Příloha I. Seznam názvů léčivých přípravků, lékové formy, koncentrace, způsoby podání, držitelé rozhodnutí o registraci v členských státech

Transkript

1 Příloha I Seznam názvů léčivých přípravků, lékové formy, koncentrace, způsoby podání, držitelé rozhodnutí o registraci v členských státech 1

2 Zúčastněný stát EU/EEA Žadatel Držitel rozhodnutí o registraci INN Název přípravku Síla Léková forma Způsob podání Belgie Belgie Magenta Pharma Consulting Ericapark EG Alphen aan den Rijn The Netherlands Astellas Pharma BV, Erasmus Park, Square Marie Curie 50, Building 5, 1st floor 1070 Brussels Belgium nikardipin hydrochlorid nikardipin hydrochlorid Rydene 1 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání Nicardipine Aguettant 10 mg/10 ml Injekční roztok Intravenózní podání Francie Francie NOVARTIS PHARMA SAS 2-4, rue Lionel Terray Rueil- Malmaison FRANCE LABORATOIRE AGUETTANT 1, rue Alexander Fleming Lyon FRANCE nikardipin (hydrochlorid) nikardipin (hydrochlorid) LOXEN 10 mg/10 ml, solution injectable (I.V.) NICARDIPINE AGUETTANT 10 mg/10 ml, solution injectable 10 mg/10 ml Injekční roztok Intravenózní podání 10 mg/10 ml Injekční roztok Intravenózní podání Francie ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier Lyon FRANCE nikardipin (hydrochlorid) NICARDIPINE ARROW 10 mg/10 ml, solution injectable 10 mg/10 ml Injekční roztok Intravenózní podání 2

3 Zúčastněný stát EU/EEA Žadatel Držitel rozhodnutí o registraci INN Název přípravku Síla Léková forma Způsob podání Lucembursko ASTELLAS PHARMA Square Marie Curie 50 1 Building Brussels Belgium nikardipin Rydene 1 mg/ml (5 ml) Injekční roztok Intravenózní podání Španělsko ASTELLAS PHARMA, S.A. Paseo del Club Deportivo,1 bloque Pozuelo de Alarcón (Madrid) nikardipin hydrochlorid VASONASE 1 mg/ml solución para perfusión 1 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání Nizozemsko Astellas Pharma B.V. Sylviusweg BE Leiden The Netherlands nikardipin Cardene IV 5 mg/5 ml Koncentrát pro injekční roztok Intravenózní podání Velká Británie Mercury Pharmaceuticals Limited No. 1 Croydon, Addiscombe Road, Croydon, Surrey CR0 0XT, United Kingdom nikardipin hydrochlorid Nicardipine 10mg/10ml solution for injection 1 mg/1ml Injekční roztok Intravenózní podání 3

