SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls175606/2015 sp.zn. sukls32962/2016 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Helex Retard 0,5mg Helex Retard 1 mg Helex Retard 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Helex Retard 0,5 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje alprazolamum 0,5 mg. Helex Retard 1 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje alprazolamum 1,0 mg. Helex Retard 2 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje alprazolamum 2,0 mg. Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy (v tabletě o síle 0,5 mg 193,41 mg laktosy, v 1,0 mg 193,35 mg a ve 2 mg 192,55 mg). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním Popis přípravku: Helex Retard 0,5 mg: zelenožluté, kulaté, lehce bikonvexní tablety. Helex Retard 1 mg: bílé, kulaté, lehce bikonvexní tablety. Helex Retard 2 mg: bleděmodré, kulaté, lehce bikonvexní tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek je indikován k symptomatické léčbě: úzkostných stavů; panických poruch s agorafobií nebo bez ní. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Obecná doporučení pro dávkování Optimální dávku je nutno přizpůsobit závažnosti příznaků a individuální odpovědi pacienta na terapii. Mají být užity nejnižší ještě účinné dávky. Terapie se zahajuje iniciální dávkou, medikace se zvyšuje postupně, aby se zabránilo nadměrné sedaci. V těch vzácných případech, kdy je zapotřebí dosáhnout vyšších dávek, je nutné dávkování zvyšovat velice opatrně, aby se zabránilo nežádoucím účinkům. Pokud je nutné předepsat vyšší dávkování, zvyšuje se zpočátku jen večerní dávka a teprve později i dávky užívané během dne. Obvykle se předepisuje pacientům, kteří psychotropní léčiva dosud nikdy neužívali, trochu nižší medikace než těm, kteří již absolvovali terapii trankvilizéry, antidepresivy, či hypnotiky, nebo těm nemocným, kteří mají v anamnéze chronický abusus alkoholu. 1

2 Dospělí: Obvyklá dávkování Anxiozní stavy Iniciální dávka: 1 mg denně; obvyklý rozsah dávkování: 0,5-4,0 mg/den, podáváme v jedné nebo rozdělené do dvou dílčích dávek. Panické stavy Iniciální dávka: 0,5-1 mg denně, v jedné nebo dvou dílčích dávkách. V klinických studiích se průměrná udržovací dávka pohybuje v rozmezí 4 až 6 mg v jedné nebo ve dvou dílčích dávkách. Jen v několika málo případech byla dávka 10 mg/den překročena. Dávka má být zvyšovaná podle klinické odpovědi pacienta, maximálně o 1 mg/den v intervalu třech až čtyřech dnů. Geriatričtí pacienti a pacienti s alterací celkového stavu, pacienti s poruchou jaterních funkcí Iniciální dávka: 0,5 mg 1 mg denně, v jedné nebo dvou dávkách; tuto dávku je možné podle potřeby zvýšit pokud pacient medikaci dobře snáší. Dávka 4,5 mg/den nemá být překročena. Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost alprazolamu nebyla u dětí a dospívajících stanovena, proto se jim alprazolam nepodává. Délka trvání terapie Stejně jako při léčbě benzodiazepiny má být délka léčby co nejkratší, maximálně 8-12 týdnů. V případech, kdy je nutné prodloužit léčbu nebo užít vyšších dávek je nutná konzultace s psychiatrem. Ukončení terapie Při přerušování terapie je třeba postupovat opatrně, alprazolam je nutno vysazovat postupně, náhlé ukončení terapie může vyvolat abstinenční příznaky. Doporučuje se nesnižovat denní dávku alprazolamu o více než 0,5 mg za 3 dny. U některých pacientů je dokonce nezbytné postupné vysazování rozvrhnout do delšího časového období. Způsob podání Tablety se polykají celé a zapijí se trochou tekutiny. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1; Hypersenzitivita na jiné benzodiazepiny; Myasthenia gravis; Těžká dechová nedostatečnost; Syndrom spánkové apnoe; Těžká porucha funkce jater. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Tolerance Při opakovaném užívání po několik týdnů se může objevit ztráta účinku hypnotického efektu benzodiazepinů. Závislost Užívání benzodiazepinů může vést k vývoji psychické i fyzické závislosti na toto léčivo. Riziko vzniku závislosti se zvyšuje s dávkou a délkou léčby; je vyšší u pacientů s předchozí drogovou (lékovou) závislostí a alkoholismem. Léková závislost se může vyskytnout v terapeutických dávkách a/nebo u pacientů bez individuálního rizikového faktoru. Zvýšené riziko závislosti na lécích se projevuje i při kombinované léčbě více benzodiazepiny bez ohledu na indikaci. Jedenkrát byla zaznamenaná fyzická závislost při náhlém ukončení léčby spojené s abstinenčními příznaky. Ty zahrnovaly bolesti hlavy, svalové bolesti, výraznou úzkost, napětí, nesoustředěnost, 2

