SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci č. j.: sukls1676/2005 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Amoksiklav DISTAB 625 mg Tablety dispergovatelné v ústech / tablety pro přípravu perorální suspenze 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje amoxicillinum 500 mg ve formě amoxicillinum trihydricum a acidum clavulanicum 125 mg ve formě kalii clavulanas. Tento přípravek obsahuje aspartam a hydrogenovaný ricinový olej. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety dispergovatelné v ústech / tablety pro přípravu perorální suspenze. Popis přípravku: žlutohnědě mramorované osmiúhelníkové tablety, aromatické vůně a chuti tropického ovoce. Velikost tablety je 22,0-22,5 mm x 11,0 11,3 mm 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Amoksiklav DISTAB je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých i u dětí (viz body 4.2, 4.4 a 5.1): akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikovaná) akutní otitis media akutní exacerbace chronické bronchitidy (adekvátně diagnostikovaná) komunitní pneumonie cystitida pyelonefritida infekce kůže a měkkých tkání, především celulitida, pokousání zvířetem, těžké dentální abscesy s postupující celulitidou infekce kostí a kloubů, především osteomyelitida. Je třeba vzít v úvahu oficiální směrnice pro přiměřené užívání antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování je vyjádřeno na základě obsahu amoxicilinu/kyseliny klavulanové. 1/13

2 Při výběru vhodného dávkování přípravku Amoksiklav DISTAB k léčbě jednotlivých infekcí by měly být brány v úvahu následující faktory: předpokládané patogeny a jejich pravděpodobná citlivost na antibakteriální látky (viz bod 4.4) vážnost a lokalizace infekce věk, hmotnost a renální funkce pacienta (viz níže). V případě potřeby je vhodné zvážit použití alternativních formulací kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová (např. s větším obsahem amoxicilinu a/nebo jiným poměrem látek amoxicilin/kyselina klavulanová). Při dávkování v souladu s doporučeným dávkováním uvedeným níže je celková denní dávka pro dospělé a děti s tělesnou hmotností větší než 40 kg 1500 mg amoxicilinu a 375 mg kyseliny klavulanové. U dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg poskytuje tato formulace při dodržení doporučeného dávkování maximální denní dávku 2400 mg amoxicilinu a 600 mg kyseliny klavulanové. Pokud je třeba podat pacientovi větší dávku amoxicilinu, doporučuje se zvolit jinou formulaci kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová, aby se předešlo zbytečnému podávání vysokých dávek kyseliny klavulanové (viz body 4.4 a 5.1). Délka léčby by měla být stanovena na základě pacientovy odezvy. Některé infekce (např. osteomyelitida) vyžadují delší trvání léčby. Léčba bez lékařského přezkoumání by neměla trvat déle 14 dní (viz bod 4.4 Déle trvající terapie). Dospělí a děti s tělesnou hmotností vyšší než 40 kg Jedna tableta (dávka 500 mg/125 mg) třikrát denně. Děti s tělesnou hmotností nižší než 40 kg Dávka 20 mg/5 mg až 60 mg/15 mg na kg tělesné váhy a den rozdělená do tří jednotlivých dávek. Dětem mohou být podávány tablety nebo jiná formulace kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová, jako jsou suspenze nebo pediatrické sáčky. Pro léčbu dětí do 6 let věku jsou vhodnější formulací kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová suspenze nebo pediatrické sáčky. Nejsou k dispozici klinická data týkající se dávkování této formulace kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová (poměr 4:1) vyššího než 40 mg/10 mg na kilogram tělesné váhy denně u dětí mladších než 2 roky. Starší pacienti Není třeba upravovat dávky. Renální insuficince Úprava dávkování je založena na maximální doporučené hladině amoxicilinu. U pacientů s clearance kreatininu 30 ml/min není třeba upravovat dávkování. Dospělí a děti s hmotností 40 kg Clearance kreatininu ml/min Clearance kreatininu 10 ml/min Hemodialýza 500 mg/125 mg dvakrát denně 500 mg/125 mg jednou denně 500 mg/125 mg každých 24 hodin plus 500 mg/125 mg během dialýzy, což má být opakováno na konci dialýzy, pokud jsou koncentrace amoxicilinu a kyseliny klavulanové v séru sníženy 2/13