4 Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci 4

5 Vědecké závěry Celkové shrnutí vědeckého hodnocení přípravků obsahujících nikardipin pro intravenózní podání (viz příloha I) Nikardipin je blokátor vápníkových kanálů dihydropyridinového typu, který působí primárně prostřednictvím periferní vazodilatace v hladkých svalech cév spíše než v srdečním svalu. Po podání žádosti o registraci generických přípravků obsahujících nikardipin pro intravenózní podání (10 mg / 10 ml injekčního roztoku) decentralizovaným postupem a posouzení dokumentace žádosti považoval referenční členský stát, Spojené království, předložené klinické údaje za nedostatečné ke stanovení účinnosti, bezpečnosti a celkového poměru přínosů a rizik intravenózního nikardipinu v navrhovaných indikacích. U intravenózních generických přípravků není požadována bioekvivalence, a proto nebyly žádné takové údaje předloženy. Referenční členský stát dále zjistil značné nesrovnalosti mezi předloženými informacemi a informacemi o dávkování a o bezpečnosti v navrhovaném souhrnu údajů o přípravku. Referenční členský stát se proto rozhodl pozastavit decentralizovaný postup 210. den a zahájil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES, přičemž požádal Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) o přezkoumání poměru přínosů a rizik všech intravenózních přípravků obsahujících nikardipin pro intravenózní podání a o objasnění údajů na podporu schválení těchto přípravků. Z důvodu zjištěných nesrovnalostí v informacích o přípravku schválených na vnitrostátní úrovni se výbor CHMP také domníval, že je v zájmu Společenství sjednotit informace o přípravku v celé EU. Výbor CHMP zvážil v rámci svého posouzení všechny dostupné údaje, včetně publikovaných studií, přehledů článků a pokynů, vyjádření odborníků, uživatelských průzkumů, vnitrostátních pokynů i údajů o bezpečnosti z období po uvedení přípravků na trh a databází držitelů rozhodnutí o registraci. Výbor CHMP dospěl k názoru, že celkově je k dispozici dostatek důkazů o bezpečnosti a účinnosti léčivých přípravků obsahujících nikardipin pro intravenózní podání v rámci léčby pooperační hypertenze a v rámci léčby akutní život ohrožující hypertenze za specifických podmínek, které zahrnují odpovídající odborný zákrok a monitorování a podání specialistou. Výbor CHMP měl za to, že na základě předložených informací, důkazů plynoucích z rozšířeného používání, vyjádření odborníků a nepřítomnosti nových bezpečnostních signálů u dané populace pacientů hraje intravenózní nikardipin roli u disekce aorty. Výbor CHMP nicméně v souladu s dostupnými důkazy doporučil klinické použití v rámci léčby druhé volby, pokud není vhodná léčba krátkodobě působícím beta-blokátorem, nebo léčba v kombinaci s beta-blokátorem, jestliže není samotný beta-blokátor účinný. Intravenózní nikardipin lze nadále podávat také u maligní arteriální hypertenze / hypertenzní encefalopatie, nicméně z důvodu rizika zvýšení intrakraniálního tlaku doporučil výbor CHMP doplnit upozornění týkající se tohoto rizika. Pokud jde o léčbu závažné hypertenze v těhotenství, vzal výbor CHMP v úvahu omezené údaje ze studií, nedostatek údajů z dlouhodobých studií o morbiditě a mortalitě a doporučení podle aktuálních pokynů. Přestože se v některých členských státech intravenózní nikardipin používá jako léčba první volby, výbor CHMP dospěl k názoru, že u preeklampsie je vhodné jej indikovat jako léčbu druhé volby, a souhlasil s indikací u závažné preeklampsie, pokud nejsou jiná intravenózní antihypertenziva doporučena nebo jsou kontraindikována. Z hlediska dostupných důkazů a současných lékařských poznatků o intravenózním podávání nikardipinu a po zvážení potenciálně závažných nežádoucích účinků spojených s podáním nikardipinu dospěl výbor CHMP k názoru, že poměr přínosů a rizik intravenózního nikardipinu je v některých indikacích nepříznivý z důvodu značně omezených údajů o účinnosti. Existují obavy týkající se bezpečnosti spojené s podáváním nikardipinu u pacientů se selháním levé komory srdeční i u pacientů s podezřením na ischemickou chorobu srdeční, a proto by nikardipin neměl být nadále podáván u akutní závažné hypertenze provázané dekompenzací levé komory a plicním edémem. Pokud jde o hypotenzi, výbor CHMP dospěl k názoru, že podávání intravenózního nikardipinu v této indikaci není již v souvislosti se současnou chirurgickou a anesteziologickou praxí relevantní. Po zvážení omezených údajů o účinnosti a celkového bezpečnostního profilu tedy výbor CHMP dospěl k názoru, že je třeba z informací o přípravku vyjmout indikace týkající se hypotenze. Výbor CHMP přezkoumal širokou indikaci u hypertenze v perioperačním období zahrnujícím předoperační fázi, samotnou dobu operace a pooperační fázi. Výbor CHMP dospěl k závěru, že jsou k dispozici pouze údaje na podporu podávání nikardipinu v podmínkách indikace pooperační hypertenze. Výbor CHMP rovněž provedl významné úpravy v informacích o přípravku v bodě týkajícím se dávkování, včetně doplnění doporučení u zvláštních populací v souladu se současnými poznatky o podávání intravenózního nikardipinu. Po přezkoumání dostupných údajů o bezpečnosti výbor CHMP 5