3 zmatenost, podrážděnost. V závažných případech se mohou objevit následující příznaky: derealizace, depersonalizace, hyperakuzie, periferní snížená citlivost a brnění, přecitlivělost na světlo, hluk a fyzický kontakt, halucinace, epileptické záchvaty. Rebound fenomén úzkosti Rebound fenomén je přechodný syndrom, kdy se symptomy, které vedou k léčbě benzodiazepiny, znovuobjeví v zesílené formě; může se vyskytnout při vysazení léčby. Může být doprovázen dalšími příznaky včetně změn nálad, úzkosti nebo poruch spánku a neklidu. Vzhledem k tomu, že je riziko abstinenčního fenoménu /rebound fenoménu větší při náhlém vysazení léčby, doporučuje se postupné snižování dávky. Délka trvání léčby Délka léčby má být co nejkratší (viz bod 4.2) v závislosti na indikaci, a nemá překročit 8-12 týdnů v případě úzkosti včetně období snižování dávky. Případnému prodloužení doby léčby má předcházet vyhodnocení současného stavu pacienta. Pacienta je vhodné informovat již na začátku léčby o její omezené délce, a přesně vysvětlit, jak bude dávka postupně snižována. Dále je nutné pacienta informovat o možnosti vzniku rebound fenoménu a tím minimalizovat obavy pacienta, pokud by se během ukončování léčby tyto příznaky vyskytly. Zdá se, že v případě benzodiazepinů s okamžitým účinkem, se mohou příznaky z vysazení projevit v rámci dávkovacího intervalu, zvláště při vysokých dávkách. Při použití benzodiazepinů s dlouhodobým účinkem je nutné vyvarovat se výměny za benzodiazepiny s krátkodobým účinkem, protože se mohou vyskytnout příznaky z vysazení. Amnézie Benzodiazepiny mohou vést k anterográdní amnézii. Tento stav může vzniknout nejčastěji několik hodin po užití přípravku. Psychiatrické a paradoxní reakce Během léčby benzodiazepiny se mohou objevit reakce jako neklid, agitovanost, podrážděnost, agresivita, bludy, vztek, noční můry, halucinace, psychóza, nevhodné chování a jiné nežádoucí poruchy chování. Jestliže se takové příznaky objeví, léčba tímto přípravkem má být přerušena. Tyto příznaky se mohou objevit s vyšší pravděpodobností u dětí a starších pacientů. Zvláštní skupiny pacientů Bezpečnost a účinnost alprazolamu nebyla stanovena u dětí a dospívajících do 18 let, proto se použití alprazolamu nedoporučuje. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Doporučuje se dodržovat obecný princip použití nejnižší účinné dávky u starších osob a/nebo oslabených pacientů, aby se předešlo rozvoji ataxie a nadměrné sedace. Benzodiazepiny a podobné přípravky se mají u starších osob užívat s opatrností z důvodu zvýšeného rizika sedace a/nebo muskuloskeletární slabosti, která se může projevit pády, což má pro tuto populaci často závažné důsledky. Benzodiazepiny se mají užívat s velkou opatrností u pacientů s alkoholovou nebo drogovou závislostí v anamnéze (viz bod 4.5). U pacientů s depresí nebo úzkostí spojenou s depresí se benzodiazepiny a benzodiazepinům příbuzné látky nemají užívat samostatně k léčbě deprese, protože mohou uspíšit nebo zvýšit riziko sebevraždy. Proto má být alprazolam u pacientů s příznaky nebo symptomy depresivní poruchy nebo s tendencí k sebevraždě užíván s opatrností a předepisované množství léku má být omezené. 3