3 Děti s hmotností 40 kg Clearance kreatininu ml/min Clearance kreatininu 10 ml/min Hemodialýza 15 mg/3,75 mg na kg tělesné hmotnosti dvakrát denně (maximální dávka je 500 mg/125 mg dvakrát denně) 15 mg/3,75 mg na kg tělesné hmotnosti jednou denně (maximální dávka je 500 mg/125 mg jednou denně) 15 mg/3,75 mg na kg tělesné hmotnosti jednou denně. Před zahájením hemodialýzy 15 mg/3,75 mg na kg tělesné hmotnosti. Aby byly obnoveny hladiny léčivých látek, mělo by být podáno 15 mg/3,75 mg na kg tělesné hmotnosti po ukončení hemodialýzy. Hepatální insuficience Dávkování vyžaduje opatrnost a je třeba pravidelně monitorovat jaterní funkce (viz body 4.3 a 4.4). Způsob podání Přípravek Amoksiklav DISTAB je určen k perorálnímu podání. Doporučuje se užívat přípravek Amoksiklav DISTAB na začátku jídla, aby bylo minimalizováno potenciální riziko gastrointestinální intolerance a optimalizována absorpce amoxicilinu a kyseliny klavulanové. Léčba může být zahájena parenterálním podáním v souladu s SPC i.v. formulace, pokračovat může s využitím perorálních přípravků. Dispergovatelné tablety mohou být před užitím rozmíchány v malém množství vody nebo mohou být vloženy do úst, kde se před spolknutím rozpustí. 4.3 Kontraindikace Použití přípravku Amoksiklav DISTAB je kontraindikováno u pacientů se známou přecitlivělostí na peniciliny nebo na kteroukoli z pomocných látek obsažených v tomto léčivém přípravku. Rovněž je kontraindikováno u pacientů s hypersenzitivní reakcí (např. anafylaktický šok) na jakékoli beta-laktamové antibiotikum (např. cefalosporiny, karbapenem, monobaktam) v anamnéze a u pacientů, kteří v minulosti prodělali ikterus nebo hepatální dysfunkci v souvislosti s aplikací kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová (viz bod 4.8). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Před zahájením léčby kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová by mělo být pečlivě zjištěno, zda neměl pacient v minulosti hypersenzitivní reakce na peniciliny, cefalosporiny nebo jiná beta-laktamová antibiotika (viz body 4.3 a 4.8). U pacientů léčených peniciliny byly hlášeny případy vážné, v některých případech i fatální hypersenzitivní (anafylaktické) reakce. Tyto reakce se vyskytnou spíše u pacientů, u kterých se již hypersenzitivita na penicilin projevila a u atopických jedinců. Pokud se alergická reakce vyskytne, léčba kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová by měla být přerušena a nahrazena alternativní terapií. 3/13

4 V případě, že je prokázáno, že infekce je způsobena organismy citlivými na amoxicilin, mělo by se v souladu s oficiálními předpisy zhodnotit, zda není vhodné převést léčbu z kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová na léčbu samotným amoxicilinem. Tuto formulaci kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová není vhodné použít v případě, že existuje vysoké riziko, že předpokládané patogeny jsou rezistentní vůči beta-laktamovým antibiotikům, a rezistence není zprostředkována beta-laktamázami citlivými na kyselinu klavulanovou. Přípravek Amoksiklav DISTAB by neměl být použit k léčbě S. pneumoniae (penicilin-rezistentní). U pacientů s poškozenou funkcí ledvin, kterým se podávají vysoké dávky přípravku, se mohou objevit křeče (viz bod 4.8). Kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová by se neměla používat u pacientů s podezřením na infekční mononukleózu, protože v souvislosti s infekční mononukleózou se po podání amoxicilinu vyskytla morbiliformní vyrážka. Současné podávání alopurinolu během léčby amoxicilinem může zvýšit pravděpodobnost výskytu kožních alegrických