6 konstatoval, že nejčastějšími nežádoucími účinky a účinky, které vedou nejčastěji k vysazení léku, jsou účinky na kardiovaskulární a nervový systém spojené s očekávanými vazodilatačními účinky léku, zejména bolest hlavy, hypotenze, návaly, otok a tachykardie. Rovněž dochází ke gastrointestinální intoleranci, např. k nauzee. Tyto nežádoucí účinky jsou stejné jako u jiných dyhydropyridinových blokátorů vápníkových kanálů a jejich vliv na poměr přínosů a rizik intravenózního nikardipinu není považován za nepříznivý. Dále se objevily značné obavy týkající se podávání intravenózního nikardipinu ve formě injekce s bolusovou dávkou nebo při přímém intravenózním podání z důvodu vyššího potenciálního rizika iatrogenní hypotenze, zejména u preeklampsie. Vzhledem k charakteru dané populace pacientů a možných naléhavých podmínek, při kterých je intravenózní nikardipin podáván, nebyla nalezena žádná vhodná opatření k minimalizaci rizik, která by související rizika snížila. Výbor CHMP proto dospěl k závěru, že nikardipin pro intravenózní podání by měl být z důvodu výše uvedených obav týkajících se bezpečnosti podáván pouze v kontinuální infuzi, nikoliv v bolusové dávce. Celkový závěr a poměr přínosů a rizik Výbor následně dospěl k závěru, že s ohledem na omezení, upozornění a další změny v informacích o přípravku je poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících intravenózní nikardipin i nadále příznivý. Zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci Vzhledem k tomu, že: výbor přezkoumal všechny dostupné údaje, včetně odpovědí předložených držiteli rozhodnutí o registraci, publikovaných studií a údajů získaných po uvedení přípravků na trh, výbor dospěl k názoru, že dostupné údaje o účinnosti podporují intravenózní podávání nikardipinu v rámci léčby akutní život ohrožující hypertenze a pooperační hypertenze, výbor dospěl k názoru, že z hlediska zjištěných závažných omezení údajů o účinnosti a celkového bezpečnostního profilu nikardipinu jeho přínosy v některých indikacích již nadále nepřevyšují jeho rizika, a tyto indikace je proto třeba odstranit, výbor dospěl k názoru, že informace o přípravku je třeba aktualizovat včetně terapeutických indikací a doporučil, aby z důvodů obav týkajících se bezpečnosti byl nikardipin podáván pouze v kontinuální infuzi, nikoliv v bolusové dávce, výbor následně dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících nikardipin pro intravenózní podání je i nadále příznivý za normálních podmínek podávání a za předpokladu schválených změn v informacích o přípravku. 6

7 Příloha III Navrhovaný text pro souhrn údajů o přípravku a příbalovou informaci 7

8 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 8

9 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Nitrožilní nikardipin [nebo vymyšlený název] je určen k léčbě akutní, život ohrožující hypertenze zejména v případě: maligní arteriální hypertenze / hypertenzní encefalopatie disekce aorty, kdy není vhodná léčba krátkodobě působícími betablokátory, anebo v kombinaci s betablokátorem, jestliže samotný betablokátor není účinný závažné preeklampsie, kdy se jiná nitrožilní antihypertenziva nedoporučují nebo jsou kontraindikována Nikardipin je též určen k léčbě pooperační hypertenze. 4.2 Dávkování a způsob podání Nikardipin se podává pouze v kontinuální intravenózní infuzi. Nikardipin má být aplikován pouze zkušeným lékařem v prostředí s odpovídajícím vybavením, jako jsou nemocnice nebo jednotky intenzivní péče s nepřetržitým monitorováním krevního tlaku. Rychlost podávání musí být přesně sledována pomocí elektronického injekčního zařízení nebo objemového pumpy. Krevní tlak a srdeční frekvenci je během infuze nutné sledovat nejméně každých 5 minut, a poté až do té doby, dokud nejsou životní funkce stabilní, nejméně však po dobu 12 hodin od ukončení podávání nikardipinu. Antihypertenzní účinek bude záviset na objemu podané dávky. Dávkovací schéma k dosažení požadovaného krevního tlaku může být různé, podle toho jaké hodnoty krevního tlaku se má dosáhnout, jaká je reakce pacienta a věk nebo stav pacienta. Pokud se nepodává centrálním žilním katétrem, zřeďte před použitím na koncentraci 0,1 0,2 mg/ml (podrobnosti týkající se kompatibilních roztoků viz bod 6.2) Dospělí Počáteční dávka: Léčba by měla být zahájena nepřetržitým podáváním nikardipinu rychlostí 3-5 mg/h po dobu 15 minut. Rychlost lze zvýšit přidáním 0,5 nebo 1 mg každých 15 minut. Rychlost infuze by neměla přesáhnout 15 mg/h. Udržovací dávka: Po dosažení požadovaného tlaku by se měla dávka postupně snížit, obvykle až do rozmezí mezi 2 a 4 mg/h pro udržení terapeutické účinnosti. Přechod na perorální antihypertenziva: ukončení podávání nikardipinu nebo snížení titrace provádějte za současného zavedení vhodné perorální léčby. Při zahajování léčby perorální antihypertenzivem je třeba vzít v úvahu prodlevu nástupu jeho účinku. Pokračujte v sledování krevního tlaku až do dosažení požadovaného účinku. 9