4 Panické poruchy byly u neléčených pacientů spojeny s velkými primárními nebo sekundárními depresemi a se zvýšeným počtem sebevražd. Proto jsou při podávání vyšších dávek přípravku Helex Retard nutná stejná opatření, jako při léčbě jinými psychotropními látkami, užívanými k léčbě pacientů trpících depresemi nebo pacientů s myšlenkami na sebevraždu nebo sebevraždu plánujících. Helex Retard obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Alkohol Současné podání alkoholu není doporučeno. Alprazolam zesiluje tlumivý účinek alkoholu. Kombinace s látkami, které tlumí CNS Zvláštní péče je vyžadována u léků, které tlumí respirační funkce, jako jsou opioidy (analgetika, antitusika, substituční terapie), zejména u starších osob. Alprazolam má být užíván s opatrností při kombinaci s jinými látkami, které tlumí CNS. Zvýšení tlumivého účinku se může vyskytnout v případě současného podání s antiepileptiky, neuroleptiky, anxiolytiky/sedativy, antidepresivy, (sedativními) H1-antihistaminiky, opioidy. Při jejich současném podání je nutno redukovat jeden nebo oba léky. Jsou-li benzodiazepiny užívány současně s opioidy, je nutno snížit jejich dávku alespoň o třetinu a pomalu pak dávku zvyšovat. Při současném použití s imipraminem či desipraminem se zvyšuje jejich plasmatická koncentrace v ustáleném stavu. Alprazolam může snižovat clearance digoxinu a zvýšit tak jeho plazmatickou hladinu. Alprazolam může zvyšovat plazmatickou hladinu současně podávaného lithia. Cimetidin snižuje clearance alprazolamu a prodlužuje jeho biologický poločas. Ethinylestradiol prodlužuje rovněž biologický poločas alprazolamu. Farmakokinetické interakce mohou vzniknout, pokud je alprazolam podáván současně s léky, které ovlivňují jeho metabolismus. Léky, které inhibují určité jaterní enzymy (zejm. cytochrom P450 IIIA4), mohou zvyšovat koncentraci alprazolamu a zesilovat tak jeho účinek. Na základě klinických zkušeností se doporučuje: společné podávání alprazolamu a ketokonazolu, itrakonazolu nebo jiných azolových typů antimykotik, není doporučeno. pokud je alprazolam podáván spolu s nefazodonem, fluvoxaminem a cimetidinem, je třeba pacientům věnovat zvýšenou pozornost a případně redukovat dávky. opatrnosti je třeba při podávání alprazolamu současně s fluoxetinem, propoxyfenem, perorálními kontraceptivy, diltiazemem nebo makrolidovými antibiotiky, jako je např. erythromycin, klarithromycin a telithromycin. Interakce mezi inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) a alprazolamem jsou složité a závislé na trvání interakce. Krátkodobé nízké dávky ritonaviru způsobily významné snížení clearance alprazolamu, prodloužený poločas a zvýšený klinický účinek. Po delší expozici ritonaviru je ale tato inhibice rušena indukcí CYP3A. Tato interakce vyžaduje úpravu dávky nebo ukončení léčby alprazolamem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Velké množství údajů na základě kohortových studií ukazuje, že expozice k benzodiazepinům v prvním trimestru těhotenství nesouvisí se zvýšením rizika velkých malformací. Některé časné epidemiologické studie případů-kontrol však nalezly zvýšené riziko orálních rozštěpů. Údaje naznačují, že riziko narození dítěte s rozštěpem rtu poté, co matka užívala benzodiazepiny je menší 4

5 než 2/1 000 v porovnání s očekávaným poměrem takových defektů přibližně 1/1 000 u běžné populace. Léčba benzodiazepiny ve vysokých dávkách během druhého a/nebo třetího trimestru těhotenství, odhalila snížení aktivních pohybů plodu a kolísavost srdečního rytmu plodu. Když má být léčba z medicínských důvodů podávána během posledního trimestru těhotenství, i když jen v nízkých dávkách, může se vyskytnout floppy infant syndrom, jako je axiální hypotonie, poruchy sání vedoucí k malému přibývání hmotnosti. Příznaky jsou reverzibilní, ale mohou trvat od 1 do 3 týdnů, podle biologického poločasu přípravku. Ve vysokých dávkách se může u novorozenců vyskytnout respirační deprese nebo apnoe a hypotermie. Navíc může být několik dnů po porodu pozorován novorozenecký syndrom z vysazení s hyperexcitabilitou, agitovaností a třesem, i když se neobjeví floppy infant syndrom. Objevení se syndromů z vysazení po porodu závisí na biologickém poločasu látky. Jestliže jsou tyto údaje vzaty v úvahu, může být užití alprazolamu během těhotenství zváženo, za předpokladu, že budou přísně respektovány terapeutické indikace a dávkování. Jestliže je léčba alprazolamem během posledního trimestru těhotenství nezbytná, je třeba se vyhnout vysokým dávkám a u novorozenců je třeba monitorovat symptomy z vysazení a/nebo floppy infant syndrom. Kojení Alprazolam je v malém množství vylučován do mateřského mléka. Alprazolam však během kojení není doporučován. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Alprazolam může vzhledem k sedaci, amnézii, poruše koncentrace a poruše svalových funkcí nepříznivě ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při nedostatečné délce spánku může být pravděpodobnost poruchy pozornosti zvýšená (viz bod 4.5). 4.8 Nežádoucí účinky Podle četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky klasifikovány jako velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka nežádoucích účinků Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek podle MedDRA Poruchy krve a lymfatického Vzácné agranulocytóza systému Poruchy imunitního systému Vzácné alergická nebo anafylaktická reakce Endokrinní poruchy Méně časté hyperprolaktinémie Poruchy metabolismu a výživy Časté snížení chuti k jídlu Psychiatrické poruchy Časté zmatenost, deprese Méně časté halucinace, vztek, agresivní chování, nepřátelské chování, úzkost, agitovanost, změny libida, nespavost, abnormální myšlení, nervozita, stimulace Poruchy nervového systému Velmi časté sedace, ospalost Časté ataxie, poruchy koordinace, poruchy paměti, nejasná řeč, poruchy koncentrace, bolest hlavy, závrať, točení hlavy/vertigo Méně časté třes, amnézie, dystonie Není známo autonomní nerovnováha nervového systému Poruchy oka Časté zastřené vidění Gastrointestinální poruchy Časté zácpa, nauzea 5

6 Méně časté zvracení Poruchy jater a žlučových cest Méně časté abnormální jaterní funkce, žloutenka Není známo hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté dermatitida Není známo angioedém Poruchy svalové a kosterní Méně časté svalová slabost soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Méně časté inkontinence, retence moči Poruchy reprodukčního Méně časté sexuální dysfunkce, poruchy menstruačního systému a prsu cyklu Celkové poruchy a reakce v Časté astenie, podrážděnost místě aplikace Není známo periferní otok Vyšetření Méně časté změna tělesné hmotnosti, zvýšení nitroočního tlaku Popis vybraných nežádoucích účinků Amnézie Anterográdní amnézie se může vyskytnout dokonce při léčebných dávkách, vyšší riziko je u vyšších dávek. Amnézie může být doprovázena s nevhodným chováním (viz bod 4.4). Deprese Předchozí skrytá deprese se náhle může vyskytnout u citlivých jedinců během užívání benzodiazepinů. Psychiatrické a paradoxní reakce Reakce jako úzkost, agitovanost, podrážděnost, agrese, halucinace, návaly vzteku, noční můry, bludy, psychózy, nevhodné chování a jiné změny chování. Výskyt takových paradoxních reakcí je více pravděpodobný u starších pacientů. Závislost Užívání této léčivé látky (dokonce i v terapeutických dávkách) může být příčinou fyzické závislosti. Také přerušení léčby může vyvolat abstinenční příznaky a rebound fenomén (viz bod 4.4). Mohou se objevit případy psychické závislosti. Bylo hlášeno zneužívání benzodiazepinů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Stejně jako u jiných benzodiazepinů nepředstavuje předávkování ohrožení života, pokud není kombinováno s jinými látkami tlumícími CNS (včetně alkoholu). Při léčbě předávkování jakýmkoli léčivým přípravkem je třeba vzít v úvahu požití různých druhů látek. Příznaky Předávkování benzodiazepiny je obvykle manifestováno několika stupni deprese CNS v rozsahu od ospalosti ke kómatu. V mírných případech zahrnují symptomy ospalost, duševní zmatenost a letargii, 6