reakcí. Déle trvající terapie může mít v některých případech za následek nadměrný výskyt necitlivých organismů. Na začátku léčby může být výskyt generalizovaného erytému s výskytem pustul a doprovázený horečnatým stavem symptomem akutní generalizované exantematické pustulózy (AGEP) (viz bod 4.8). Tato reakce vyžaduje přerušení léčby kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová a kontraindikuje jakékoli další použití amoxicilinu. Kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová by měla být podávána s opatrností u pacientů s příznaky poškození jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.8). Problémy s játry byly hlášeny převážně u mužů a starších pacientů a mohou být spojeny s déle trvající terapií kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová. Tyto problémy byly u dětí hlášeny velmi vzácně. U všech populací se příznaky obvykle objevují během nebo krátce po ukončení léčby, v některých případech však mohou být patrné až po několika týdnech po ukončení léčby. Pak jsou většinou reverzibilní. Problémy s játry mohou být vážné, při extrémně vzácných okolnostech byla hlášena úmrtí. Ta většinou nastala u pacientů s vážnými nemocemi nebo u pacientů užívajících současně léčivé přípravky se známým potenciálem k poškození jater (viz bod 4.8). Kolitida byla v souvislosti s antibiotiky hlášena u téměř všech antibakteriálních léčivých přípravků včetně amoxicilinu a její průběh může být mírný až život ohrožující (viz bod 4.8). Z toho důvodu je důležité uvážit tuto diagnózu u pacientů s průjmem během nebo po podání jakýchkoli antibiotik. Pokud se kolitida v souvislosti s podáváním antibiotik objeví, léčba kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová by měla být okamžitě přerušena a po konzultaci s lékařem by měla být zahájena vhodná léčba. V této situaci jsou antiperistaltika kontraindikována. Při déle trvající terapii se doporučuje pravidelně kontrolovat funkce orgánových systémů, včetně renálních, hepatálních a hematopoetických funkcí. U pacientů užívajících kombinaci amoxicilin/kyselina klavulanová bylo vzácně hlášeno prodloužení prothrombinového času. Pokud jsou pacientovi současně předepsány antikoagulanty, měl by být příslušně monitorován. Pro udržení požadované míry antikoagulace může být nutná úprava dávkování perorálních antikoagulantů (viz body 4.5 a 4.8). 4/13

5 U pacientů s poškozením funkce ledvin by mělo být dávkování upraveno podle stupně poškození (viz bod 4.2). U pacientů se sníženou tvorbou moči se může velmi vzácně objevit krystalurie, a to především při parenterální léčbě. Při podávání vysokých dávek amoxicilinu se doporučuje udržovat odpovídající příjem tekutin a výdej moči, aby se snížilo riziko možnosti výskytu amoxicilinové krystalurie.u pacientů s močovým katetrem by měla být pravidelně kontrolována průchodnost katetru (viz bod 4.9). Během léčby amoxicilinem by měly být pro stanovení glukosy v moči používány enzymatické glokosooxidázové metody, protože při použití neenzymatických metod stanovení se mohou objevit falešně pozitivní výsledky. Přítomnost kyseliny klavulanové v přípravku Amoksiklav DISTAB může způsobit nespecifické vazby IgG a albuminu na membránu červených krvinek, což vede k falešně pozitivnímu výsledku Coombsova testu. Byly hlášeny pozitivní výsledky testu při použití Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testu u pacientů, jimž je posávána kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová a u nichž se následně prokázalo, že infekci Aspergillus nemají. Byly hlášeny křížové reakce non-aspergillus polysacharidů a polyfuranos s Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testem. Proto by měly být pozitivní výsledky u pacientů užívajících kombinaci amoxicilin/kyselina klavulanová interpretovány obezřetně a měly by být potvrzeny jinými diagnostickými metodami. Jedna dispergovatelná tableta přípravku Amoksiklav DISTAB 625 