SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 1 k rozhodnutí o opravě vydanému pod sp.zn. sukls249285/2011, sukls249280/2011 ze dne Opravený text Přílohy č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls249285/2011, sukls249280/2011 ze dne SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CARVESAN 6,25 CARVESAN 25 tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ CARVESAN 6,25 Jedna tableta obsahuje carvedilolum 6,25 mg. Pomocné látky se známým účinkem: sacharóza 6,25 mg a monohydrát laktózy 54,7 mg v jedné tabletě CARVESAN 25 Jedna tableta obsahuje carvedilolum 25 mg. Pomocné látky se známým účinkem: sacharóza 25,0 mg a monohydrát laktózy 10,0 mg v jedné tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety. CARVESAN 6,25 Žluté kulaté ploché tablety o průměru 7 mm, s půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. CARVESAN 25 Bílé kulaté ploché tablety o průměru 6 mm, s půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace CARVESAN je indikován k léčbě: Esenciální hypertenze: CARVESAN může být použit jak v monoterapii tak v kombinaci s jinými antihypertenzivy, zvláště s diuretiky thiazidového typu. Ischemické choroby srdeční: CARVESAN je účinný v dlouhodobé léčbě různých klinických forem ischemické choroby srdeční: chronická stabilní angina pectoris, latentní ischemie myokardu, nestabilní angina pectoris a ischemická levostranná ventrikulární dysfunkce. Chronického srdečního selhání: Pokud není kontraindikace, je CARVESAN v kombinaci s již zavedenou léčbou indikován k dlouhodobé léčbě všech pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním ischemické a neischemické etiologie, mírného, středního až vysokého stupně závažnosti, včetně pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu. 1/10

2 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování u dospělých pacientů Léčba esenciální hypertenze: Doporučuje se dávkování jednou denně. Doporučená dávka na začátku terapie je 12,5 mg/den 1x denně po dobu prvních dvou dnů. V dalších dnech se doporučuje dávkování 25 mg/den 1x denně. Je-li nutno, může být dávka postupně zvyšována v intervalu nejméně dvou týdnů až do doporučené maximální dávky 50 mg/den 1x denně nebo rozděleně 2x denně. Dávkování u starších pacientů Doporučená dávka na začátku terapie je 12,5 mg/den 1x denně. Je-li odezva na léčbu nedostatečná, může být dávkování postupně zvyšováno v intervalu nejméně dvou týdnů až na doporučenou maximální denní dávku 50 mg. Dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční Doporučená dávka na začátku terapie je 12,5 mg 2x denně po dobu prvních dvou dnů. Po této době je doporučené dávkování 25 mg 2x denně. Je-li to nutné, může být dávkování zvyšováno v intervalu nejméně dvou týdnů až na maximální doporučenou denní dávku 100 mg, podávanou v rozdělených dávkách (dvakrát denně). Doporučená maximální denní dávka pro starší pacienty je 50 mg podaná v rozdělených dávkách (dvakrát denně). Léčba chronického srdečního selhání Dávkování musí být stanoveno individuálně a při postupném zvyšování přísně sledováno lékařem. U pacientů, kteří užívají digoxin, diuretika a ACE inhibitory by dávkování těchto léků mělo být stabilizováno před zahájením terapie přípravkem CARVESAN. Doporučená dávka pro počátek terapie je 3,125 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pacient musí být pod lékařským dozorem nejméně 3 hodiny po podání první dávky. Když pacient toto dávkování snáší, může být dávkování postupně zvyšováno v intervalu nejméně dvou týdnů na 6,25 mg dvakrát denně, následně 12,5 mg dvakrát denně a potom 25 mg dvakrát denně. Dávkování by se mělo zvyšovat na nejvyšší hladinu, kterou pacient snáší. Maximální doporučená dávka je 25 mg dvakrát denně u pacientů s hmotností menší než 85 kg a 50 mg dvakrát denně