10 Také je možné převést pacienta na perorální nikardipin 20 mg tobolky v dávce 60 mg denně ve 3 denních dávkách nebo na nikardipin 50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním v dávce 100 mg denně ve 2 denních dávkách. [popřípadě bude doplněno příslušným státem] Použití u starších osob Klinické studie nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku nad 65 let, aby bylo možné určit, zda reagují odlišně než mladší osoby. Starší osoby mohou být na účinky nikardipinu více citlivé z důvodu zhoršené funkce ledvin a/nebo jater. Doporučuje se začít podáním nepřetržité infuze nikardipinu v dávce 1 až 5 mg/h v závislosti na krevním tlaku a klinickém stavu. V závislosti na pozorovaném účinku, by se po 30 minutách mělo dávkování postupně zvyšovat nebo snižovat o 0,5 mg/h. Rychlost by neměla přesáhnout 15 mg/h. Těhotenství Doporučuje se začít podáním nepřetržité infuze nikardipinu v dávce 1 až 5 mg/h, v závislosti na krevním tlaku a klinickém stavu. V závislosti na pozorovaném účinku lze po 30 minutách tuto rychlost postupně zvyšovat nebo snižovat o 0,5 mg/h. Dávky vyšší než 4 mg/h nejsou obecně při léčbě preeklampsie překračovány, nicméně rychlost by neměla přesáhnout 15 mg/h. (Viz bod 4.4, 4.6 a 4.8) Pacienti s poruchou funkce jater Nikardipin by se měl u těchto pacientů používat se zvýšenou opatrností. Protože se nikardipin metabolizuje v játrech, doporučuje se u pacientů s poruchou funkce jater nebo se sníženým průtokem krve játry stejný režim dávkování jako u starších osob. Pacienti s poruchou funkce ledvin Nikardipin by se měl u těchto pacientů používat se zvýšenou opatrností. U některých pacientů s mírnou poruchou ledvin byla pozorována výrazně nižší systémová clearance a vyšší oblast pod křivkou (AUC). Z toho důvodu se u pacientů s poruchou funkce ledvin doporučuje stejný režim dávkování jako u starších osob. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost u dětí s nízkou porodní hmotností, novorozenců, kojenců a dětí nebyla stanovena. Na pediatrických jednotkách intenzivní péče by se měl nikardipin použít jen v případě život ohrožující hypertenze nebo v rámci pooperačních stavů. Počáteční dávka: V případě nutnosti se doporučuje počáteční dávka 0,5 až 5 µg/kg/min. Udržovací dávka: Jako udržovací dávka se doporučuje 1 až 4 µg/kg/min. Nikardipin by se měl používat se zvýšenou opatrností zejména u dětí s poruchou funkce ledvin. V takovém případě by se mělo použít pouze nejnižší dávkování. 4.3 Kontraindikace Známá hypersenzitivita na nikardipin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Závažná stenóza aorty Kompenzační hypertenze, tj. v případě arteriovenózního shuntu nebo koarktace aorty Nestabilní angina pectoris 8 dní po infarktu myokardu 10

11 4.4 Zvláštní upozornění Upozornění Rychlé farmakologické snížení krevního tlaku může vést k systémové hypotenzi a reflexní tachykardii. Pokud k některé z těchto reakcí dojde u nikardipinu, zvažte snížení dávky na polovinu nebo zastavení infuze. Podání bolusové dávky nebo nitrožilní podání, které není kontrolované elektronickým injekčním zařízením nebo objemovou pumpou, se nedoporučuje a může zvýšit riziko závažné hypotenze, zejména u starších osob, u dětí, u pacientů s poruchou ledvin nebo jater a u těhotných. Srdeční selhání Nikardipin by se měl používat s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo plicním edémem, zejména pokud jsou těmto pacientům podávány betablokátory, protože může dojít ke zhoršení srdeční nedostatečnosti. Ischemická kardiovaskulární onemocnění Nikardipin je kontraindikován u nestabilní anginy pectoris a bezprostředně po infarktu myokardu (viz bod 4.3) Nikardipin by se měl používat s opatrností u pacientů s podezřením na koronární ischemii. Občas při zahájení nebo zvýšení dávek nikardipinu anebo v průběhu léčby došlo u pacientů ke zvýšené frekvenci, trvání nebo závažnosti anginy pectoris. Těhotenství Vzhledem k riziku závažné těhotenské hypotenze a potenciálně fatální hypoxie plodu, by měl být krevní tlak snižován postupně a vždy pečlivě monitorován.. Pokud je současně užíván síran hořečnatý, je třeba dbát zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému riziku plicního edému nebo nadměrného snížení krevního tlaku, Pacienti s anamnézou jaterní dysfunkce nebo poruchou funkce jater Byly hlášeny vzácné případy abnormálních jaterních funkcí, které pravděpodobně souvisejí s podáním nikardipinu. Potenciální rizikové skupiny jsou pacienti s anamnézou jaterní dysfunkce nebo osoby, které mají při zahájení léčby poruchu funkce jater. Pacienti s portální hypertenzí Při vysokých dávkách nitrožilně podávaného nikardipinu bylo u pacientů trpících cirhózou hlášeno zhoršení hypertenze portální žíly a indexu portosystémového kolaterálního krevního oběhu. Pacienti s pre-existujícím zvýšeným intrakraniálním tlakem Intrakraniální tlak by měl být sledován, aby bylo možné provést výpočet mozkového perfúzního tlaku. Pacienti s cévní mozkovou příhodou Nikardipin by se měl u pacientů s akutním mozkovým infarktem používat s opatrností. Hypertenzní epizoda, která často cévní mozkovou příhodu doprovází, není indikací pro naléhavou antihypertenzní léčbu. Použití antihypertenzních léků se u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou nedoporučuje, ledaže akutní hypertenze znemožňuje podání odpovídající léčby, např. trombolýzy, nebo je poškozen jiný orgán, což bezprostředně ohrožuje život. Zvláštní opatření pro použití Kombinace s betablokátory Při užívání nikardipinu v kombinaci s betablokátory je třeba postupovat s opatrností u pacientů se sníženou funkcí srdce. V takovém případě by se mělo dávkování betablokátoru přizpůsobit klinickému stavu pacienta (viz bod 4.5). 11