mg obsahuje 6,5 mg aspartamu (zdroj fenylalaninu). Tento léčivý přípravek by proto měl být používán s opatrností u pacientů s fenylketonurií. Přípravek také obsahuje hydrogenovaný ricinový olej (26 mg), který může způsobit poruchy trávení a průjem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Perorální antikoagulancia Perorální antikoagulancia a penicilinová antibiotika se v praxi široce používají bez hlášených výskytů interakcí. V literatuře jsou nicméně popsány případy zvýšeného mezinárodně normalizovaného poměru u pacientů užívajících acenokumarol nebo warfarin, jimž byl předepsána léčba amoxicilinem. Pokud je nutné, aby byly tyto přípravky užívány současně, protrombinový čas nebo mezinárodně normalizovaný poměr by měl být pečlivě sledován s přidáním nebo odstraněním amoxicilinu. Navíc může být nutná úprava dávky perorálních antikoagulancií (viz body 4.4 a 4.8). Methotrexát Peniciliny mohou snížit exkreci methotrexátu, což způsobuje zvýšení potenciálu toxicity. Probenecid Současné podávání probenecidu se nedoporučuje. Probenecid snižuje renální tubulární sekreci amoxicilinu. Souběžná aplikace probenecidu a přípravku Amoksiklav DISTAB může vést k vyšším a déle se udržujícím koncentracím amoxicilinu, nikoli však kyseliny klavulanové, v krvi. 5/13

6 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Studie na zvířatech neindikují přímé ani nepřímé škodlivé účinky vsouvislosti s těhotenstvím, embryonálním/fetálním vývojem, porodem nebo postnatálním vývojem (viz bod 5.3). Omezená data vztahující se k podávání kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová během těhotenství u lidí neukazují na zvýšené riziko kongenitálních malformací. Studie u žen s předčasným porodem a s předčasnou rupturou fetální membrány ukázala, že může být souvislost mezi profylaktickým podáváním kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová a zvýšením rizika nekrotizující enterokolitidy u novorozenců. Přípravek by neměl být během těhotenství podáván, pokud to lékař nepovažuje za zcela nezbytné. Kojení Obě látky obsažené v přípravku Amoksiklav DISTAB se uvolňují do mateřského mléka (o účincích kyseliny klavulanové na kojené dítě nejsou k dispozici žádné informace). Z toho důvodu se může u kojence vyskytnout průjem a houbová infekce sliznic, v důsledku čehož by kojení mělo být přerušeno. Kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová by měla být během kojení podávána jedině po pečlivém zhodnocení poměru risk/benefit lékařem. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie na ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Nicméně se mohou objevit nežádoucí účinky jako alergické reakce, závrať nebo křeče, které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou průjem, nausea a zvracení. Nežádoucí účinky odvozené z klinických studií a poregistračního sledování, seřazené podle databáze MedDRA, jsou uvedeny níže. Ke klasifikaci frekvence výskytu nežádoucích účinků se používá následující terminologie: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (<1/10000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Infekce a infestace Časté: mukokutánní kandidóza. Není známo: přemnožení necitlivých organismů. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: reverzibilní leukopenie (včetně neutropenie), trombocytopenie Není známo: Reverzibilní agranulocytóza, hemolytická anémie, prodloužení doby krvácivosti a protrombinového času (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému (viz body 4.3 a 4.4) Není známo: angioneurotický edém, anafylaxe, reakce podobná sérové nemoci (serum sickness-like syndrome), hypersenzitivita, vaskulitida. 6/13