u pacientů s hmotností nad 85 kg. Před každým zvýšením dávky musí být pacient vyšetřen lékařem s přihlédnutím k symptomům zhoršování srdečního selhání nebo vasodilatace. Přechodné zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin by mělo být léčeno zvýšenými dávkami diuretik, někdy je nutné snížit dávku karvedilolu nebo dokonce léčení karvedilolem dočasně přerušit. Byla-li léčba karvedilolem přerušena na dobu delší než dva týdny, obnoví se dávkováním 3,125 mg dvakrát denně a postupně se zvyšuje tak, jak je uvedeno výše. Symptomy vasodilatace mohou být na počátku upraveny sníženým dávkováním diuretik. Přetrvávajíli, může se snížit dávkování ACE inhibitoru (je-li užíván), a následně pak snížit dávkování karvedilolu, je-li to nutné. Dávkování karvedilolu se nezvyšuje, dokud symptomy zhoršení srdečního selhání nebo vasodilatace nejsou stabilizovány. Pacienti se sníženou renální funkcí Dávkování u pacientů s jakýmkoli renálním onemocněním není nutno zvlášť upravovat, pacienti musí být pečlivě sledováni, především během titrační fáze. Pacienti se sníženou hepatální funkcí Přípravek je kontraindikován u nemocných s klinicky manifestní poruchou funkce jater. Způsob použití Tablety se užívají při jídle a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Tablety lze v případě potřeby půlit obvyklým způsobem, tj. rozlomit oběma rukama podél půlící rýhy. 2/10

3 4.3 Kontraindikace CARVESAN je kontraindikován u pacientů s: dekompenzovaným srdečním selháním IV třídy podle klasifikace New York Heart Association (NYHA IV), vyžadující intravenózní inotropní podporu klinicky manifestní dysfunkcí jater hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Stejně jako jiné beta-blokátory, je CARVESAN kontraindikován u pacientů s: asthma bronchiale A-V blokem 2. a 3. stupně těžkou bradykardií (< 50 tepové frekvence) kardiogenním šokem sick-sinus syndromem (včetně sino-atriálního bloku) těžkou hypotenzí (systolický krevní tlak < 85 mm Hg) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Bezpečnost a účinnost přípravku CARVESAN u pacientů mladších než 18 let nebyla stanovena. U pacientů s chronickým srdečním selháním léčených digoxinem, diuretiky a/nebo ACE inhibitory, je nutno CARVESAN používat opatrně, protože digoxin a karvedilol zpomalují atrioventrikulární vedení. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku CARVESAN pacientům s diabetes mellitus vzhledem k tomu, že první příznaky akutní hypoglykémie mohou být maskovány nebo oslabeny. U pacientů s chronickým srdečním selháním a diabetem může být použití karvedilolu spojeno se zhoršením regulace krevní glukózy. Proto se vyžaduje pravidelné monitorování koncentrace krevní glukózy u diabetiků na začátku terapie karvedilolem nebo při zvyšování dávky a úprava případné hypoglykémie. K reverzibilnímu zhoršení funkce ledvin může dojít při terapii přípravkem CARVESAN u pacientů s chronickým srdečním selháním s nízkým krevním tlakem (systolický TK < 100 mm Hg), ischemickou srdeční chorobou a difúzním cévním onemocněním a/nebo trpících nedostatečností ledvin. U pacientů s chronickým srdečním selháním s těmito rizikovými faktory by měly být během zvyšování dávky pečlivě monitorovány renální funkce a podávání léku musí být přerušeno nebo dávkování sníženo, jakmile nastane zhoršení funkce ledvin. U pacientů s chronickým srdečním selháním může nastat prohloubení srdečního selhání nebo retence tekutin během zvyšování dávek přípravku CARVESAN. Pokud k tomu dojde, mělo by být zvýšeno dávkování diuretik a dávkování karvedilolu se nesmí zvyšovat, pokud se klinický stav nestabilizuje. V některých případech může být nezbytné snížit dávku karvedilolu nebo jeho užívání dočasně přerušit. Takovéto komplikace ovšem nevylučují další úspěšné podávání karvedilolu. CARVESAN může být