12 Reakce v místě vpichu V místě vpichu infuze se může se vyskytnout reakce, zejména u periferních žil a při dlouhodobém podávání. V případě jakéhokoli podezření na podráždění v místě infuze se doporučuje změnit místo vpichu. Použití centrálního žilního katétru nebo vyšší zředění roztoku může snížit riziko výskytu reakce v místě vpichu. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost nikardipinu IV nebyla v kontrolovaných klinických studiích testována u kojenců a dětí, a proto u této skupiny pacientů dbejte zvýšené opatrnosti. (viz bod 4.2) [Upozornění týkající se lékové formy přípravku bude doplněno příslušným státem] 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Zvýšení negativně inotropního účinku Nikardipin může zvýšit negativně inotropní účinek betablokátorů a může způsobit selhání srdce u pacienta s latentním nebo nekontrolovaným srdečním selháním (viz bod 4.4) Dantrolen Ve studiích na zvířatech způsobilo podání verapamilu a intravenózního dantrolenu fatální fibrilaci komor. Kombinace inhibitoru vápníkových kanálů a dantrolenu je tudíž potenciálně nebezpečná. Hořčík Pokud je souběžně užíván síran hořečnatý, je třeba dbát zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému riziku plicního edému nebo nadměrného snížení krevního tlaku, (viz bod 4.4). CYP3A4 induktory a inhibitory Nikardipin je metabolizován cytochromem P450 3A4. Současné podání látek indukujících enzym CYP 3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon a rifampicin) může způsobit pokles plazmatických koncentrací nikardipinu. Současné podání látek inhibujících enzym CYP 3A4 (např. cimetidin, itrakonazol nebo grapefruitová šťáva) může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací nikardipinu. Při současném podání blokátorů kalciových kanálů s itrakonazolem bylo prokázáno zvýšené riziko nežádoucích účinků, zejména edému v důsledku snížení metabolismu blokátoru kalciových kanálů v játrech. Současné podání nikardipinu a cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu má za následek zvýšení plazmatické hladiny cyklosporinu / takrolimu. Hladina v krvi by měla být monitorována, a pokud je potřeba, mělo by se snížit dávkování imunosupresiva nebo nikardipinu nebo obou. Digoxin Ve farmakokinetických studiích zvyšoval nikardipin plazmatické hladiny digoxinu. Při zahájení souběžné léčby nikardipinem je třeba hladiny digoxinu sledovat. Potenciální aditivní antihypertenzní účinek Mezi látky, které mohou v souběžné léčbě zesílit antihypertenzní účinek nikardipinu patří baklofen, alfablokátory, tricyklická antidepresiva, neuroleptika, opioidy a amifostin. Snížení antihypertenzního účinku Nikardipin může v kombinaci s nitrožilními kortikoidy a tetrakosaktidem (kromě hydrokortizonu použitého jako substituční léčby Addisonovy nemoci) způsobit snížení antihypertenzního účinku. Inhalační anestetika 12