7 Poruchy nervového systému Velmi časté: závratě, bolest hlavy, reverzibilní hyperaktivita, konvulze (viz bod 4.4). Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem. Časté: Nauzea, zvracení. Nauzea je častěji spojena svyššími, perorálně podanými dávkami. Pokud se gastrointestinální potíže objeví, mohou být zmírněny užíváním přípravku na začátku jídla. Méně časté: Poruchy trávení. Není známo: Kolitida spojená s užíváním antibiotik (pseudomembranózní kolitida a hemoragická kolitida, viz bod 4.4), černý, potažený jazyk. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Zvýšení AST a/nebo ALT. U pacientů léčených pomocí beta-laktamových antibiotik bylo zaznamenáno mírné zvýšení AST a/nebo ALT, význam tohoto jevu není znám. Není známo: Hepatitida, cholestatická žloutenka. Tyto účinky byly zaznamenány při užívání jiných penicilinů a cefalosporinů (viz bod 4.4). Poruchy kůže a podkožní tkáně Pokud se objeví hypersenzitivní dermatitická reakce, léčba má být ukončena (viz bod 4.4). Méně časté: Vyrážka, pruritus, urticaria. Vzácné: Erythema multiforme. Není známo: Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, bulózní exfoliativní dermatitida, akutní generalizovaná exantematická pustulóza (AGEP) (viz bod 4.4). Poruchy ledvin a močových cest Není známo: Intersticiální nefritida, krystalurie (viz bod 4.9). 4.9 Předávkování Symptomy předávkování Mohou být patrné gastrointestinální symptomy a narušení rovnováhy tekutin a elektrolytů. Byla pozorována amoxicilinová krystalurie, v některých případech vedoucí k selhání jater (viz bod 4.4). U pacientů se sníženou renální funkcí, kteří užívají vysoké dávky přípravku Amoksiklav DISTAB, se mohou vyskytnout konvulze. Bylo hlášeno usazování amoxicilinu v močových katetrech, převážně po intravenózním podání vysokých dávek. Průchodnost katetru by proto měla být pravidelně kontrolována (viz bod 4.4). Terapie intoxikace Gastrointestinální symptomy mohou být léčeny symptomaticky, s ohledem na vodně-minerální rovnováhu. Amoxicilin/kyselina klavulanová může být odstraněna hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 7/13

8 Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci; kombinace penicilinů, včetně inhibitorů beta-laktamázy. ATC kód: J01CR02 Mechanismus účinku Amoxicilin je semisyntetický penicilin (beta-laktamové antibiotikum), který inhibuje jeden nebo více enzymů (často nazývaných penicilin-vázající proteiny, PBP) při syntéze bakteriálního peptidoglykanu, což je základní strukturální komponent bakteriální buněčné stěny. Inhibice syntézy peptidoglykanu vede k oslabení buněčné stěny, po kterém obvykle následuje rozklad buňky a její zánik. Amoxicilin může být degradován beta-laktamázami produkovanými rezistentními bakteriemi, proto spektrum účinku samotného amoxicilinu nezahrnuje organismy, které produkují tyto enzymy. Kyselina klavulanová je beta-laktam strukturně příbuzný penicilinům. Inaktivuje některé beta-laktamázy, čímž předchází inaktivaci amoxicilinu.samotná kyselina klavulanová nemá klinicky významný antibakteriální efekt. Vztah farmakokinetika farmakodynamika Určující faktor účinnosti amoxicilinu je T MIK (minimální inhibiční koncentrace). Mechanismus rezistence: Dva hlavní mechanismy rezistence na amoxicilin/kyselinu klavulanovou jsou: inaktivace bakteriálními beta-laktamázami změna v proteinech vážících penicilin vedoucí ke snížení afinity antibiotika k cílové buňce. Méně častými mechanismy přispívajícími k bakteriální rezistenci mohou být neprůchodnost bakterilní stěnou nebo mechanismus efluxní pumpy. Kritické koncentrace Kritické koncentace MIK pro amoxicilin/kyselinu klavulanovou podle EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Mikroorganismus Kritické koncentrace ( g/ml) Citlivé Střední Rezistentní Haemophilus influenzae1 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 1 - > 1 Staphylococcus aureus > 2 Koaguláza-negativní staphylococci > 0.25 Enterococcus1 4 8 > 8 Streptococcus A, B, C, G > 0.25 Streptococcus pneumoniae > 2 Enterobacteriaceae1,4 - - > 8 Gramnegativní anaeroby1 4 8 > 8 8/13