používán u pacientů s chronickým obstrukčním onemocněním plic s bronchospastickou složkou, kteří nejsou léčeni perorálními nebo inhalačními terapeutiky, jen pokud předpokládaný prospěch převažuje nad potenciálním rizikem. U pacientů se sklonem k bronchospazmu mohou nastat poruchy dýchání jako následek možného zvýšení odporu v dýchacích cestách. Pacient musí být při zahájení léčby a během zvyšování dávek karvedilolu sledován a při náznaku bronchospazmu během léčby musí být dávka přípravku CARVESAN snížena. Stejně jako u jiných beta-blokátorů si pacienti, kteří užívají kontaktní čočky, musí být vědomi možnosti snížené tvorby slz. Léčba karvedilolem nesmí být přerušena náhle, zvláště u pacientů trpících ischemickou srdeční chorobou. Vysazení karvedilolu musí být u těchto pacientů postupné (během 1 až 2 týdnů). 3/10

4 Karvedilol je nutno používat opatrně u pacientů s periferním cévním onemocněním, neboť betablokátory mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy arteriální insuficience. U pacientů trpících poruchami periferní cirkulace krve (Raynaudův fenomén) může dojít k exacerbaci příznaků. Karvedilol, stejně jako ostatní beta-blokátory, může zakrýt symptomy tyreotoxikózy. Opatrnost je nutná u pacientů podrobujících se chirurgickému zákroku z důvodu synergicky působícího negativně inotropního a hypotenzního účinku karvedilolu a anestetik. Karvedilol může způsobit bradykardii. Sníží-li se tepová frekvence pod hodnotu 55/min, musí se dávkování karvedilolu snížit. Je nutná zvýšená pozornost při podávání karvedilolu pacientům, kteří mají v anamnéze vážné projevy přecitlivělosti a u pacientů, kteří se podrobují desenzibilizační terapii, neboť beta-blokátory mohou zvětšit jak citlivost vůči alergenům, tak i možnost vzniku anafylaktické reakce. Pacienti, kteří mají v anamnéze onemocnění lupenkou spojené s terapií beta-blokátory, mohou užívat karvedilol pouze po zvážení poměru mezi možným rizikem a očekávaným prospěchem léčby. U pacientů léčených současně blokátory kalciového kanálu typu verapamil nebo diltiazem nebo jinými antiarytmiky je nutno pečlivě sledovat EKG a krevní tlak. Karvedilol se musí používat s opatrností u pacientů s labilní nebo sekundární hypertenzí. U pacientů s feochromocytomem je nutno podat alfa-blokátor před použitím beta-blokátoru. Přestože karvedilol má jak alfa- tak beta-blokující farmakologický účinek, nejsou zkušenosti s jeho používáním za těchto podmínek. Proto je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům, u nichž je podezření na feochromocytom. Léky s neselektivní beta-blokující aktivitou mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris. Nejsou klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu u těchto pacientů, nicméně alfa-blokující účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům s podezřením na Printzmetalovu anginu pectoris. Opatrnosti je třeba u pacientů trpících depresí a myasthenia gravis. Přípravek obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharózo-izomaltázovou deficiencí by tento léčivý přípravek neměli užívat. Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Karvedilol zvyšuje účinek současně užívaných antihypertenziv (např. antagonisté alfa 1 -receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze jako nežádoucí účinek. Při současném perorálním podávání karvedilolu a diltiazemu, amiodaronu nebo verapamilu nebo antiarytmik I. třídy může dojít k poruše přenosu vzruchu (jen zřídka s hemodynamickou odezvou). Proto musí být v případě současného podávání karvedilolu a zmíněných léků pečlivě sledováno EKG a krevní tlak. Tyto léky nesmí být podávány současně intravenózně. Po současném užití karvedilolu a digoxinu u hypertenzních pacientů dochází ke zvýšení koncentrace digoxinu v krvi (až o 15 %). Doporučuje se proto zvýšené sledování koncentrace digoxinu na začátku, při titrování a při přerušení léčby karvedilolem. Při současném podávání karvedilolu a klonidinu je třeba při ukončení léčby nejprve vysadit karvedilol, a to několik dnů před postupným snižováním dávek klonidinu. 4/10

