Biotransformace Vylučování

HTML
DOWNLOAD

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Biotransformace Vylučování"

Vilém Němeček
před 9 lety
Počet zobrazení:

1 Biotransformace Vylučování Toxikologie Ing. Lucie Kochánková, Ph.D.

2 Biotransformace proces chemické přeměny látek v organismu zpravidla enzymaticky katalyzované reakce vedoucí k látkám tělu vlastním nebo produktům, které se z těla vyloučí produkt je méně aktivní až neaktivní => detoxikace produkt je aktivnější až aktivní => aktivace (intoxikace) změna chemické struktury a fyzikálních vlastností => změna biologické účinnosti => změna schopnosti průniku membránami a vyloučení z organismu 2

neaktivní => detoxikace produkt je aktivnější až aktivní => aktivace (intoxikace) změna chemické

3 Biotransformace pro vylučování ledvinami je cílem vytvořit polární objemnou molekulu reakce probíhají ve dvou fázích I. fáze - zavedení polárních funkčních skupin (-H, -NH 2, -CH, -SH) II. fáze - konjugační - produkty I. fáze kondenzují s endogenními činidly (př. kyselina glukuronová, glutathion, kyselina sírová, glycin) za vzniku objemných molekul 3

fáze - zavedení polárních funkčních skupin (-H, -NH 2, -CH, -SH) II.

4 Biotransformace I. fáze oxidační reakce - žijeme v prostředí kyslíku, katalyzují je především nespecifické mikrosomální enzymy enzymových systémů cytochrom P-450 (monooxygenázy), dioxygenázy - v játrech, plicích, ledvinách, žaludku, svalech... - zavádí se hydroxylová skupina na uhlík alifatického nebo aromatického řetězce, oxidují se aminy na hydroxylaminy, aduje se kyslík na dvojnou vazbu (vznik epoxidů) 4

enzymy enzymových systémů cytochrom P-450 (monooxygenázy), dioxygenázy - v játrech, plicích,

5 nejběžnější typy oxidace: R R-H R-CH R-CH alkan alkohol aldehyd kys. karboxylová adice kyslíku Biotransformace I. fáze beta oxidace (b-oxidace) - přerušuje vazby mezi uhlíky C-C, zkracuje tak řetězce o 2 uhlíky, lichý sudý počet uhlíků 5

fáze beta oxidace (b-oxidace) - přerušuje vazby mezi uhlíky

6 redukce Biotransformace I. fáze nitro- a azo- sloučeniny na aminy hydrolýza esterů na kyseliny a alkoholy, amidů na kyseliny a aminy, epoxidů na dioly 6

7 Biotransformace II. fáze velmi polární produkty I. fáze se mohou vylučovat přímo, ale většinou podstupují další reakce kondenzují s endogenními aktivními konjugačními činidly (produkty metabolismu buněk) podmínkou konjugační reakce je přítomnost amino, hydroxy, karbonylové nebo karboxylové skupiny 7

kondenzují s endogenními aktivními konjugačními činidly (produkty

8 Biotransformace II. fáze D-glukuronová kyselina glukuronidace s fenoly, alkoholy, karboxylovými kyselinami, hydroxylaminy, sulfosloučeninami kombucha - čaj z ní obsahuje vedle vitamínů řady B i kyseliny mléčnou, listovou a glukuronovou 8

karboxylovými kyselinami, hydroxylaminy, sulfosloučeninami

9 Biotransformace II. fáze glutathion - tripeptid ze 3 aminokyselin: kyselina glutamová, cystein a glycin elektrofilní toxiny se váží na nukleofilní -SH skupinu cysteinu glutathionová konjugace s epoxidy, arenoxidy, nitroskupinami, hydroxylaminy => merkapturové kyseliny (výskyt signalizuje předchozí napadení elektrofilními činidly) 9

elektrofilní toxiny se váží na nukleofilní -SH skupinu cysteinu glutathionová

10 Biotransformace II. fáze glutathion - ve většině buněk bakterií, rostlin i živočichů tvoří významný buněčný oxidačně redukční systém redox reakce udržování správného homeostatického oxidačně redukčního prostředí v buňce velmi účinný antioxidant detoxikace volných radikálů a peroxidů chrání mozek a játra před negativním vlivem kouření a ethanolu je významnou stavební součástí bílkovin reserva thiolových skupin při redox reakcích s glutathionem je spolupůsobícím enzymem glutathionreduktáza nedostatek glutathionu může vést k urychlenému stárnutí buněk, k diabetes nebo k některým neurodegenerativním chorobám (Parkinsonova choroba) 10

homeostatického oxidačně redukčního prostředí v buňce velmi účinný antioxidant detoxikace volných radikálů a peroxidů chrání mozek a játra před negativním

