulancia působí potlačením syntézy několika koagulačních faktorů v játrech, o nichž je známo, že jsou účinné v koagulačních mechanizmech u mnoha chorob, jež jsou charakterizovány vznikem trombembólie. Výsledný účinek "in vivo" je důsledkem potlačení faktorů VII, IX, X a II. Stupeň potlačení závisí na podávané dávce. Antikoagulancia nemají žádný přímý účinek na vytvořený trombus a také neovlivní ischemické poškození tkáně. Léčba antikoagulancii zabraňuje dalšímu šíření již vytvořené sraženiny a druhotně chrání před komplikacemi trombotické embólie. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je warfarin dobře absorbován z GIT, biologická dostupnost je větší než 90 %. Maximální koncentrace v plazmě se dosáhne v rozmezí 1 až 9 hodin. Asi 97 % warfarinu je vázáno na albuminy v plazmě. Účinek warfarinu je patrný za 36 až 72 hodin po jeho podání a může přetrvávat po dobu 4 až 5 dnů. Warfarin se kumuluje v játrech, slezině, plicích a ledvinách jeho distribuční objem je přibližně 0,14 l/kg. Je metabolizován na neaktivní a slabě aktivní metabolity, které jsou vyloučeny močí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Warfarin má teratogenní účinky (viz bod 4.6). Jiná preklinická data nejsou klinicky relevantní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Warfarin PMCS 2 mg: Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, magnesiumstearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý. Warfarin PMCS 5 mg: Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, magnesiumstearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hlinitý lak azorubinu. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al průhledný blistr nebo PVDC/Al průhledný blistr, krabička. 5/6
Velikost balení: 50 nebo 100 tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Warfarin PMCS 2 mg: 16/626/00-C Warfarin PMCS 5 mg: 16/627/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 20.12.2000 / 12.9.2007 10. DATUM REVIZE TEXTU 25.4.2012 6/6