9 Grampozitivní anaeroby > 8 Kritické hodnoty non-species > 8 1 Hodnoty se vztahují na koncentrace amoxicilinu. Pro účely testování citlivosti byla koncentrace kyseliny klavulanové 2 mg/l. 2 Hodnoty koncentrací Oxacilinu. 3 Kritické hodnoty v tabulce jsou založeny na kritických hodnotách ampicilinu. 4 Při kritické hodnotě rezistence R>8 mg/l jsou všechny izoláty s mechanismy rezistence považovány za rezistentní. 5 Kritické hodnoty v tabulce jsou založeny na kritických hodnotách benzylpenicilinu. Prevalence rezistence se může lišit v závislosti na geografické poloze i času a zjistit lokální informace o rezistenci je žádoucí, zejména při léčbě těžkých infekcí. Podle potřeby je účelné vyhledat radu experta tam, kde pro lokální prevalenci rezistence je užitečnost přípravku alespoň při některých typech infekcí sporná. Druhy obvykle citlivé Aerobní grampozitivní mikroorganismy Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (s citlivostí na methicilin) Coagulase-negative staphylococci (s citlivostí na methicilin) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes a další beta-hemolytické streptokoky Streptococcus viridans skupina Aerobní gramnegativní mikroorganismy Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerobní mikroorganismy Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Druhy, u nichž získaná rezistence může představovat problém Aerobní grampozitivní mikroorganismy Enterococcus faecium $ Aerobní gramnegativní mikroorganismy Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Rezistentní mikroorganismy 9/13

10 Aerobní gramnegativní mikroorganismy Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Ostatní mikroorganismy Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Přirozená střední citlivost, bez získaného mechanismu rezistence. Všechny methicilin-rezistentní staphylokoky jsou rezistetntní vůči kombinaci amoxicilin/kyselina klavulanová 1 Streptococcus pneumoniae rezistentní vůči penicilinu by neměl být léčen touto formulací kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová (viz body 4.2 a 4.4). 2 V některých zemích EU s frekvencí vyšší než 10 % byly hlášeny kmeny s nižší citlivostí. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Amoxicilin i kyselina klavulanová jsou ve vodném roztoku s fyziologickým ph plně disociovány. Obě složky se po perorálním podání dobře absorbují. Absorpce amoxicilinu i kyseliny klavulanové je optimální, pokud je přípravek užit na začátku jídla. Pokud je kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová podána perorálně, biodostupnost je přibližně 70 %. Profil obou látek v séru je podobný, maximální koncentrace v séru (T max ) je dosaženo v obou případech přibližně za jednu hodinu. Níže jsou uvedeny výsledky farmakokinetické studie, kde byla kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová (500 mg/125 mg tablety, podávané dvakrát denně) užívána nalačno skupinám zdravých dobrovolníků: Průměrné (± SD) farmakokinetické parametry Podaná léčivá látka Dávka Cmax Tmax * AUC (0-24h) T 1/2 AMX/CA 500/125 mg AMX/CA 500 mg/125 mg (mg) ( g/ml) (h) (( g.h/ml) (h) Amoxicilin ( ) ±2.26 ±8.87 ±0.20 Kyselina klavulanová ± ( ) ± ± /13

11 AMX amoxicilin, CA kyselina klavulanová * Medián (rozmezí) Koncentrace amoxicilinu a kyseliny klavulanové v séru dosažené podáním kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová jsou podobné sérovým koncentracím po perorálním podání ekvivalentních dávek amoxicilinu a kyseliny klavulanové jako samostatných látek. Distribuce Přibližně 25 % kyseliny klavulanové a 18 % celkového amoxicilinu přítomného v plazmě je vázáno na proteiny. Distribuční objem (V d ) je kolem 0,3-0,4 l/kg pro amoxicilin a kolem 0,2 l/kg pro kyselinu klavulanovou. Po intravenózním podání amoxicilin i kyselina klavulanová proniká do žlučníku, abdominálních tkání, synoviálních a peritoneálních tekutin, žluči a puris. Amoxicilin se adekvátně nedistribuuje do cerebrospirální tekutiny. Ze studií provedených na zvířatech vyplývá, že se ve tkáních významně nezadržují deriváty ani jedné účinné látky. Amoxicilin, stejně jako většina penicilinů, a stopová množství kyseliny klavulanové (viz bod 4.6), můžou být detekovány v mateřském mléce. Bylo prokázáno, že amoxicilin i kyselina klavulanová prostupují placentární bariéru (viz bod 4.6). Biotransformace Amoxicilin je částečně vylučován močí jako neaktivní kyselina penicilinová v množství odpovídajícím až % užité dávky. Kyselina klavulanová se u člověka extensivně metabolizuje a vylučuje se močí a stolicí, oxid uhličitý vzniklý během biotransformace je vydechován. Eliminace Eliminace amoxicilinu probíhá převážně v ledvinách, kyselina klavulanová je eliminována ledvinami i mimo ně. Průměrný poločas eliminace amoxicilinu i kyseliny klavulanové je přibližně 1 hodina, průměrná hodnota celkové clearance je u zdravého člověka přibližně 25 l/h. Zhruba % amoxicilinu a % kyseliny klavulanové se v nezměněné podobě vyloučí močí během prvních šesti hodin po jednorázovém užití tablety obsahující amoxicilin/kyselinu klavulanovou 250 mg/125 mg nebo 500 mg/125 mg. Z různých studií vyplývá, že se během 24 hodin vyloučí močí % amoxicilinu a % kyseliny klavulanové. Největší množství kyseliny klavulanové se vyloučí během prvních dvou hodin po podání. Současné podávání probenecidu zpožďuje vylučování amoxicilinu, renální exkreci kyseliny klavulanové ale nezpomaluje (viz bod 4.5). Věk Poločas eliminace amoxicilinu je podobný u dětí od věku zhruba tří měsíců do dvou let, starších dětí i u dospělých. Z důvodu nevyzrálosti renálních cest eliminace by u velmi malých dětí (včetně předčasně narozených) interval podávání v prvním týdnu po narození neměl být vyšší než dvakrát denně. Protože u starších pacientů je větší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, dávka by měla být určena s opatrností a může být užitečné monitorovat renální funkce. Pohlaví Po perorálním podání kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová zdravým mužům a ženám nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v dopadu na farmakokinetiku amoxicilinu ani kyseliny klavulanové. 11/13

12 Poškození ledvin Celková sérová clearance kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová se snižuje úměrně se snižující se renální funkcí pacienta. Snižování clearance léčivé látky je výraznější u amoxicilinu než u kyseliny klavulanové, protože renální cestou se vylučuje větší podíl amoxicilinu. Dávkování u pacientů s poškozením ledvin musí být zvoleno tak, aby se předešlo přílišné akumulaci amoxicilinu při zachování dostačujícího množství kyseliny klavulanové (viz bod 4.2). Poškození jater U pacientů s poškozením jater by mělo být dávkování zvoleno opatrně a v pravidelných intervalech by měly být monitorovány jaterní funkce. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinická data založená na bezpečnostní farmakologii, studiích genotoxicity a reprodukční toxicity neobjevila žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie toxicity s opakovanými dávkami amoxicilinu/kyseliny klavulanové provedená na psech prokázala gastrickou iritanci, zvracení a zbarvený jazyk. Studie karcinogenity nebyly pro kombinaci amoxicilin/kyselina klavulanová ani pro jednotlivé složky provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek aroma tropického ovoce pomerančové aroma v prášku aspartam (E951) koloidní bezvodý oxid křemičitý žlutý oxid železitý (E172) mastek hydrogenovaný ricinový olej silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (směs 98 % mikrokrystalické celulosy a 2 % koloidního bezvodého oxidu křemičitého) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Al/Al blistr, krabička Velikost balení: 10 (5x2) nebo 14 (7x2) tablet 12/13

13 6.6 Návod k použití přípravku a k zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Slovinsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/469/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /13