Biotransformace a vylučování. Ing. Zuzana Honzajková, Ph.D.

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Biotransformace a vylučování. Ing. Zuzana Honzajková, Ph.D."

Arnošt Vlček
před 7 lety
Počet zobrazení:

1 Biotransformace a vylučování.

2 XENOBIOTIKA V ORGANISMU vstup látky do organismu Dochází k absorpci a distribuci k cílovým orgánům/receptorům (srdce, plíce, CNS ) Exkrece (vyloučení z organismu) (moč, stolice, sliny, plíce ) Metabolismus - Biotransformace.

3 Biotransformace proces chemické přeměny látek v organismu, vedoucí k látkám, které se z těla vyloučí změna chemické struktury a fyzikálních vlastností => změna biologické účinnosti => změna schopnosti průniku membránami a vyloučení z organismu Např. lipofilní => hydrofiní => vyloučení ledvinami produkt - méně aktivní až neaktivní => detoxikace - aktivnější až aktivní => aktivace (intoxikace) enzymaticky katalyzované reakce.

4 Enzymová katalýza biotransformací enzym (biokatalyzátor) - snížení aktivační energie příslušné reakce jeden enzym může katalyzovat biotransformaci více substrátú Mechanizmus účinku enzymů

5 . 5

6 1. fáze 2. fáze Toxická látka Metabolit Konjugát I. Fáze biotransformace zavedení polární funkční skupiny do molekuly lipofilní tox. látky (- OH, -NH 2, -SH, = CO, - COOH ) v 1. fázi biotransformace může docházet jak ke snížení tak ke zvýšení toxicity Reakce : oxidace, redukce, hydrolýza

7 Biotransformační enzymy I.fáze CYP enzymy alkoholdehydrogenása, aldehyddehydrogenasa esterasy a amidasy Ing. Zuzana Honzajková

8 Cytochrom P450 I. fáze biotransformace probíhá za účasti tzv. CYP enzymů (cytochrom P450 a jeho isoformy) Jedná se o oxidázový systém hemových CYP2C19 enzymů různých isoforem, které vykazují substrátovou specificitu k určitým typům chemických látek. Lidské CYP se dělí na 3 série a ty se dále dělí na jednotlivé subtypy: Příklady: CYP 1A1 oxidace planárních aromatických systémů (benzen, naftalen, PAU (PAHs), CYP 1A2 planární molekuly s aromatickým aminem (např. kofein, paracetamol) CYP 2C9 metabolismus warfarinů a molekul s karboxylovou skupinou (ibuprofen) CYP 2D6 více než 70 skupin látek ATD (TCA, SSRI), antypsychotika, ß-blokátory (propanolol, atenolol ), analgetika (kodein, fentanyl)

9 Biotransformační reakce I. fáze oxidace alkany alkoholy aldehydy karboxylové k. R-H R-OH R-CHO R-COOH redukce nitro-sloučeniny nitroso -sloučeniny hydroxyl aminy aminy R-NO 2 R-N=O R-NH-OH R-NH2 hydrolýza estery kyseliny a alkoholy R O O - R R-COOH + R-OH.

10 Biotransformace II. fáze velmi polární produkty I. fáze se mohou vylučovat přímo, ale většinou podstupují další reakce kondenzují s endogenními aktivními konjugačními činidly (produkty metabolismu buněk) podmínkou konjugační reakce je přítomnost amino, hydroxy, karbonylové nebo karboxylové skupiny Ing. Zuzana Honzajková

11 Biotransformační reakce II. fáze slučování s kyselinou glukuronovou sulfatace slučování s cysteinem acetylace A X Xenobiotikum s funkční skupinou nebo produkt 1. fáze biotransformace + B Y Konjugační činidlo enzym A B + X Y Konjugát Další produkt