7 v závažnějších případech zahrnují symptomy ataxii, hypotonii, hypotenzi, respirační depresi, vzácněji kóma a velmi vzácně úmrtí. Léčba Po předávkování perorálními benzodiazepiny se má vyvolat zvracení (do jedné hodiny), pokud je pacient při vědomí nebo výpach žaludku se zajištěním dýchacích cest, pokud je pacient v bezvědomí. Pokud není výplach žaludku vhodný, má se podat živočišné uhlí k omezení vstřebání. Zvláštní pozornost je třeba věnovat respiračním a kardiovaskulárním funkcím na jednotce intenzivní péče. Jako antidotum je možné použít flumazenil. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Anxiolytikum. ATC kód: N05BA12 Mechanismus účinku Benzodiazepiny podporují nebo usnadňují inhibiční neurotransmiterovou činnost kyseliny gamaaminomáselné (GABA), která je hlavním inhibitorem neurotransmise v mozku a zprostředkuje jak pre-, tak postsynaptickou inhibici ve všech oblastech CNS. Farmakodynamické účinky Alprazolam je krátko- až střednědobě působící benzodiazepinový derivát a jako všechny benzodiazepiny působí na všech úrovních CNS tlumivě v závislosti na dávce od mírné sedace přes spánek až ke kómatu. Ve srovnání s ostatními benzodiazepiny má alprazolam výraznější účinky anxiolytické a antipanické, ale má též zachovány účinky myorelaxační, antikonvulzivní a sedativněhypnotické. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Uvolňování alprazolamu z tablety s prodlouženým uvolňováním probíhá po dlouhý časový úsek, aniž by bylo spojeno se změnami jeho distribuce, metabolizmu nebo vylučování. V rozsahu dávkování dosahujícího až 10 mg, odpovídá farmakokinetické chování alprazolamu lineárně plazmatické koncentraci, která je úměrná podané dávce. Absorpce Maximální koncentrace v séru je dosaženo za 5 až 11 hodin po požití tablety s prodlouženým uvolňováním. Tableta s prodlouženým uvolňováním podaná jednou či dvakrát denně má hodnotu plochy pod křivkou (AUC) analogickou té, kterou by vyvolala dávka v běžné tabletě bez prodlouženého uvolňování léčivé látky rozvržená do čtyř podání. Stavu rovnováhy plasmatických parametrů je dosaženo po 3-4 dnech. Jednorázové podání alprazolamu vyvolá plasmatické koncentrace proporcionální podané dávce; v rozsahu dávkování 0,5 mg až 3,0 mg bylo pozorováno maxima plasmatické koncentrace 8 až 37 ng/ml. Jednorázové podání 3 mg tablety alprazolamu s prodlouženým uvolňováním spolu s potravou bohatou na tuky vede ke zvýšení plasmatické koncentrace až o 26 %. Distribuce In vitro se % alprazolamu váže na bílkoviny séra. Distribuční objem je 1,1 l/kg pro oba dva typy tablet (s prodlouženým uvolňováním i krátkodobě působící). Vzhledem k tomu, že se podobá jiným benzodiazepinům, je možný přestup alprazolamu přes placentární bariéru a jeho vylučování do mateřského mléka. Biotransformace Hlavními vznikajícími metabolity alprazolamu jsou hydroxyalprazolam a benzofenonový derivát 7

8 alprazolamu. Benzofenonový metabolit je prakticky inaktivní. 4-hydroxyalprazolam se podílí na aktivitě/účinnosti méně než 10 %, podíl alfa-hydroxyalprazolamu nepřesahuje 4 %. Metabolizmu se účastní enzymy závislé na cytochromu P450 (viz Interakce). Eliminace Průměrný poločas eliminace alprazolamu je hodin při jeho plazmatické clearance 1,1 ml/min/kg; poločas jeho metabolitů dosahuje obdobných hodnot. Vylučování se děje převážně renální cestou (močí). Ke kumulaci alprazolamu ani jeho metabolitů nedochází. Porucha funkce jater U početných patologických stavů, např. u hepatopatií následkem abusu alkoholu nebo u poruchy funkce jater byly pozorovány poruchy resorpce, distribuce, metabolizmu a vylučování benzodiazepinů. Porucha funkce ledvin Porucha funkce ledvin není nutně důvodem ke změně dávkování. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita (LD 50 ) alprazolamu u myši p.o. je 1,02 g/kg, i.p. 540 mg/kg, u potkana p.o. > 2 g/kg, i.p. 610 mg/kg. Ve 24měsíční studii u potkanů při podávání 150násobku nejvyšší doporučené denní dávky u člověka nebyly zjištěny žádné známky kancerogenity. V testech na myších a bakteriích nebyly zjištěny známky mutagenity. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek monohydrát laktosy hypromelosa magnesium-stearát Helex Retard 0,5 mg: zeleň laková (obsahuje chinolinovou žluť E104 a indigokarmín E132) Helex Retard 2 mg: indigokarmín E Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Druh obalu: OPA, Al, PVC/Al blistr, krabička Velikost balení: 30 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 8

9 Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Helex Retard 0,5mg: 70/527/07-C Helex Retard 1 mg: 70/528/07-C Helex Retard 2 mg: 70/529/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU