Esenciální hypertenze. Chronická stabilní angina pectoris. Adjuvantní léčba chronického stabilního srdečního selhání středního až těžkého stupně.

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls71318/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Carvedilol Teva 12,5 mg Tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 12,5 mg carvedilolum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Jedna tableta obsahuje také 86,25 mg monohydrátu laktosy. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Mramorované světle cihlově červené ploché kulaté tablety. S půlící rýhou na jedné straně a vyraženým CVL nahoře a T3 dole na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Esenciální hypertenze. Chronická stabilní angina pectoris. Adjuvantní léčba chronického stabilního srdečního selhání středního až těžkého stupně Dávkování a způsob podání Perorální podání. Esenciální hypertenze: Carvedilol se používá při léčbě hypertenze v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, zejména s thiazidovými diuretiky. Doporučené dávkování je jednou denně, doporučená maximální jednotlivá dávka je 25 mg a doporučená maximální denní dávka je 50 mg. Dospělí Doporučená zahajovací dávka je 12,5 mg jednou denně první dva dny. Poté se v léčbě pokračuje dávkou 25 mg/den. V případě potřeby je možné dávku dále postupně zvyšovat ve dvoutýdenních nebo delších intervalech. Starší pacienti Doporučená zahajovací dávka u hypertenze je 12,5 mg jednou denně. Tato dávka v některých případech může být dostatečná i při pokračovací léčbě. Pokud je terapeutická odpověď při této dávce neadekvátní, je možné dávku dále postupně zvyšovat ve dvoutýdenních nebo delších intervalech. Chronická stabilní angina pectoris: Doporučuje se podávání dvakrát denně. 1/12

2 Dospělí Zahajovací dávka je 12,5 mg dvakrát denně první dva dny. Poté se v léčbě pokračuje dávkou 25 mg dvakrát denně. V případě potřeby lze dávku dále postupně zvyšovat ve dvoutýdenních nebo delších intervalech až na maximální doporučenou celkovou denní dávku 100 mg, podávanou rozděleně ve dvou dílčích dávkách (tj. dvakrát denně). Starší pacienti Doporučená zahajovací dávka je 12,5 mg dvakrát denně po dobu dvou dní. Poté léčba pokračuje dávkou 25 mg dvakrát denně, což je doporučená maximální denní dávka. Srdeční selhání: Carvedilol se podává u srdečního selhání středního až těžkého stupně jako doplněk ke konvenční základní léčbě diuretiky, ACE inhibitory, digitalisem a/nebo vasodilatátory. Nejméně po dobu čtyř týdnů před touto terapií musí být pacient klinicky stabilní (beze změn v klasifikaci NYHA, bez hospitalizace kvůli srdečnímu selhání) a základní léčba musí být stabilizována. Navíc musí mít pacient sníženou ejekční frakci levé komory, srdeční tepová frekvence musí být vyšší než 50/min a systolický krevní tlak vyšší než 85 mm Hg (viz 4.3 Kontraindikace). Zahajovací dávka je 3,125 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pokud je tato dávka tolerována, lze ji pomalu zvyšovat v intervalech nejméně dvou týdnů až na dávku 6,25 mg dvakrát denně, pak až na dávku 12,5 mg dvakrát denně a nakonec až na 25 mg dvakrát denně. Dávka musí být zvýšena až na nejvyšší tolerovatelnou hodnotu. Doporučená maximální dávka pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 85 kg je 25 mg dvakrát denně a pro pacienty s tělesnou hmotností vyšší než 85 kg je 50 mg dvakrát denně za předpokladu, že srdeční selhání není těžkého stupně. Zvýšení dávky na 50 mg dvakrát denně musí být opatrné a pod pečlivým lékařským dohledem. Na začátku léčby nebo při zvyšování dávky může dojít k přechodnému