5 Karvedilol zvyšuje účinek inzulínu a perorálních antidiabetik. Symptomy hypoglykémie mohou být zkreslené nebo zeslabené (zvláště tachykardie). Doporučuje se proto pravidelné sledování koncentrací krevní glukózy. Induktory oxidázy, např. rifampicin, mohou snižovat sérovou koncentraci karvedilolu. Při současném užívání cimetidinu může vzrůst sérová koncentrace karvedilolu. Při anestézii musí být věnována pozornost synergii negativně inotropního nebo hypotenzního účinku karvedilolu a anestetik. 4.6 Těhotenství a kojení Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici. Zkoušky na zvířatech neprokázaly, že by měl karvedilol teratogenní účinky. Betablokátory obecně snižují perfúzi placenty, což může zapříčinit intrauterinní smrt plodu, nedonošení nebo předčasný porod. Může dojít k různým nežádoucím účinkům na plod a novorozence (především hypoglykémie a bradykardie). Vzrůstá riziko srdečních a plicních komplikací v novorozeneckém a poporodním období. Karvedilol by neměl být během těhotenství užíván, pokud potenciální riziko převažuje nad přínosem léčby. Studie kojení u potkanů prokázaly, že karvedilol a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány mateřským mlékem. Proto se v průběhu aplikace karvedilolu kojení nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Karvedilol může mít vliv na snížení pozornosti při řízení motorového vozidla nebo obsluze stroje. To platí zvláště na začátku nebo při změně léčby nebo také ve spojení s alkoholem. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí účinky, které byly zaznamenány v rámci klinických studií s karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním selháním Třídy orgánových systémů podle Frekvence Nežádoucí účinek databáze MedDRA výskytu Poruchy krve a lymfatického Velmi časté Trombocytopenie systému (>10 %) Poruchy metabolismu a výživy Časté (1-10 %) Hyperglykemie (častá u pacientů s preexistujícím diabetes mellitus), hypercholesterolemie, přírůstky hmotnosti Poruchy nervového systému Velmi časté Závratě (>10 %) Poruchy oka Časté (1-10 %) Zhoršené vidění Srdeční poruchy Časté (1-10 %) Bradykardie, hypervolemie Méně časté AV-blok, srdeční selhání při zvýšení dávky (0,1-1 %) Vzácné Synkopa (0,01-0,1 %) Cévní poruchy Časté (1-10 %) Ortostatická hypotenze, hypotenze Gastrointestinální poruchy Časté (1-10 %) Nevolnost, průjem, zvracení Poruchy ledvin a močových cest Vzácné (0,01-0,1 %) Akutní selhání ledvin, poruchy ledvinných funkcí (u pacientů s difusním cévním onemocněním popř. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté (1-10 %) se zhoršenou funkcí ledvin) Otoky (různé lokalizace) - generalizované, periferní, ortostatické, genitální, edém dolních končetin, hypervolemie Frekvence výskytu nežádoucích účinků nezávisí na dávce, s výjimkou závratí, poruch vidění a bradykardie. Spektrum nežádoucích účinků při užívání karvedilolu k léčbě hypertenze 5/10

6 a k dlouhodobé léčbě ischemické choroby srdeční je shodné se spektrem pozorovaným u chronického srdečního selhání, ale výskyt nežádoucích účinků u této skupiny pacientů je nižší. Po uvedení na trh byly hlášeny ojedinělé případy močové inkontinence u žen, která odezněla, jakmile bylo podávání léku ukončeno. Nejčastější nežádoucí účinky, které byly zaznamenány v rámci klinických studií s karvedilolem u pacientů dysfunkcí levé srdeční komory po infarktu myokardu V randomizované dvojitě zaslepené klinické studii fáze III s paralelní skupinou byl zjišťován účinek karvedilolu na mortalitu a morbiditu u pacientů s rozvojem