13 Souběžné podání nikardipinu s inhalačními anestetiky by mohlo vyvolat potenciální aditivní nebo synergický hypotenzní účinek, jakož i anestetiky způsobenou inhibici baroreflexu, zvýšenou srdeční frekvenci související s periferními vasodilatátory. Omezené klinické údaje naznačují, že účinky inhalačních anestetik (např. isofluranu, sevofluranu a enfluranu) na nikardipin se zdají být mírné. Kompetitivní neuromuskulární blokátory Omezené údaje naznačují, že nikardipin, stejně jako ostatní blokátory vápníkových kanálů, potencuje neuromuskulární blok, pravděpodobně působením v oblasti postjunkční zóny. Infuzní dávku vekuronia lze snížit současným použitím nikardipinu. Odstranění neuromuskulárního bloku neostigminem pravděpodobně není infuzí nikardipinu ovlivněno. Žádné další sledování není nutné. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Omezené farmakokinetické údaje ukazují, že se nitrožilně podaný nikardipin neakumuluje a má nízkou prostupnost placentou. V klinické praxi u omezeného počtu těhotenství nebyly dosud zjištěny žádné malformační nebo fetotoxické účinky při užívání nikardipinu v prvních dvou trimestrech. Použití nikardipinu u závažné preeklampsie během třetího trimestru těhotenství může potenciálně vyvolat nežádoucí tokolytický účinek, který by mohl potenciálně narušit spontánní indukci porodu. Akutní plicní edém byl pozorován při použití nikardipinu jako tokolytika během těhotenství (viz bod 4.8) nitrožilní cestou anebo současném užití beta-2 agonistů, a to zejména v případech vícečetného těhotenství (dvojčata nebo více). Nikardipin nesmí být používán u vícečetných těhotenství nebo u těhotných žen s kardiovaskulárními potížemi, s výjimkou případů, kdy neexistuje žádná jiná alternativa. Laktace Nikardipin a jeho metabolity se do lidského mléka vylučují ve velmi malých koncentracích. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o účincích nikardipinu na novorozence nebo kojence. Nikardipin by neměl být užíván během kojení. Fertilita Žádné údaje 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nevztahuje se 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí profilu bezpečnosti Většina nežádoucích účinků je důsledkem vasodilatačních účinků nikardipinu. Nejčastěji se vyskytují bolesti hlavy, točení hlavy, periferní otoky, bušení srdce a návaly horka. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány během klinických studií anebo po uvedení na trh a jsou založené na údajích z klinických studií a rozdělené podle třídy orgánových systémů MedDRA. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1,000 až < 1/100), vzácné ( 1/10,000 až < 1/1,000), velmi vzácné (< 1/10,000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Frekvence 13

14 Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému není známo - trombocytopenie velmi časté bolesti hlavy časté točení hlavy Srdeční poruchy časté otoky dolních končetin, bušení srdce časté hypotenze, tachykardie není známo - atrioventrikulární blok, angina pectoris Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně časté - ortostatická hypotenze není známo plicní edém* časté nevolnost, zvracení není známo - paralytický ileus není známo zvýšení hladiny jaterních enzymů časté návaly horka není známo - erytém Celkové poruchy a reakce v místě aplikace není známo - flebitis *případy byly také hlášeny při použití jako tokolytikum během těhotenství (viz bod 4.6) Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím [národní systém hlášení] 4.9 Předávkování Příznaky Předávkování hydrochloridem nikardipinu může potenciálně vyústit ve výraznou hypotenzi, bradykardii, bušení srdce, návaly horka, ospalost, kolaps, periferní edém, zmatenost, nezřetelnou řeč a hyperglykémii. U laboratorních zvířat mělo předávkování za následek též reversibilní abnormality jaterních funkcí, sporadickou fokální jaterní nekrózu a postupný blok atrioventrikulárního vedení. Léčba V případě předávkování se doporučují běžná opatření včetně monitorování srdečních a respiračních funkcí. Kromě obecných podpůrných opatření je u pacientů vykazujících účinek blokády kalciového vstupu indikováno intravenózní podání kalciových přípravků a vazopresorů. Silnou hypotenzi lze léčit intravenózní infuzí jakéhokoli plazmaexpandéru a polohou vleže na zádech s nohama výše než trup. Nikardipin není dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: selektivní blokátory kalciových kanálů s převážně vaskulárním účinkem, ATC kód: C08CA04 Nikardipin je druhou generací blokátorů kalciových kanálů s pomalým nástupem a patří do skupiny fenyl-dihydropyridinů. Nikardipin má větší selektivitu pro kalciové kanály typu L v hladké svalovině cév než kardiomyocyty. Při velmi nízkých koncentracích inhibuje přívod kalcia do buňky. Jeho účinek se projevuje zejména v arteriální hladké svalovině. To se odráží v poměrně výrazné a rychlé změně krevního tlaku s minimálními inotropními změnami srdeční funkce (účinek baroreflexu). 14