11 Biotransformace II. fáze sulfátová konjugace 3 - fosfoadenosin-5-fosfosulfát (nejedná se o čistou kyselinu sírovou) sulfátový ion vzniká v těle oxidací sirných organických látek proces je poměrně energeticky náročný vyžaduje několik molekul ATP konjugace s fenoly, alkoholy, aromatickými aminy vzniklé estery sulfátu jsou vyloučitelné močí 11

sírovou) sulfátový ion vzniká v těle oxidací sirných organických látek proces je poměrně

12 Játra 12

13 Játra - největší žláza v těle 1,5 kg, většina biotransformací, krev je přiváděna tepnou ze žaludku a střev biotransformace toxických látek, zvyšování molekulové hmotnosti a polarity pro snadnější vylučování, metabolismus živin - syntéza, ukládání a rozklad glykogenu (polysacharid jako zdroj energie), tuky - oxidace lipidů, syntéza fosfolipidů, tvorba cholesterolu, bílkoviny - syntéza krevních bílkovin tvoří žluč - pro absorpci tuků v tenkém střevě, transportuje jaterní metabolity skladovací funkce - vitamíny rozpustné v tucích (A,D,E, K) i ve vodě (B12) imunita - tvorba imunoglobulinů 13

zdroj energie), tuky - oxidace lipidů, syntéza fosfolipidů, tvorba cholesterolu, bílkoviny - syntéza krevních bílkovin tvoří žluč - pro absorpci

poškození jater Játra steatóza - akumulace tuků v hepatocytech (jaterní buňky) hepatitická nekróza - odumírání jaterních buněk následkem akutní expozice (př.

14 poškození jater Játra steatóza - akumulace tuků v hepatocytech (jaterní buňky) hepatitická nekróza - odumírání jaterních buněk následkem akutní expozice (př. muchomůrka zelená) toxická hepatitida - zánět jater, akutní i chronický (př. ethanol, halogenované uhlovodíky, aromatické aminy, fenoly, Pb) cirhóza jater - tvorba vazivové tkáně v játrech, ubývá funkční tkáň, obvykle při chronické expozici (př. ethanol, methanol, vinylchlorid, arsen) zhoubné nádory jater (př. vinylchlorid, arsen, polyaromatické uhlovodíky, aflatoxiny, safrol) 14

ethanol, halogenované uhlovodíky, aromatické aminy, fenoly, Pb) cirhóza jater - tvorba vazivové tkáně v játrech, ubývá funkční tkáň,

15 genetické faktory - př. fenylketonurie existence induktorů a inhibitorů mikrosomálních enzymů - induktory zvyšují aktivitu enzymů (př. ethanol, PCB), inhibitory snižují onemocnění jater Biotransformace - vlivy onemocnění srdce - nedostatečný průtok krve játry věk - nejcitlivější děti (ještě nevyvinuté mechanismy), starší lidé (opotřebované) vazba látky na krevní bílkoviny, štěpení některých metabolitů ve střevech a jejich zpětná resorpce - entherohepatální oběh (př. digitoxin) pohlaví - u hlodavců samci biotransformují rychleji než samice, u člověka neprokázáno, jen v těhotenství 15

děti (ještě nevyvinuté mechanismy), starší lidé (opotřebované) vazba látky na krevní bílkoviny, štěpení některých metabolitů ve střevech a jejich

16 Biotransformace methanol ethanol v prvním kroku oxidace alkoholu enzymem alkoholdehydrogenázou na aldehyd ve druhém kroku oxidace aldehydu enzymem aldehyddehydrogenázou na kyselinu CH 3 H CH 2 = HCH C 2 + H 2 CH 3 CH 2 H CH 3 CH= CH 3 CH C 2 + H 2 - alkoholdehydrogenáza má k ethanolu asi 20 větší afinitu než k methanolu 16

aldehyddehydrogenázou na kyselinu CH 3 H CH 2 = HCH C 2 + H 2 CH 3 CH 2 H CH 3

17 Biotransformace benzenu H benzen epoxid fenol H H H H H benzendihydrodiol H hydrochinon. semichinon p-chinon H H H. pyrokatechol semichinon o-chinon - prvním kroku oxidace vzniká nestabilní epoxid (elektrofil) -> přesmyk na fenol, který se dále oxiduje na hydrochinon a pyrokatechol 17

pyrokatechol semichinon o-chinon - prvním kroku oxidace vzniká

18 Biotransformace derivátů benzenu - deriváty benzenu se přednostně oxidují na substituentu CH 3 CH CNHCH 2 CH S toluen kys. benzoová kys. hippurová - oxidací toluenu vzniká přes benzylalkohol kyselina benzoová, - konjugací s glycinem vzniká kyselina hippurová H CN CN - HCN - organické kyanidy se oxidují na a-uhlíku za vzniku nestálých kyanhydrinů - po uvolnění kyanovodíku vytvoří aldehyd 18

hippurová - oxidací toluenu vzniká přes benzylalkohol kyselina benzoová, - konjugací s glycinem vzniká kyselina