12 Kys. glukuronová nejběžnější konjugační činidlo Syntetizuje se v játrech kombucha

13 k. Glukuronová musí být před samotnou konjugací nejdříve aktivována vzniká UDP-glukuronát. Až v této formě reaguje s molekulou xenobiotika, konjugaci katalyzuje UDP-glukuronyltransferáza. B Y

14 sulfátová konjugace Druhá nejběžnější reakce Donorem sulfátu (konjugační činidlo) je aktivní sulfát PAPS Konjugaci katalyzuje cytosolový enzym sulfotransferáza. PAPS 3-fosphoadenosin-5-fosphosulfát

15 Slučování s cysteinem konjugační činidlo glutathion využitý nejen při biotransformacích - velmi účinný antioxidant - detoxikace volných radikálů chrání mozek a játra před negativním vlivem kouření a ethanolu je významnou stavební součástí bílkovin reserva thiolových skupin při biotransformacích glutathion-s. transferása při redox reakcích s glutathionem je spolupůsobícím enzymem glutathionreduktáza nedostatek glutathionu může vést k urychlenému stárnutí buněk, k diabetes nebo k některým neurodegenerativním chorobám (Parkinsonova choroba)

16 Slučování s cysteinem konjugační činidlo glutathion tripeptid ze 3 aminokyselin: kyselina glutamová,cystein a glycin

17 acetylace Konjugační činidlo acetyl-s-koenzym A N - acetyl transferasa, O - acetyl transferasa

18 Příklady biotransformací benzen fenol fenyl sulfát, fenyl glukuronid toluen k. benzoová k. hippuronová ethanol acetaldehyd k. octová methanol formaldehyd k. mravenčí. Ing. Zuzana Honzajková

19 Benzen Biotransformace benzenu Sulfátová O S O 3 H konjugace Fenyl sulfát Fáze I P450 O H C O O H O Arenoxid O hydroxylace Fenol Fáze II O O H O H O H Glukuronidová Fenyl glukuronid Konjugace Molekulová hmotnost a polarita vzrůstá. Ing. Zuzana Honzajková

20 Biotransformace toluenu Cyp Cyp CH 3 CH 2 OH COOH toluen benzylalkohol benzoová kys. O C OH benzoová kys. glycin C O NH hippurová kyselina (N-benzoylglycin) CH 2 C O OH. Ing. Zuzana Honzajková

21 Biotransformace methanolu a ethanolu Alkoholdehydrogenáza Aldehyddehydrogenáza (F-THF-S) (F-THF- S - formyltetrahydrofolátsyntethasa). Ing. Zuzana Honzajková

22 Coprin blokuje aldehydehydrogenásu Hnojník inkoustový (Coprinopsis atramentaria), Hnojník třpytivý (Coprinellus micaceus), Hnojník význačný (Coprinopsis insignis)

23 Paracetamol (acetaminophen) NAPQI navázaný na jaterní buňku N-acetyl-pbenzochinonimin (NAPQI) Zdroj: Guengerich, P. F., Cytochrome P450s and Other Enzymes in Drug Metabolism and Toxicity, AAPS Journal. 2006; 8(1).

24 Játra se dokáží regenerovat - pověst o Prométheovi

25 Kde biotransformace probíhá Játra většina biotransformací Ing. Zuzana Honzajková

26 Játra se skládají z buněk hepatocytů které obsahují velké množství enzymů katalyzující příslušné biotransformační reakce Jaterní tepna (kyslík, nutrienty apod.) Jaterní žíla (metabolity, glukóza) Portální žíla (léčiva, drogy, toxiny, žlučové soli apod.) Žluč (metabolity vylučované do žluči, žlučové kys.) Gastrointestinální trakt (GIT)