zhoršení příznaků srdečního selhání, a to zejména u pacientů s těžkým srdečním selháním a/nebo léčených vysokými dávkami diuretik. Obvykle není nutné přerušení léčby, dávka se však nesmí zvyšovat. Pacienta musí sledovat kardiolog po dobu dvou hodin od zahájení léčby nebo po zvýšení dávky. Před každým zvýšením dávky musí být vyšetřeno, zda nejsou přítomny případné příznaky zhoršení srdečního selhání nebo příznaky nadměrné vasodilatace (například vyšetření renálních funkcí, tělesné hmotnosti, krevního tlaku, srdeční frekvence a rytmu). Zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin se léčí zvýšením dávek diuretik. Dávka carvedilolu se až do stabilizace pacienta nesmí zvyšovat. Pokud se objeví bradykardie nebo prodloužené AV vedení, musí se nejprve vyšetřit hladina digoxinu. Někdy je nutné snížit dávku carvedilolu nebo dočasně vysadit celou léčbu. Dokonce i v takových případech lze často úspěšně pokračovat v titraci dávky carvedilolu. Během titrace dávky musí být pravidelně sledována renální funkce, trombocyty a glukóza (pro případ výskytu inzulin dependentního diabetes mellitus (IDDM) nebo inzulin non-dependentního diabetes mellitus (NIDDM)). Po dokončení titrace dávky je však možné frekvenci sledování snížit. Pokud byl carvedilol vysazen více než dva týdny, musí se léčba opět zahájit dávkou 3,125 mg dvakrát denně a dávku zvyšovat postupně podle výše uvedených doporučení. Renální insuficience Dávka musí být stanovena individuálně pro každého pacienta, farmakokinetické studie však neprokázaly nutnost úpravy dávky carvedilolu u pacientů s renální insuficiencí. Jaterní dysfunkce středního stupně Může být potřebná úprava dávky. Děti a adolescenti (< 18 roků) Neexistuje dostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti carvedilolu. 2/12

3 Starší pacienti Starší pacienti mohou být k účinkům carvedilolu více vnímaví a musí být sledováni pečlivěji. Stejně jako u ostatních betablokátorů, vysazení carvedilolu musí být postupné a to zejména u pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční (viz 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Způsob podání Tablety musí být zapíjeny dostatečným množstvím tekutiny. Tablety není třeba brát při jídle. Doporučuje se však, aby pacienti se srdečním selháním brali carvedilol spolu s jídlem, aby se jeho absorpce zpomalila a riziko orthostatické hypotenze se snížilo Kontraindikace - Srdeční selhání IV. třídy podle klasifikace NYHA, vyžadující intravenózní inotropní léčbu. - Chronická obstrukční plicní nemoc s bronchiální obstrukcí (viz 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). - Klinicky významná jaterní dysfunkce. - Bronchiální astma. - AV blok II. nebo III. stupně. - Těžká bradykardie (< 50/min). - Sick sinus syndrom (včetně sinoatriálního bloku). - Kardiogenní šok. - Těžká hypotenze (systolický krevní tlak nižší než 85 mm Hg). - Prinzmetalova angina pectoris. - Neléčený feochromocytom. - Přecitlivělost na carvedilol nebo na kteroukoli pomocnou látku. - Metabolická acidosa. - Závažné oběhové poruchy periferních arterií. - Současná intravenózní léčba verapamilem nebo diltiazemem (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) Zvláštní upozornění a opatření pro použití Varování zvláště významná u pacientů se srdečním selháním Pacientům s chronickým srdečním selháním by měl být podáván carvedilol jako doplněk k léčbě diuretiky, ACE inhibitory, digitalisem a/nebo vasodilatátory. Léčba musí být zahájena pod lékařským dohledem za hospitalizace. Léčbu lze zahájit pouze v případě, že je pacient stabilizován na konvenční základní léčbě nejméně po dobu 