19 Biotransformace styrenu přednostně oxidována dvojná vazba substituentu aromatického jádra v prvním kroku oxidace vzniká fenyloxiran (elektrofil), který může podléhat dvěma možným cestám biotransformace 1. hydrolýze a oxidaci až na kyselinu mandlovou a její ketoformu kyselinu fenylglyoxylovou 2. konjugaci s glutathionem na glutathionové konjugáty až na merkapturové kyseliny Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky,

hydrolýze a oxidaci až na kyselinu mandlovou a její ketoformu kyselinu fenylglyoxylovou 2.

20 Biotransformace nitrobenzenu redukce nitrobenzenu přes fenylhydroxylamin a jeho nitreniový ion až na anilin Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky,

Vylučování xenobiotikum je vylučováno: z jednotlivých orgánů a tkání - eliminace, z celého těla exkrece hlavním orgánem vylučování z těla jsou ledviny dalšími

21 Vylučování xenobiotikum je vylučováno: z jednotlivých orgánů a tkání - eliminace, z celého těla exkrece hlavním orgánem vylučování z těla jsou ledviny dalšími vylučovacími orgány jsou: játra - metabolity žlučí do střeva a do stolice, plíce - vydechováním těkavých látek, GIT - stolicí jiné cesty - sliny, slzy, pot, mateřské mléko 21

Ledviny jsou párovým orgánem a spočívají v horní části břišní dutiny chráněny žebry, páteří a dalšími přilehlými částmi; navíc jsou obklopeny tukovým vazivem, které udržuje jejich stálou polohu a

22 Ledviny jsou párovým orgánem a spočívají v horní části břišní dutiny chráněny žebry, páteří a dalšími přilehlými částmi; navíc jsou obklopeny tukovým vazivem, které udržuje jejich stálou polohu a mírní nárazy průměrná ledvina dospělého člověka je asi 10 cm dlouhá, až 7,5 cm široká a téměř 5 cm hluboká, váží asi 15 dkg a má tmavočervenou barvu; její tvar je fazolovitý Nefron Vylučování základní strukturní a funkční jednotka ledvin, jeden milion v každé ledvině, celková plocha asi 6-7 m 2, skládá se z filtrační (glomerulus (klubíčko cév)) a tubulární části (tubulus - kanálek) 22

23 Vylučování - vliv z krve v glomerulu přechází filtrát do tubulu, vzniká primární moč (asi litrů), v tubulu se zpětně resorbuje až 99 % látek definitivní moč ph moči - pokud jsou látky ionizovány, nejsou schopny resorpce: chceme-li vyloučit kyselé (př. acylpyrin, barbituráty), zvýšíme ph moči NaHC 3 (jedlá soda) chceme-li vyloučit bazické (př. amfetaminy), snížíme ph moči NH 4 Cl (regulátor kyselosti v potravinářství) poškození ledvin následky - v těle se hromadí některé odpadní látky, např. močovina nebo kreatinin, zvýšení krevního tlaku, chudokrevnost, poruchy složení krve s nedostatkem Ca a nadbytkem P, K, Na a kyseliny močové, chybí vitamin D a zvyšuje se kyselost krve, objevují se otoky (nadbytek vody v těle) a snížené množství moče, která bývá velmi světlá 23

24 nejjednodušší případ - hladina klesá exponenciálně s časem 1. rychlost dc/dt = - k c 2. právě přítomná koncentrace integrací v čase t 0 = 0 do t c t = c 0 e -kt Vylučování - rychlost c...koncentrace právě přítomná t...čas k...konstanta c t...koncentrace v čase t c 0...počáteční koncentrace 3. poločas vylučování - právě polovina látky v těle 2c t = c 0 T = ln2/k 24

Podobné dokumenty

Biotransformace Vylučování

Biotransformace Vylučování Toxikologie Ing. Lucie Kochánková, Ph.D. Biotransformace proces chemické přeměny látek v organismu zpravidla enzymaticky katalyzované reakce vedoucí k látkám tělu vlastním nebo