27 Poškození jater steatóza - akumulace tuků v hepatocytech (jaterní buňky) hepatitická nekróza - odumírání jaterních buněk následkem akutní expozice (př. muchomůrka zelená) toxická hepatitida - zánět jater, akutní i chronický (př. ethanol, halogenované uhlovodíky, aromatické aminy, fenoly, Pb) cirhóza jater - tvorba vazivové tkáně v játrech, ubývá funkční tkáň, obvykle při chronické expozici (př. ethanol, methanol, vinylchlorid, arsen) zhoubné nádory jater - (př. vinylchlorid, arsen, polyaromatické uhlovodíky, aflatoxiny) Ing. Zuzana Honzajková

28 Ovlivnění biotransformace genetické faktory - př. fenylketonurie induktory a inhibitory mikrosomálních enzymů - induktory zvyšují aktivitu enzymů, inhibitory snižují onemocnění jater onemocnění srdce - nedostatečný průtok krve játry věk - nejcitlivější děti (ještě nevyvinuté mechanismy), starší lidé (opotřebované mechanismy) štěpení některých metabolitů ve střevech a jejich zpětná resorpce - entherohepatální oběh (př.digitoxin) pohlaví - u hlodavců samci biotransformují rychleji než samice, u člověka neprokázáno Ing. Zuzana Honzajková

29 Vylučování xenobiotikum je vylučováno: z jednotlivých orgánů a tkání - eliminace z celého těla exkrece ledviny - hlavní orgán vylučování z těla dalšími vylučovacími orgány jsou: játra - metabolity žlučí do střeva a do stolice, plíce - vydechováním těkavých látek GIT - stolicí jiné cesty - sliny, slzy, pot, mateřské mléko Ing. Zuzana Honzajková

30 Ledviny hlavni vylučovací orgán průměrná ledvina dospělého člověka je asi 10 cm dlouhá, až 7,5 cm široká a téměř 5 cm hluboká, váží asi 15 dkg a má tmavočervenou barvu; její tvar je fazolovitý Ing. Zuzana Honzajková

31 Nefron Nefron je základní stavební a funkční jednotka ledviny. každá ledvina jich obsahuje přibližně 1 milion. Nefron se skládá z glomerulu, Bowmanova pouzdra, proximálního tubulu, Henleovy kličky, distálního tubulu a sběracích kanálků.

32 Glomerulus

33 Ovlivnění vylučování ph moči chceme-li vyloučit kyselé (př. acylpyrin, barbituráty), zvýšíme ph moči NaHCO 3 (jedlá soda) chceme-li vyloučit bazické (př. amfetaminy), snížíme ph moči NH 4 Cl (regulátor kyselosti v potravinářství) poškození ledvin následky - v těle se hromadí některé odpadní látky, např. močovina nebo kreatinin, zvýšení krevního tlaku, Ing. Zuzana Honzajková

34 Kinetika vylučování nejjednodušší případ - hladina klesá exponenciálně s časem 1. rychlost dc/dt = - k.c c...koncentrace právě přítomná t...čas k...konstanta 2. právě přítomná koncentrace integrací v čase t 0 = 0 do t c t...koncentrace v čase t c t = c 0. e -kt c 0...počáteční koncentrace 3. poločas vylučování - právě polovina látky v těle 2c t = c 0 T = ln2/k Ing. Zuzana Honzajková

35 Xenobiotikum silně lipofilní - metabolicky stabilní lipofilní polární Akumulace v tukové tkáni 1 fáze biotransformace aktivace nebo inaktivace oxidace, redukce, hydrolýza polární 2 fáze biotransformace konjugační reakce hydrofilní extracelulární tekutiny vylučování játry cirkulace v plazmě exkrece ledvinami Ing. Zuzana Honzajková

Podobné dokumenty

Biotransformace a vylučování. Ing. Zuzana Honzajková

Biotransformace a vylučování. Ing. Zuzana Honzajková Biotransformace a vylučování Ing. Zuzana Honzajková XENOBIOTIKA V ORGANISMU vstup látky do organismu Dochází k absorpci a distribuci k cílovým orgánům/receptorům (srdce, plíce, CNS ) Exkrece (vyloučení