15 Po systémovém podání má nikardipin silný vasodilatační účinek, který snižuje celkový periferní odpor a snižuje krevní tlak. Srdeční frekvence se dočasně zvýší. Jako důsledek poklesu zátěže se srdeční výdej výrazně a trvale zvyšuje. U lidí dochází k vasodilataci jak v případě akutního podání, tak v případě chronického podání ve velkých i malých arteriích, zvyšuje se prokrvení a zlepšuje arteriální poddajnost. Dochází ke snížení renální vaskulární resistence. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribuce Nikardipin se silně váže na plazmatické proteiny v širokém rozmezí koncentrace. Biotransformace Nikardipin je metabolizován cytochromem P450 3A4. Studie zahrnující buď jednu dávku nebo podání třikrát denně po dobu 3 dnů ukázaly, že po perorálním nebo nitrožilním podání se v moči člověka vyskytuje méně než 0,03 % nezměněného nikardipinu. Nejčastějším metabolitem v lidské moči je glukuronid z hydroxylové formy, který vzniká oxidačním štěpením N-metylbenzylového zbytku a oxidací pyridinového kruhu. Eliminace Po současném podání radioaktivní nitrožilní dávky nikardipinu s perorální dávkou 30 mg podávanou každých 8 hodin bylo během 96 hodin v moči zjištěno 49 % radioaktivity a ze stolice 43 % radioaktivity. Žádná z dávek nebyla v moči nalezena jako nezměněná. Eliminační profil léku po nitrožilní dávce je tvořen třemi fázemi s příslušným poločasem: alfa 6,4 min, beta 1,5 hod, gama 7,9 hod. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika po nitrožilním podání nikardipinu byla studována u pacientů s závažnou renální dysfunkcí vyžadující hemodialýzu (clearance kreatininu < 10 ml/min), s mírnou / středně závažnou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu ml/min) a normální renální funkcí (clearance kreatininu > 50 ml/min). V ustáleném stavu byly hodnoty Cmax a AUC výrazně vyšší a clearance významně nižší u pacientů s mírnou / středně závažnou dysfunkcí ledvin v porovnání s pacienty s normální renální funkcí ledvin. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v základních farmakokinetických parametrech mezi závažnou renální dysfunkcí a normální renální funkcí (viz bod 4.4). 5.3 Předklinické údaje o bezpečnosti Přechod nikardipinu do mléka kojících zvířat je prokázán. Při pokusech na zvířatech bylo zjištěno, že se přípravek vylučuje do mateřského mléka. Při pokusech na zvířatech, kdy byl tento přípravek podáván ve vysokých dávkách během terminální fáze těhotenství, byl zjištěn nárůst úmrtí plodů, poruchy porodů, snížení tělesné hmotnosti potomků a potlačení postnatálního přírůstku hmotnosti. Reprodukční toxicita však nebyla hlášena. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 6.2 Inkompability 6.3 Doba použitelnosti 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 15

16 6.5 Druh obalu a velikost balení 6.6 Návod použití přípravku, zacházení s ním 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 16

17 PŘÍBALOVÁ INFORMACE 17

18 Příbalová informace: informace pro uživatele Název přípravku Nicardipinum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci Co naleznete v této příbalové informaci 1. Co je nikardipin injekční roztok a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek nikardipin injekční roztok 3. Jak se nikardipin injekční roztok používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek nikardipin injekční roztok uchovávat 6. Obsah balení a další informace 1. Co je nikardipin injekční roztok a k čemu se používá Nikardipin injekční roztok obsahuje nikardipin hydrochlorid, který patří do skupiny léků, které se nazývají blokátory kalciových kanálů. Nikardipin injekční roztok se používá k léčbě velmi vysokého krevního tlaku. Lze jej také použít k regulaci vysokého krevního tlaku po operaci. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek nikardipin injekční roztok Nepoužívejte přípravek nikardipin injekční roztok - jestliže jste alergický/á na nikardipin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6) - jestliže máte bolest na hrudi - jestliže máte vysoký krevní tlak z důvodu zúžení srdeční chlopně nebo jiné srdeční vady - jestliže jste v posledních 8 dnech prodělal/a infarkt myokardu Upozornění a opatření Váš lékař bude věnovat zvláštní opatrnost: - jestliže trpíte srdečním selháním - jestliže máte anginu pectoris - jestliže Vaše játra nepracují správně nebo jste v minulosti prodělal/a onemocnění jater - jestliže máte vysoký tlak v mozku - jestliže jste nedávno prodělal/a cévní mozkovou příhodu - jestliže užíváte betablokátory - jestliže jste těhotná - jestliže je Vám méně než 18 let Jestliže máte tyto zdravotní potíže, může Váš lékař potřebovat provést další testy nebo změnit dávkování. Pokud se Vás některý z výše vyjmenovaných stavů týká, nebo si nejste jistý/á, sdělte to svému lékaři před tím, než Vám bude podán nikardipin injekční roztok. Další léčivé přípravky a nikardipin injekční roztok 18