dysfunkce levé srdeční komory po infarktu myokardu, kteří měli/neměli klinické známky selhání srdce. Nežádoucí příhody s incidencí 2 %, které se vyskytly ve skupině léčené karvedilolem nebo jejichž incidence byla vyšší než ve skupině na placebu, jsou uvedeny v Tabulce 1. Tabulka 1: Nežádoucí příhody s incidencí 2 % ve skupině léčené karvedilolem nebo jejichž incidence byla vyšší než ve skupině, které bylo podáváno placebo Třídy orgánových systémů podle klasifikace MedDRA Poruchy krve a lymfatického systému Srdeční poruchy Gastrointestinální poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Infekce a infestace Poruchy metabolismu a výživy Frekvence výskytu Nežádoucí účinky (n) - klinická klasifikace Placebo, N=980 (n (%)) Karvedilol, N=969 (n (%)) Časté (1-10 %) Anémie 20 (2,0%) 35 (3,6%) Velmi časté (>10 %) Selhání srdce 142 (14,5%) 149(15,4%) Časté (1-10 %) Bradykardie 37 (3,8%) 63 (6,5%) Časté (1-10 %) Průjem 31 (3,2%) 35 (3,6%) Časté (1-10 %) Dyspepsie 21 (2,1%) 23 (2,4%) Časté (1-10 %) Periferní edém 28 (2,9%) 43 (4,4%) Časté (1-10 %) Bolest 18 (1,8%) 21 (2,2%) Časté (1-10 %) Astenie 56 (5,7%) 66 (6,8%) Časté (1-10 %) Bronchitida 22 (2,2%) 29 (3,0%) Časté (1-10 %) Pneumonie 40 (4,1%) 41 (4,2%) Časté (1-10 %) Infekce horních cest dýchacích 66 (6,7%) 66 (6,8%) Časté (1-10 %) Infekce močového traktu 13 (1,3%) 19 (2,0%) Časté (1-10 %) Hyperglykemie 30 (3,1%) 30 (3,1%) Poruchy nervového systému Velmi časté (>10 %) Závrať 105 (10,7%) 144 (14,9%) Časté (1-10 %) Synkopa 19 (1,9%) 38 (3,9%) Psychiatrické poruchy Časté (1-10 %) Deprese 15 (1,5%) 25 (2,6%) Poruchy ledvin a močových cest Časté (1-10 %) Selhání ledvin 9 (0,9%) 25 (2,6%) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Cévní poruchy Časté (1-10 %) Dyspnoe 88 (9,0%) 94 (9,7%) Časté (1-10 %) Edém plic 31 (3,2%) 42 (4,3%) 114 Velmi časté (>10 %) Hypotenze 176 (18,2%) (11,6%) Časté (1-10 %) Hypertenze 77 (7,9%) 79 (8,2%) Časté (1-10 %) Periferní cévní porucha 16 (1,6%) 30 (3,1%) Časté (1-10 %) Ortostatická hypotenze 9 (0,9%) 20 (2,1%) 6/10

7 Nejčastější nežádoucí účinky, které byly zaznamenány v rámci klinických studií s karvedilolem u pacientů s hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční Třídy orgánových systémů podle Frekvence výskytu Nežádoucí účinek databáze MedDRA Poruchy krve a lymfatického Vzácné (0,01-0,1 %) Trombocytopenie, leukopenie systému Poruchy nervového systému Časté (1-10 %) Závratě, bolesti hlavy - obvykle mírné, vyskytující se na počátku léčby Méně časté (0,1-1 %) Parestézie Psychiatrické poruchy Méně časté (0,1-1 %) Emocionální sklíčenost, nespavost Poruchy oka Časté (1-10 %) Snížená tvorba slz Méně časté (0,1-1 %) Zhoršené vidění, podráždění očí Srdeční poruchy Časté (1-10 %) Bradykardie Méně časté (0,1-1 %) Synkopa - zvláště na počátky léčby, AV-blok, angina pectoris, zhoršení symptomů u pacientů trpících intermitentním kulháním nebo Raynaudovým syndromem, zhoršení srdeční nedostatečnosti, poruchy periferního oběhu Cévní poruchy Časté (1-10 %) Ortostatická hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální Časté (1-10 %) Ucpaný nos poruchy Méně časté (0,1-1 %) Astma a dyspnoe u predisponovaných pacientů Gastrointestinální poruchy Časté (1-10 %) Nevolnost, bolest břicha, průjem Méně časté (0,1-1 %) Zácpa, zvracení, sucho v ústech Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté (0,1-1 %) Kožní alergické reakce, např. vyrážka, kopřivka, svědění, lichen planus Poruchy svalové a kosterní Časté (1-10 %) Bolest končetin soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Méně časté (0,1-1%) Ztížené vylučování moči Poruchy reprodukčního systému Méně časté (0,1-1 %) Sexuální impotence a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté (1-10 %) Únava - obvykle mírná objevující se na počátku léčbyí Vyšetření Vzácné (0,01-0,1 %) Změny hodnot sérových aminotransferáz Vlivem působení beta-blokátoru je možné, že se projeví také skrytá cukrovka, zjevná cukrovka a regulace krevní glukózy se zhorší. Po uvedení na trh byly hlášeny ojedinělé případy močové inkontinence u žen, která odezněla, jakmile bylo podávání léku ukončeno. 4.9 Předávkování V případě předávkování může vzniknout těžká hypotenze, bradykardie, srdeční selhání, kardiogenní šok a srdeční zástava. Mohou nastat i dechové obtíže, bronchospazmus, zvracení, poruchy vědomí a generalizované křeče. Životně důležité funkce musí být monitorovány a je-li to nutné i korigovány na jednotce intenzivní péče. Doporučená podpůrná terapie: atropin 0,5 2 mg i.v. (při těžké bradykardii), glukagon zpočátku 1 10 mg i.v., potom 2 5 mg/h v dlouhodobé infuzi (na podporu kardiovaskulární funkce). Sympatomimetika podle tělesné váhy a účinku: dobutamin, izoprenalin, orciprenalin nebo adrenalin. Jestliže převažuje v klinickém obraze periferní vasodilatace, pak se musí aplikovat norfenefrin nebo noradrenalin s trvalým monitorováním oběhových funkcí. V případě bradykardie rezistentní na medikamentózní léčbu je nutno použít kardiostimulátor. 7/10

8 V případě bronchospazmu se podávají beta-sympatomimetika (inhalačně nebo intravenózně) nebo aminofylin intravenózně. Při generalizovaných křečích se doporučuje pomalá intravenózní injekce diazepamu nebo klonazepamu. Poznámka: V případě těžké intoxikace se symptomy šoku musí být podpůrná terapie antidoty prováděna po dostatečně dlouhou dobu, neboť lze očekávat prodloužení poločasu vylučování a redistribuce karvedilolu. Trvání terapie závisí na míře předávkování. Proto je nutno pokračovat v podpůrné léčbě dokud pacient není stabilizovaný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Alfa- a beta- blokátory, karvedilol ATC kód: C07AG02 Karvedilol je vasodilatační, neselektivní beta-blokátor s antioxidačními vlastnostmi. Vasodilatace je zprostředkována primárně selektivní blokádou alfa 1 -adrenoreceptorů. Karvedilol snižuje periferní vaskulární odpor rozšířením cév a potlačuje pomocí beta-blokády renin-angiotensin-aldosteronový systém. Aktivita plazmatického reninu je snížena a k retenci tekutin dochází jen vzácně. Karvedilol nemá vnitřní sympatomimetickou aktivitu a má vliv na stabilizaci membrán. Karvedilol je racemická směs 2 stereoizomerů. V živočišném modelu mají oba enantiomery vlastnosti alfa-blokátoru. Inhibiční účinky karvedilolu na beta-adrenergní receptory jsou neselektivní pro beta 1 a beta 2 -adrenoceptory a jsou spojeny s jeho levotočivým enantiomerem. Karvedilol je velice účinný antioxidant redukující reaktivní kyslíkové radikály. Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitů byly opakovaně prokázány ve studiích in vitro na řadě typů lidských buněk a in vivo ve studiích na zvířatech. V klinických studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním bylo prokázáno, že karvedilol zlepšuje funkci levé srdeční komory, signifikantně snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace, zlepšuje kvalitu života a zpomaluje progresi onemocnění. Účinek karvedilolu je závislý na dávce. V klinických studiích bylo prokázáno, že díky vyváženému působení na vasodilataci a beta-blokádu nemá karvedilol u pacientů s hypertenzí snížení krevního tlaku spojeno se současným vzrůstem celkového periferního odporu, jak bylo pozorováno u čistě beta-blokujících látek. Srdeční frekvence se účinkem terapeutických dávek karvedilolu mírně sníží. Průtok krve ledvinami a funkce ledvin jsou zachovány. Periferní průtok krve je zachován, a proto je pocit chladných končetin (často pozorovaný při užívání čistých beta-blokátorů) popisován velmi zřídka. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní vlastnosti, které přetrvaly po dlouhou dobu léčby. Karvedilol snižuje komorový pre- a afterload. U pacientů s levostrannou ventrikulární dysfunkcí nebo s chronickým srdečním selháním prokázal karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a zlepšení ejekční frakce. Je udržován normální poměr lipoproteinů s vysokou hustotou k lipoproteinům s nízkou hustotou (HDL/LDL). Není narušena iontová rovnováha. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absolutní biologická dostupnost karvedilolu u lidí je asi 25 %. Maximum koncentrace karvedilolu v séru je dosaženo asi 1 hodinu po požití orální dávky. Mezi dávkou a sérovou koncentrací je lineární vztah. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení maximální koncentrace se prodlouží. Karvedilol je vysoce lipofilní, přibližně 98 až 99 % je vázáno na plazmové proteiny. Distribuční objem je přibližně 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální cirkulace původní substance byla prokázána u zvířat. 8/10

9 Průměrný biologický poločas karvedilolu se pohybuje mezi 6 a 10 h. Plazmatická clearence je přibližně 590 ml/min. Vylučuje se hlavně žlučí a stolicí. Malá část je vylučována ledvinami ve formě různých metabolitů. Karvedilol je rozsáhle metabolizován na řadu metabolitů, které jsou vylučovány hlavně žlučí. Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu glukuronovou. Demetylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s aktivitou beta-blokátoru. Na základě preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13x větší beta-blokační účinek než karvedilol. Ve srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vasodilatační aktivitu. U člověka je jejich koncentrace 10-krát nižší než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinné antioxidanty, vykazující krát větší antioxidační účinnost než karvedilol. Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem - plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně o 50 % vyšší u starších jedinců než u mladých. Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší než u zdravých jedinců. Udává se, že u hypertenzních pacientů se středním (clearance kreatininu ml/min) až těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 20 ml /min) dochází k až 40 až 55% vzrůstu plazmatické koncentrace karvedilolu ve srovnání s hypertenzními pacienty s normální funkcí ledvin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích karcinogenity prováděných na potkanech a myších v koncentracích do 75 mg/kg/den resp. 200 mg/kg/den (38 až 100krát vyšší než je doporučená maximální dávka pro člověka) nevyvolal karvedilol karcinogenní účinek. Karvedilol neměl mutagenní účinky v testech in vivo a in vitro na savcích i na jiných zvířecích modelech. Dávkování karvedilolu březím potkanům v dávkách pro graviditu toxických ( 200 mg/kg = 100krát vyšší než je doporučená maximální dávka) vedlo ke zhoršení plodnosti (slabá reprodukční aktivita, nižší výskyt žlutých tělísek a zhoršená implantace). Dávky 60 mg/kg (30krát větší než doporučená max. dávka) způsobily zpomalení fyzického růstu/vývoje potomků. Dávky 75 mg/kg resp. 200 mg/kg, (38 100krát než doporučená maximální dávka) u potkanů a králíků působily embryotoxicky (nikoliv však teratogenně). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Sacharóza, monohydrát laktózy, povidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, krospovidon, magnesiumstearát. CARVESAN 6,25 obsahuje také žlutý oxid železitý (E 172). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr, krabička 9/10

10 Velikost balení: 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI MEDOPHARM, s.r.o., Lehárova 1808/11, Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA CARVESAN 6,25: 77/326/07-C CARVESAN 25: 77/327/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU : /10