Farmakokinetika I. Letní semestr 2015 MVDr. PharmDr. R. Zavadilová, CSc.

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Farmakokinetika I. Letní semestr 2015 MVDr. PharmDr. R. Zavadilová, CSc."

Žaneta Pavla Burešová
před 7 lety
Počet zobrazení:

1 Farmakokinetika I Letní semestr 2015 MVDr. PharmDr. R. Zavadilová, CSc.

2 Farmakokinetika zabývá se procesy, které modifikují změny koncentrace léčiva v organismu ve vazbě na čas v němž probíhají změnami koncentrace léčiva v biofázi (prostor, ve kterém mohou farmaka reagovat se svými vazebnými místy) změny popisuje farmakokinetickými parametry sleduje, co dělá organismus s léčivem

biofázi (prostor, ve kterém mohou farmaka reagovat se svými vazebnými místy)

3 Farmakokinetika koncentraci látky v biofázi obvykle nelze stanovit obvykle koresponduje s koncentrací v krevní plazmě změny koncentrace látky v organismu v čase ovlivňují: resorpce distribuce metabolizace vylučování

krevní plazmě změny koncentrace látky v organismu v

4 Farmakokinetika faktory ovlivňujícími farmakokinetické parametry jsou: způsob aplikace léková forma (roztok, prášek, tableta, čípek) a vlastnosti přípravku (velikost krystalů, rozpadavost tablet) schopnost přestupu přes buněčné bariéry (velikost molekul, rozpustnost, disociace, afinita k molekulám transportních fyziologických mechanismů)

(velikost krystalů, rozpadavost tablet) schopnost přestupu přes buněčné bariéry

5 Buněčné bariéry oddělují jednotlivá prostředí v organismu mezi různě organizovanými systémy buněk na hranicích buněk uvnitř buněk modelují prostupnost látek a jejich koncentraci v jednotlivých prostředích základem je fosfolipidová dvojvrstva transport závisí na rozpustnosti látky ve vodě nebo v tuku

prostupnost látek a jejich koncentraci v jednotlivých prostředích základem

6 Fosfolipidová dvojvrstva

7 Průnik léčiv přes biol. membrány filtrace a prostá hydrofilní difuze vodným prostředím pórů prostá lipofilní difuze carrierové transporty

8 Průnik léčiv přes biol. membrány filtrace a prostá hydrofilní difuze vodným prostředím pórů rozpustnost ve vodě velikost pórů el. náboj mezi membránou a látkou

9 Průnik léčiv přes biol. membrány prostá lipofilní difuze koncentrační spád léčiva jsou dopravována k lipoidním membránám ve formě vodných roztoků, rozpustnost v tucích je dána rozdělovacím koeficientem oktanol/voda nebo olivový olej/voda rychlost difúze je dána Fickovým zákonem: určuje vztah mezi množstvím látky, které prostoupí za jednotku času membránou (flux, rychlost prostupu -J), P x A x (C1 C2) J= T koeficientem permeability (P), plochou (A), koncentračním gradientem (C1 C2) a tloušťkou vrstvy, přes kterou dochází k přestupu (T)

tucích je dána rozdělovacím koeficientem oktanol/voda nebo olivový olej/voda rychlost difúze je dána Fickovým zákonem: určuje vztah mezi

10 Průnik léčiv přes biol. membrány carrierové transporty facilitovaná difuze (látka+proteinový transportér) aktivní transport ( nutná energie z ATP) pinocytóza (pro velké molekuly)

12 Průnik léčiv přes organismové bariéry Intenzita a rychlost transportu léčiv je ovlivněn : koncentračním gradientem (u procesů bez přísunu energie) koncentrací léčiva v místě podání rychlostí odplavování léčiva díky stupni prokrvení velikostí plochy u orgánů s velkým povrchem (plíce, tenké střevo)

energie) koncentrací léčiva v místě podání rychlostí odplavování léčiva

13 Průnik léčiv přes organismové bariéry obecně mechanismy přenosu látek použitelné pro jakékoliv biol. membrány některé bariéry v organismu specificky prokombinované o o o o o gastrointestinální hematoencefalická placentární ledvinná při tvorbě a sekreci mléka

membrány některé bariéry v organismu specificky prokombinované o

14 Průnik léčiv přes organismové bariéry gastrointestinální prostá lipofilní difuze - nejčastější - lipofilní látky - v kys. (slabé kyseliny) i zásad. (slabé zásady) prostředí carrierový transport - hlavně živiny, např. aminokyseliny

16 Průnik léčiv přes organismové bariéry Pro značné rozdíly v morfologickém uzpůsobení a ve fyziologii trávení mezi býložravci (zde pak mezi koněm a přežvýkavci) a masožravci je nereálné extrapolovat údaje o absorpci p.o. podaného léčiva z jednoho druhu na jiný mezi skupinami s odlišným typem trávení.

17 Průnik léčiv přes organismové bariéry hematoencefalická méně propustná pro řadu látek prostá lipofilní difuze výkonné carrierové systémy pro transport nutně potřebných látek (glukóza) při tvorbě a sekreci mléka kyselé ph difuzně slabé zásady (kofein, nikotin, kodein ) carrierovým systémem i hydrofilní látky (tetracykliny, erytromycin, perorální antidiabetika)

(glukóza) při tvorbě a sekreci mléka kyselé ph difuzně slabé zásady (kofein, nikotin,

18 Průnik léčiv přes organismové bariéry ledvinná filtrace z krevní plazmy v glomerulech menší molekuly už ne plazmatický albumin a s ním ani látky na něj vázané transport přes stěnu tubulů a)reabsorpce do krve pasivní difuze liposolubilních látek po koncentračním spádu souvislost s ph moče b) carrierový aktivní transport i proti konc. spádu obvykle při vylučování léčiv kombinace filtrace a transportu

do krve pasivní difuze liposolubilních látek po koncentračním spádu souvislost s ph moče b)

19 Průnik léčiv přes organismové bariéry placentární několikavrstevná přepážka mezi oběhem matky a plodu vyrovnání koncentrací, se zpožděním prostá difuze, carrierový přenos vč. pinocytózy větší molekuly pronikají obtížně

vyrovnání koncentrací, se zpožděním prostá difuze,

20 Průnik léčiv přes organismové bariéry vliv ph Ionizovaná forma je prakticky vyloučena z transmembránové difúze (málo rozpustná v tucích) hodnota ph prostředí určuje stupeň ionizace slabých kyselin a bází podle Hederson-Hesselbachovy rovnice: u kyselin protonizovaná forma = neionizovaná neprotonizovaná forma = disociovaná, ionizovaná u zásad opačně protonizovaná forma log ( )= pka ph neprotonizovaná forma

Hederson-Hesselbachovy rovnice: u kyselin protonizovaná forma = neionizovaná neprotonizovaná forma =

21 Farmakokinetické kompartmenty kompartment = oddíl organismu, jednotka zahrnující všechna prostředí organismu, v nichž se nalézá daná látka ve stejném čase ve stejné koncentraci vstupy a výstupy léčiva z a do kompartmentu vyjadřovány rychlostními konstantami (Rk) o o o o Rk absorpční Rk přesunu z centrálního do periferních kompartmentů Rk přesunu z periferních kompartmentů co centrálního kompartmentu Rk elelminační

22 Farmakokinetické kompartmenty jednokompartmentový model organismus jako celek látka se rozděluje rychle a rovnoměrně obdobné změny koncentrací v plazmě a mimocévním prostoru dvoukompartmentový model centrální kompartment = krev (resp. dobře krvené orgány plíce, játra, ledviny) periferní kompartmenty svaly, kůže, předžaludky bachor skotu a ovcí, tlusté střevo koní

23 Farmakokinetické kompartmenty K a konstanta absorpce léčiva 1 centrální kompart ment K 12 K 21 konstanta transportu léčiva z 1 do 2 2 periferní kompartment konstanta transportu léčiva z 2 do 1 K e konstanta eliminace léčiva

24 Farmakokinetické parametry Léčivo distribuované v tkáních Dávka podaného léčiva Koncentrace léčiva v systémové regulaci BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST Léčivo metabolizované nebo vyloučené DISTRIBUČNÍ KONSTANTY Koncentrace v místě účinku Farmakologický účinek CLEARANCE Distribuce

Farmakokinetické parametry - - kvantifikace absorpce léčiva AUC (AUCM) Rychlost absorpce Rozsah absorpce biologická dostupnost Biologická dostupnost může být ovlivněna rozpuštěním

25 Farmakokinetické parametry - - kvantifikace absorpce léčiva AUC (AUCM) Rychlost absorpce Rozsah absorpce biologická dostupnost Biologická dostupnost může být ovlivněna rozpuštěním (pevné lékové formy) v GIT, nestabilitou nebo inaktivací látky ve střevním obsahu, transportem přes mukózu (epitel), metabolizací v mukóze a játrech před vstupem do systémového oběhu

26 Farmakokinetické parametrybiologická dostupnost Biologická dostupnost Podíl nezměněného léčiva, který se po podání zvolenou cestou přívodu dostane do systémové cirkulace. U léčiva podaného nitrožilně se biologická dostupnost rovná 1 u léčiva přijatého perorálně biotransformace v játrech (efekt prvního průchodu játry = first-pass efekt), biologická dostupnost je snížena v závislosti na jaterním extrakčním koeficientu.

27 Farmakokinetické parametrybiologická dostupnost Rozsah biologické dostupnosti se stanovuje prostřednictvím koncentrace léčiva v krvi nebo množství léčiva v moči. Mírou rozsahu biologické dostupnosti je plocha pod křivkou časového průběhu koncentrace v krvi = AUC (area under the curve) záleží na množství resorbované látky a clearance.

28 Farmakokinetické parametrydistribuční objem Distribuční objem Vd (zdánlivý distribuční objem Vapp) Význam při teoretických farmakokinetických úvahách Míra kapacity zdánlivého prostoru, který je v organismu pro léčivo k dispozici (jak v systémové cirkulaci, tak v tkáních) množství léčiva v těle Vd = C C koncetrace léčiva v krvi nebo plazmě

29 Farmakokinetické parametry- Clearance objem biologické tekutiny (krev, plazma), který bude kompletně očištěn od léčiva za jednotku času je to rychlost eliminace léčiva všemi cestami vzhledem k jeho koncentraci v příslušné biologické tekutině. vyjadřuje lépe účinnost vylučování léčiva z organismu než biologický poločas. má aditivní charakter, zahrnuje procesy v ledvinách, plicích, játrech a ostatních orgánech, přechod zpět do střeva, hydrolýzu léčiva ve svalu nebo v krvi. jednotlivé orgánové clearance dávají celkovou (systémovou) clearance

30 Farmakokinetické parametry- Clearance Clearence rychlost eliminace CL = C

31 Farmakokinetické parametryeliminační poločas Biologický poločas (plazmatický eliminační poločas - t 1/2 ) s biologickou dostupností důležitý pro určení správného dávkovacího režimu čas po němž se koncentrace látky v plazmě sníží na polovinu t1/2 vyjadřuje vztah mezi distribučním objemem a clearence

32 Bioekvivalence Farmakologicky ekvivalentní léčivé přípravky: - dávají ekvivalentní profily plazmatických koncentrací s ohledem na rychlost a rozsah absorpce - ty pak vyvolají stejnou farmakologickou odpověď (léčebný účinek) Sledované parametry: AUC; Cmax, tmax Využití např. u hodnocení přípravků sekundárních výrobců (tzv. generik)

33 Děkuji za pozornost 2015

Podobné dokumenty

Farmakologie. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D.

Farmakologie. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Farmakologie Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Farmakologie interakce léku a organismu Farmakokinetika