19 Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval/a a které možná budete užívat. A to včetně léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, a bylinných přípravků. Je to proto, že nikardipin injekční roztok může ovlivnit způsob, jakým některé jiné léčivé přípravky účinkují. Zároveň některé jiné léčivé přípravky mohou ovlivnit působení nikardipinu injekčního roztoku. Zejména svého lékaře informujte, pokud užíváte některý z následujících léků: - dantrolen (používá se k léčbě dlouhodobé svalové ztuhlosti) - betablokátory (používají se k léčbě vysokého krevného tlaku a srdečních onemocnění) jako je propranolol, atenolol a metoprolol - léky užívané ke kontrole záchvatů, jako je karbamazepin, fenobarbital, primidon a fenytoin - baklofen (užívá se k léčbě svalových křečí) - léky používané k ovlivnění imunitního systému, jako je takrolimus, sirolimus a cyklosporin - itrakonazol (užívá se k léčbě některých typů plísňových infekcí) - rifampicin (užívá se k léčbě tuberkulózy a některých dalších typů infekce) - alfa-blokátory (používané k léčbě vysokého krevního tlaku nebo potíží s prostatou u mužů), jako je doxazosin, prazosin a terazosin - jakýkoli další lék na vysoký krevní tlak - cimetidin (k léčbě poruch trávení nebo žaludečních vředů) - digoxin (používá se na srdeční onemocnění) - amifostin (slouží k ochraně proti škodlivým účinkům některých typů léčby rakoviny) - přípravky k léčbě deprese, úzkosti nebo jiných mentálních poruch - silné léky, které potlačují bolest, jako je morfin nebo kodein - léky používané k léčbě zánětů, jako steroidy nebo tetrakosaktid - injekce hořčíku (používá se k léčbě velmi vysokého krevního tlaku v těhotenství) Pokud se chystáte podstoupit operaci, bude Váš anesteziolog potřebovat vědět, jaké jiné léky užíváte, protože některé z nich mohou mít vliv na způsob, jakým nikardipin injekční roztok působí. Během užívání tohoto léku nepijte grapefruitovou šťávu ani nejezte grapefruit, protože může zvýšit hladinu nikardipinu. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat,. [Zde se doplní upozornění týkající se lékové formy, pokud bude třeba] 3. Jak se nikardipin injekční roztok používá Tento lék Vám bude podán v nemocnici. Váš lékař rozhodne, jakou velkou dávku nikardipinu injekčního roztoku dostanete. Bude záviset na na tom, jak velké a jak rychlé snížení krevního tlaku bude potřeba. Tento léčivý přípravek se aplikuje pomalu do žíly. Během léčby Vám bude měřen krevní tlak a dávka bude přizpůsobena tak, aby krevní tlak poklesl k normálním hodnotám. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Nikardipin injekční roztok Vám bude podán lékařem, který se postará o to, aby jste dostal/a správnou dávku vzhledem k Vašemu zdravotnímu stavu. Máte-li jakékoli obavy, sdělte je svému lékaři nebo zdravotní sestře. 4. Možné nežádoucí účinky Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastějším nežádoucím účinkem je bolest hlavy a může postihnout více než 1 z 10 lidí. 19

20 Dalšími častými nežádoucími účinky (mohou se objevit až u 1 z 10 pacientů) jsou: točení hlavy otok nohou nebo kotníků zvýšená srdeční frekvence, vnímání srdečního tepu (palpitace) nízký krevní tlak, zejména při vstávání, což může způsobit točení hlavy nebo mdloby pocit nevolnosti nebo zvracení zarudnutí a teplá kůže Další nežádoucí účinky (Četnost výskytu není známa) snížení počtu krevních destiček, což může zvýšit riziko krvácení nebo výskyt modřín pomalý srdeční rytmus bolest na hrudi srdeční problémy vedoucí ke zvýšení tekutiny v plicích a dušnost bolest břicha zčervenání kůže zánět žíly, do které byl léčivý přípravek aplikován změny v jaterních krevních testech Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.. 5. Jak přípravek nikardipin injekční roztok uchovávat Léčivý přípravek bude uchováván dle podmínek ve zdravotnickém zařízení. 6. Obsah balení a další informace Co obsahuje nikardipin injekční roztok Léčivou látkou je nicardipinum. Každý [doplní se samostatně] obsahuje [doplní se samostatně] Pomocnými látkami jsou: [doplní se samostatně] Jak nikardipin injekční roztok vypadá a co je obsahem tohoto balení Nikardipin injekční roztok je čirý bezbarvý roztok. Je k dispozici v [doplní se samostatně] obsahující [doplní se samostatně] Každé balení obsahuje [doplní se samostatně]. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci: [doplní se samostatně] Výrobce: [doplní se samostatně] Další informace o tomto léku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: [doplní se samostatně] 20

21 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}. 21