4 týdnů. Pacienti s těžkým srdečním selháním, deplecí solí a objemovou deplecí, starší pacienti nebo pacienti s nízkým bazálním krevním tlakem musí být sledováni po dobu přibližně 2 hodin od podání první dávky nebo od zvýšení dávky, protože se u nich může objevit hypotenze. Hypotenze způsobená nadměrnou vasodilatací se zpočátku léčí snížením dávky diuretika. Pokud příznaky přetrvávají, sníží se dávka ACE inhibitoru. Na začátku léčby nebo při titraci carvedilolu na vyšší dávky se může zhoršit srdeční selhání nebo se může objevit retence tekutin. V takovém případě musí být dávka diuretika zvýšena. Někdy je však nezbytné dávku carvedilolu snížit nebo jej vysadit.dávka carvedilolu nesmí být zvyšována před úspěšným zvládnutím zhoršeného srdečního selhání nebo hypotenze z vasodilatace. Během léčby carvedilolem bylo pozorováno reverzibilní zhoršení funkce ledvin u pacientů se srdečním selháním a nízkým krevním tlakem (systolický krevní tlak < 100 mm Hg), ischemickou chorobou srdeční a generalizovanou aterosklerózou a/nebo preexistující renální insuficiencí. U pacientů se srdečním selháním s uvedenými rizikovými faktory musí být během titrace dávky carvedilolu monitorovány renální funkce. Pokud dojde k signifikantnímu zhoršení renálních funkcí, musí se dávka carvedilolu snížit nebo léčba ukončit. Pacientům s chronickým srdečním selháním léčeným digitalisem se musí carvedilol podávat opatrně, protože digitalis i carvedilol prodlužují dobu AV převodu (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 3/12

4 Jiná varování ohledně podávání carvedilolu a betablokátorů obecně Pacientům s chronickou obstrukční plicní nemocí stendencí k bronchospasmu, kteří nejsou léčeni perorálními nebo inhalačními přípravky, smí být carvedilol podáván pouze za předpokladu, že prospěch z očekávaného zlepšení stavu převýší možná rizika. Na počátku léčby a během titrace carvedilolu musí být tito pacienti pečlivě sledováni a v případě bronchospasmu musí být dávka carvedilolu snížena. Carvedilol může maskovat subjektivní i objektivní příznaky akutní hypoglykémie. V souvislosti s užíváním carvedilolu může někdy dojít k dekompenzaci u pacientů s diabetes mellitus a srdečním selháním. Proto je nutné u diabetiků, kterým je podáván carvedilol, pravidelně měřit hladinu glukózy v krvi, zejména během titrace dávky, a podle potřeby upravit antidiabetickou medikaci (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Hladiny glukózy v krvi se rovněž musí pečlivě sledovat po delším hladovění. Carvedilol může maskovat subjektivní i objektivní příznaky tyreotoxikózy. Carvedilol může způsobit bradykardii. Pokud je srdeční frekvence menší než 55 tepů za minutu a objeví se příznaky související s bradykardií, musí se dávka carvedilolu snížit. Při podávání carvedilolu souběžně s blokátory kalciových kanálů, jako je například verapamil a diltiazem, nebo s jinými antiarytmiky, zejména s amiodaronem, musí být sledován krevní tlak a EKG. Souběžné intravenózní podávání s verapamilem nebo diltiazemem je kontraindikováno (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Při souběžném podávání cimetidinu musí být zachována opatrnost, protože účinky carvedilolu mohou být zvýšeny (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Osoby používající kontaktní čočky musí být upozorněny na možnost snížené sekrece slzné tekutiny. Při podávání carvedilolu pacientům se závažnými reakcemi přecitlivělosti v anamnéze a pacientům podstupujícím desenzibilaci se musí postupovat opatrně, protože betablokátory mohou zvyšovat citlivost na alergeny i závažnost anafylaktických reakcí.rovněž je nutná opatrnost při předepisování betablokátorů pacientům s psoriázou, protože může dojít ke zhoršení kožních reakcí. U pacientů s onemocněním periferních cév se musí při použití carvedilolu postupovat opatrně, protože betablokátory mohou příznaky těchto onemocnění zhoršovat. Totéž platí pro pacienty s Raynaudovým syndromem, u kterých může dojít k exacerbaci či ke zhoršení příznaků. Pacienti špatně metabolizující debrisochin musí být při zahájení léčby pečlivě sledováni (viz 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Protože klinické zkušenosti jsou omezeny, carvedilol nesmí být podáván pacientům s labilní nebo sekundární hypertenzí, ortostázou, akutními zánětlivými onemocněními srdce, hemodynamicky relevantní obstrukcí srdečních chlopní nebo výtokového traktu, onemocněním periferních cév terminálního stupně a při souběžné léčbě antagonisty 1 - receptorů nebo agonisty 2 - receptorů. U pacientů s feochromocytomem musí být před podáním kteréhokoli betablokátoru zahájena léčba alfablokátory. Přestože je carvedilol blokátorem alfa i beta receptorů, s jeho podáváním u tohoto onemocnění není dostatek zkušeností a u těchto pacientů je nutná opatrnost. Vzhledem k negativně dromotropním účinkům carvedilolu musí být zachována opatrnost při podávání pacientům se srdečním blokem prvního stupně. Betablokátory snižují riziko arytmií při anestezii, zároveň se však zvyšuje riziko hypotenze. Při používání určitých anestetik je proto nutná opatrnost. Nové studie však svědčí ve prospěch podávání betablokátorů jako prevence perioperační kardiální morbidity a ke snížení incidence kardiovaskulárních 4/12

5 komplikací. Stejně jako jiné betablokátory, carvedilol nesmí být vysazen náhle, a to zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Léčba carvedilolem musí být ukončena postupně během dvou týdnů, například snížením denní dávky o polovinu každé tři dny. V případě potřeby se zároveň musí zahájit náhradní léčba, která zabrání exacerbaci anginy pectoris. Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, Lappovou deficiencí laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí nesmí tento přípravek užívat Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antiarytmika. Byly pozorovány izolované případy poruch vedení (vzácně s narušením hemodynamiky) při souběžném podávání carvedilolu perorálně a diltiazemu, verapamilu a/nebo amiodaronu perorálně. Při souběžném podávání blokátorů kalciového kanálu typu verapamilu a diltiazemu musí být stejně jako u jiných betablokátorů pečlivě sledováno EKG a krevní tlak z důvodu rizika poruch AV vedení nebo rizika srdečního selhání (synergický účinek). Při souběžném podávání carvedilolu a amiodaronu (perorálně) nebo antiarytmik I. třídy je nutné pečlivé sledování. Krátce po zahájení léčby betablokátory u pacientů užívajících amiodaron byly pozorovány bradykardie, srdeční zástava a fibrilace komor. Při souběžné intravenózní léčbě antiarytmiky třídy Ia nebo Ic existuje riziko srdečního selhání. Souběžná léčba reserpinem, guanetidinem, methyldopou, guanfacinem a inhibitory monoaminooxidázy (s výjimkou inhibitorů MAO B) může vést k dalšímu poklesu srdeční frekvence. Doporučuje se monitorování životních funkcí. Dihydropyridiny. Při podávání dihydropyridinů a carvedilolu je nutný pečlivý lékařský dozor, protože při něm bylo pozorováno srdeční selhání a těžká hypotenze. Nitráty. Prohloubení hypotenzních účinků. Srdeční glykosidy. U pacientů s hypertenzí byl v souvislosti se souběžným podáváním carvedilolu a digoxinu pozorován vzestup koncentrací digoxinu v ustáleném stavu přibližně o 16 % a digitoxinu o 13 %. Při zahájení, vysazení nebo úpravě léčby carvedilolem je třeba monitorovat koncentrace digoxinu v plasmě. Jiná antihypertenziva. Carvedilol může zesilovat účinky jiných antihypertenziv (například antagonistů receptorů 1 ) a léků, u nichž je antihypertenzivní efekt vedlejším účinkem, jako jsou například barbituráty, fenotiaziny, tricyklická antidepresiva, vasodilatancia a alkohol. Cyklosporin. Při souběžném podávání carvedilolu jsou plasmatické hladiny cyklosporinu zvýšeny. Doporučuje se pečlivé sledování koncentrací cyklosporinu. Antidiabetika včetně inzulinu. Účinek inzulinu a perorálních antidiabetik na snížení hladiny krevního cukru může být zesílen. Příznaky hypoglykémie mohou být maskovány. U diabetiků je nezbytné pravidelné monitorování glykémie. Clonidin. Při současném vysazování carvedilolu a clonidinu musí být carvedilol vysazen několik dní před postupným vysazením clonidinu. Inhalační anestetika. Při anestezii je nutná opatrnost vzhledem k synergnímu negativně inotropnímu a hypotenzivnímu účinku carvedilolu a určitých anestetik. Nesteroidní antirevmatika (NSAID), estrogeny a kortikosteroidy. Antihypertenzivní účinek carvedilolu je snížen z důvodu retence vody a sodíku. Induktory a inhibitory enzymů cytochromu P450. Pacienti užívající léky, které indukují (například rifampicin a barbituráty) nebo inhibují (například cimetidin, ketokonazol, fluoxetin, haloperidol, 5/12

6 verapamil, erytromycin) enzymy cytochromu P450, musí být během souběžné léčby carvedilolem pečlivě sledováni, protože sérové koncentrace carvedilolu mohou být snižovány induktory těchto enzymů a zvyšovány jejich inhibitory. Sympatomimetika s alfa-mimetickými a betamimetickými účinky. Riziko hypertenze a nadměrné bradykardie. Ergotamin. Zvýšená vasokonstrikce. Neuromuskulární blokátory. Zvýšení neuromuskulárního bloku Těhotenství a kojení Použití carvedilolu během těhotenství a laktace není doporučeno. V reprodukčních studiích na zvířatech carvedilol neměl teratogenní účinky, o jeho bezpečnosti u těhotných žen však neexistuje dostatek klinických údajů (viz 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Betablokátory snižují průtok krve placentou, což může způsobit odumření plodu v děloze, porody nezralých plodů a předčasné porody. Navíc se u plodů a novorozenců mohou vyskytovat nežádoucí účinky (zejména hypoglykémie, bradykardie, dechový útlum a hypotermie). U novorozenců v poporodním období existuje zvýšené riziko srdečních a plicních komplikací. Carvedilol lze těhotným ženám podávat pouze v případě, že potenciální přínos pro matku převáží potenciální riziko pro plod a novorozence. Léčba musí být ukončena 2-3 dny před očekávaným porodem. Pokud to není možné, musí být novorozenec sledován první 2-3 dny jeho života. Carvedilol je lipofilní. Podle výsledků studií na zvířatech v období laktace se carvedilol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka a proto matky užívající carvedilol nesmí kojit Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje U některých jedinců se zejména při zahájení a úpravě léčby může objevit snížení pozornosti. Není známo, že by carvedilol při dobré terapeutické kontrole snižoval schopnost řídit a obsluhovat stroje Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky se mohou objevit zejména na začátku léčby. Profil nežádoucích účinků u pacientů s hypertenzí a anginou pectoris je podobný jako u pacientů se srdečním selháním. Četnost nežádoucích účinků u pacientů s hypertenzí a anginou pectoris je však nižší. Nežádoucí účinky u pacientů se srdečním selháním podle klinických studií. V níže uvedeném přehledu jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly v rámci klinických studií pozorovány u pacientů se srdečním selháním a které nejsou tak často pozorovány u pacientů, kterým je podáváno placebo. Velmi časté (> 1/10): Poruchy metabolismu a výživy: Hyperglykémie*, periferní edém, hypervolémie, retence tekutin Poruchy oka: Poruchy vidění Srdeční poruchy: Periferní edém, bradykardie Cévní poruchy: Ortostatická hypotenze 6/12

7 Gastrointestinální poruchy: Nevolnost, průjem, zvracení Poruchy reprodukčního systému a prsu: Genitální edém Celkové poruchy a lokální reakce po podání: Edém Časté (> 1/100): Poruchy krve a lymfatického systému: Mírná trombocytopenie Poruchy nervového systému: Závratě Méně časté (> 1/1 000, < 1/100) Gastrointestinální poruchy: Zácpa Vzácné (< 1/1 000) Poruchy nervového systému: Synkopa Srdeční poruchy: Úplný atrioventrikulární blok, zhoršení srdečního selhání Poruchy ledvin a močových cest: Zhoršení funkce ledvin *Hyperglykémie (u pacientů s diabetes mellitus) (viz 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Vzácným nežádoucím účinkem je akutní renální insuficience a poruchy renální funkce u pacientů s celkovou aterosklerózou a/nebo poškozenou funkcí ledvin. Četnost nežádoucích účinků nezávisí na dávce s výjimkou závratí, poruch vidění, bradykardie a zhoršení srdeční insuficience. Během titrace dávky může být snížena srdeční kontraktilita, tento účinek je však vzácný. Nežádoucí účinky z klinických studií, hlášené u pacientů s hypertenzí a anginou pectoris. Velmi časté (> 1/10) Poruchy nervového systému: Závratě*, bolesti hlavy* Poruchy oka: Snížená lakrimace Srdeční poruchy: Bradykardie* Cévní poruchy: Ortostatická hypotenze Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Bolesti v končetinách 7/12

8 Celkové poruchy a lokální reakce v místě aplikace: Únava* Časté (> 1/100) Poruchy metabolismu a výživy: Hypercholesterolémie Gastrointestinální poruchy: Nausea, bolesti břicha, průjem Vzácné (< 1/1 000) Poruchy krve a lymfatického systému: Mírná trombocytopenie, leukopenie Poruchy metabolismu a výživy: Periferní edém Psychiatrické poruchy: Poruchy spánku, deprese Poruchy nervového systému: Parestesie, synkopa* Cévní poruchy: Periferní oběhové selhání Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Nasální kongesce Gastrointestinální poruchy: Zácpa, zvracení Poruchy ledvin a močových cest: Zhoršení funkce ledvin Vyšetření: Zvýšení sérových transamináz Velmi vzácné (> 1/10 000) Poruchy oka: Poruchy vidění, podráždění očí Gastrointestinální poruchy: Sucho v ústech Poruchy ledvin a močových cest: Obtížné močení Poruchy reprodukčního systému a prsu: Impotence *Tyto reakce se mohou objevit zejména na začátku léčby. Mezi velmi vzácné nežádoucí účinky patří AV blok a exacerbace symptomů u pacientů s intermitentními klaudikacemi nebo Raynaudovým syndromem. 8/12

9 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: U predisponovaných pacientů byly často pozorovány astmatické dechové obtíže. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Vzácně byly hlášeny různé kožní reakce (například alergický exantém, kopřivka, svědění a lichenoidní reakce). Mohou se objevit psoriatické kožní léze nebo se mohou zhoršit stávající léze. Zvláště neselektivní betablokátory mohou rovněž způsobit manifestaci a zhoršení latentního diabetes mellitus a zhoršit kompenzaci glykémie. Během léčby carvedilolem se mohou objevit mírné poruchy glukózové rovnováhy, není to však časté Předávkování Příznaky. Předávkování může způsobit závažnou hypotenzi, bradykardii, srdeční selhání, kardiogenní šok a srdeční zástavu. Mohou se rovněž vyskytnout respirační problémy, bronchospasmus, zvracení, snížené vědomí a křeče. Léčba. Kromě obvyklé léčby musí být monitorovány vitální funkce a v případě potřeby je nutná jejich korekce na jednotce intenzívní péče. Je možné provést následující podpůrná opatření: Atropin: 0,5-2 mg intravenózně (léčba těžké bradykardie). Glukagon: zpočátku 1-10 mg intravenózně, v případě potřeby následuje pomalá infúze o rychlosti 2-5 mg/h (podpora kardiovaskulárních funkcí). Sympatomimetika podle účinnosti a hmotnosti pacienta: dobutamin, isoprenalin nebo adrenalin. Pokud je dominantním příznakem předávkování periferní vasodilatace, je třeba podat pacientovi noradrenalin nebo etilefrin. Krevní oběh pacienta musí být nepřetržitě sledován. Pokud má pacient bradykardii, která neodpovídá na farmakologickou léčbu, musí se zahájit kardiostimulace. Bronchospasmus se léčí beta-sympatomimetiky (ve formě aerosolu nebo intravenózně, pokud účinek aerosolu není odpovídající) nebo intravenózním podáním teofylinu. Pokud má pacient křeče, podává se diazepam ve formě pomalé intravenózní injekce. Carvedilol má vysokou vazbu na proteiny. Proto jej nelze eliminovat dialýzou. Důležité! Při těžkém předávkování s šokem musí podpůrná léčba pokračovat po dostatečně dlouhou dobu, protože eliminace a redistribuce carvedilolu bude pravděpodobně pomalejší než za normálních okolností. Délka léčby antidoty závisí na závažnosti předávkování, podpůrná léčba musí pokračovat až do stabilizace pacienta. 5. FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: alfa- a betablokátory ATC kód: C07A G02 Carvedilol je neselektivní betablokátor s vasodilatačními účinky, který snižuje periferní cévní odpor selektivní blokádou receptorů alfa 1 a suprimuje systém renin-angiotensin neselektivní blokádou receptorů beta. Plasmatická reninová aktivita je snížena a retence tekutin je vzácná. Carvedilol nemá vnitřní sympatomimetickou aktivitu (ISA). Stejně jako propranolol má stabilizační účinek na membrány. 9/12

10 Carvedilol je racemát dvou stereoisomerů. Na zvířecích modelech bylo zjištěno, že oba enantiomery blokují alfa-adrenergní receptory. Neselektivní blokáda adrenoceptorů beta 1 a beta 2 je přičítána zejména enantiomeru S(-). Studie in vitro na několika typech lidských buněk a in vivo na zvířatech prokázaly antioxidační vlastnosti carvedilolu a jeho metabolitů. U pacientů s hypertenzí není snížení krevního tlaku spojeno se současným zvýšením periferní rezistence, ke kterému dochází u čistých betablokátorů. Srdeční frekvence je mírně snížena. Tepový objem zůstává nezměněn. Průtok krve ledvinami, renální funkce a periferní krevní průtok zůstávají v normě, proto jsou jen vzácně pozorovány chladné končetiny, které jsou časté u betablokátorů. U pacientů s hypertenzí carvedilol zvyšuje plasmatické koncentrace norepinefrinu. Při dlouhodobé léčbě pacientů s anginou pectoris bylo zjištěno, že carvedilol má antiischemický účinek a zmírňuje bolest. Hemodynamické studie prokázaly, že carvedilol snižuje komorové předtížení a dotížení (preload, afterload). U pacientů s dysfunkcí levé komory nebo kongestivním srdečním selháním měl carvedilol příznivý účinek na hemodynamiku, ejekční frakci a rozměry levé komory. Carvedilol nemá negativní účinek na profil sérových lipidů ani na elektrolyty. Poměr HDL (highdensity lipoproteins) a LDL (low-density lipoproteins) zůstává normální. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Obecný popis. Absolutní biodostupnost perorálně podávaného carvedilolu je přibližně 25%. Plasmatické koncentrace vrcholí přibližně za 1 hodinu po podání. Mezi dávkou a plasmatickými koncentracemi existuje lineární korelace. U pacientů s pomalou hydroxylací debrisochinu jsou plasmatické koncentrace carvedilolu zvýšeny dvoj až trojnásobně oproti pacientům s rychlou metabolizací. Potrava nemá vliv na biodostupnost látky, dosažení maximální plasmatické koncentrace je však opožděno. Carvedilol je vysoce lipofilní sloučenina. Přibližně 98 % až 99 % carvedilolu se váže na plasmatické proteiny. Distribuční objem je přibližně 2 l/kg. Efekt prvního průchodu po podání per os je přibližně %. Průměrný poločas eliminace carvedilolu je 6 až 10 hodin. Plasmatická clearance je přibližně 590 ml/min. Přípravek je eliminován převážně žlučí. Primární cestou exkrece carvedilolu je stolice. Menší část je eliminována ledvinami ve formě metabolitů. Carvedilol je rozsáhle metabolizován na různé metabolity, které jsou eliminovány převážně žlučí. Carvedilol je metabolizován v játrech převážně oxidací aromatického jádra a glukuronidací. Demetylací a hydroxylací na fenolovém jádře vznikají tři aktivní metabolity s betablokačním účinkem. V porovnání s carvedilolem mají tyto tři aktivní metabolity slabý vasodilatační účinek. Jak prokázaly preklinické studie, 4 -hydroxyfenolmetabolit má betablokační účinek 13krát silnější než carvedilol. Koncentrace metabolitů u lidí jsou však přibližně 10krát nižší než koncentrace carvedilolu. Dva z hydroxykarbazolových metabolitů carvedilolu jsou silnými antioxidanty, 30-80krát silnějšími než carvedilol. Vlastnosti při použití u pacienta. Farmakokinetika carvedilolu je ovlivněna věkem, plasmatické koncentrace carvedilolu jsou přibližně o 50 % vyšší u starších pacientů v porovnání s mladšími osobami. Ve studii byla biodostupnost carvedilolu u pacientů s jaterní cirhózou čtyřikrát vyšší, maximální plasmatická koncentrace přibližně pětkrát vyšší a distribuční objem třikrát vyšší než u zdravých osob. U některých pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí středního (kreatininová clearance ml/min) až těžkého (kreatininová clearance < 20 ml/min) stupně byl pozorován vzestup plasmatických koncentrací carvedilolu přibližně o % v porovnání s pacienty s normální renální funkcí. Výsledky však byly velmi proměnlivé Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie na myších a potkanech nezjistily karcinogenní potenciál carvedilolu při dávkách 75 mg/kg a 200 mg/kg (38-100krát vyšší než maximální denní dávka u lidí). 10/12

11 Ve studiích na savcích a jiných živočiších in vitro nebo in vivo nebyl zjištěn žádný mutagenní potenciál carvedilolu. Při podávání vysokých dávek carvedilolu březím potkanům ( 200 mg/kg = 100násobek maximální denní dávky u lidí) byly pozorovány nežádoucí účinky na těhotenství a fertilitu. Fyzický růst a vývoj plodu byly při dávkách 60 mg/kg ( 30násobek maximální denní dávky u lidí) zpožděny. Byla pozorována embryotoxicita (zvýšená mortalita po implantaci embrya), ani u potkanů ani u králíků však nebyly při dávkách 200 mg/kg a 75 mg/kg pozorovány deformace (38-100násobek maximální denní dávky u lidí). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Povidon 40 Krospovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Červený oxid železitý E Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 2 roky Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C Druh obalu a velikost balení Bílé neprůhledné PVC/PVdC aluminiové blistry. Velikost balení: 14, 28, 30, 50, 56 a 100 tablet. Klinické balení 50 a100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 58/153/05-C 11/12

12 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /12