PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU TORISEL 25 mg/ml koncentrát a rozpouštědlo k přípravě infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna lahvička obsahuje 30 mg temsirolimusum. Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg temsirolimusum Po zředění roztok obsahuje temsirolimusum 10 mg/ml (viz bod 6.6). Pomocné látky: Jedna lahvička koncentrátu obsahuje 474 mg bezvodého etanolu a jedna lahvička rozpouštědla obsahuje 358 mg bezvodého etanolu. Úplný seznam pomocných látek, viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku s rozpouštědlem. Koncentrát je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok, bez viditelných částic. Rozpouštědlo je čirý až jemně zakalený, světle žlutý roztok, bez viditelných částic. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace TORISEL je určen jako lék první volby k léčení pacientů s pokročilým ledvinovým buněčným karcinomem, kteří mají alespoň 3 ze šesti prognosticky závažných rizikových faktorů (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání TORISEL musí být podáván pod dohledem zkušeného lékaře v používání protinádorových léčivých přípravků. Doporučená dávka temsirolimu při léčbě pokročilého ledvinového buněčného karcinomu je 25 mg podaných intravenózně v minutové infuzi, jednou za týden (viz bod 6.6. návod na ředění, podávání a likvidaci). Pacientům by se mělo podat intravenózně 25 až 50 mg difenhydraminu (nebo podobného antihistaminika) asi 30 minut před podáním každé dávky temsirolimu. Léčba TORISELem by měla pokračovat dokud trvá klinicky příznivý účinek léčby, nebo dokud se nedostaví nepřijatelné toxické účinky. Není třeba speciální úpravy dávkování u dosud zkoumaných populací (pohlaví, starší lidé). Strana 2 (celkem 33)

3 Zvládnutí případných nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení a/nebo snížení dávkování při léčení temsirolimem. Pokud daný nežádoucí účinek není zvládnutelný opožděným podáním dávky, může být dávka temsirolimu snižována o 5 mg/týden. Pediatričtí pacienti Zkušenosti s dětskými pacienty jsou omezené. Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla zatím stanovena. Proto se nedoporučuje použití přípravku TORISEL u dětské populace až dokud nebudou k dispozici další informace o účinnosti a bezpečnosti. Starší pacienti Žádná specifická úprava dávkování není třeba. Porucha ledvin U pacientů s poruchou ledvin není doporučena úprava dávky temsirolimu. Temsirolimus by se měl používat s opatrnostní u pacientů se závažným ledvinovým poškozením (viz bod 4.4). Porucha jater Temsirolimus by měl být používán s opatrností u pacientů s jaterním poškozením. Podávání temsirolimu pacientům se závažným jaterním poškodením se nedoporučuje (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace TORISEL je kontraindikován u pacientů přecitlivělých na temsirolimus, na jeho metabolity (včetně sirolimu), polysorbát 80 nebo na některou z jeho pomocných látek. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Děti Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti se temsirolimus nedoporučuje podávat dětem. Starší lidé Na základě výsledků 3. fáze studie, starší pacienti mohou mít vyšší pravděpodobnost výskytu některých nežádoucích účinků, včetně edému a pneumonie. Porucha ledvin Protože temsirolimus není vylučován ledvinami, nebyly provedeny žádné studie na pacientech s různým stupněm poškození ledviny (viz bod 4.2). TORISEL se také nezkoušel na pacientech, léčených hemodialýzou. Jaterní poškození Temsirolimus je vylučován především játry. V současnosti nejsou zatím dostupné údaje, týkající se vlivu porušených jaterních funkcí a/nebo jaterních metastáz na podávání temsirolimu (viz bod 4.2). Intercerebrální krvácení Pacienti s nádory centrálního nervového systému (CNS) (primární nádory CNS nebo metastázy) a/nebo pacienti, kteří jsou léčeni antikoagulancii při současném léčení temsirolimem, mohou mít zvýšené riziko rozvoje nitromozkovéko krvácení (včetně fatálních následků). Strana 3 (celkem 33)

4 Renální selhání U pacientů s pokročilým karcinomem ledvinových buněk, léčených přípravkem TORISEL, a/nebo s již existující renální insuficiencí, bylo pozorováno renální selhání (včetně fatálních následků) (viz bod 4.8). Katarakta U některých pacientů, kterým byl podáván temsirolimus a interferon byla pozorována katarakta. Hypersenzitivita Reakce přecitlivělosti, včetně anafylaktické reakce, byly spojovány s podáváním TORISELu (viz bod 4.8).Pokud se u pacienta i přes premedikaci rozvine hypersenzitivní reakce v průběhu infuze přípravku TORISEL, musí být podávání infuze zastaveno a pacient musí být pozorován nejméně minut (v závislosti na závažnosti reakce). Po zvážení lékaře se pak může v léčbě pokračovat pri současném podání antagonisty H 1 -receptorů (jako např. difenhydramin), pokud nebyl podán předtím, a/nebo antagonisty H 2 - receptorů (intravenózně famotidin 20 mg nebo intravenózně ranitidin 50 mg), přibližně 30 minut před pokračováním infuze TORISELu. Podávání infuze pak může být znovu obnoveno, v pomalejší rychlosti (až 60 minut).vzhledem k tomu, že se doporučuje podání H 1 antihistaminik před samotnou infuzí temsirolimu, je třeba opatrnosti při známé přecitlivělosti pacienta na antihistaminika nebo u pacientů, kterým se antihistaminika nedají podat z jiných zdravotních důvodů. Reakce přecitlivělosti, včetně anafylaktických/anafylaktoidních reakcí, angioedému, exfoliativní dermatitidy a hypersenzitivní vaskulitidy byly spojovány s perorálním podáním sirolimu. Hyperglykémie/glukózová intolerance/diabetes mellitus Pacienti by měli být poučeni, že léčba přípravkem TORISEL může být spojena se zvýšenými hladinami glukózy v krvi u diabetických a ne-diabetických pacientů. 26% pacientů v klinických studiích uvádělo hyperglykémii jako nežádoucí účinek. Toto může vést ke zvýšení dávky, resp. k zahájení inzulinové terapie a/nebo podávání perorálních antidiabetik. Pacienti by měli být poučeni hlásit nadměrnou žízeň nebo jakékoli zvýšení objemu nebo frekvence vylučování moči. Infekce Pacienti mohou mít sníženou imunitu, a proto by měli být pečlivě sledováni pro výskyt infekcí, včetně infekcí oportunních. Intersticiální plicní onemocnění U pacientů, kteří dostávali každý týden intravenózně TORISEL se objevily případy nespecifické intersticiální pneumonitidy, včetně vzácných fatálních hlášení. Někteří pacienti byli asymptomatičtí a pneumonitida byla diagnostikována na CT nebo RTG plic. Jiní měli příznaky jako dyspnoe, kašel a horečka. U některých pacientů bylo třeba přerušení léčby TORISELem nebo léčba kortikosteroidy a/nebo antibiotiky, jiní pacienti pokračovali v léčbě bez další intervence. Pacienti by měli být sledováni pro klinické respirační symptomy. Hyperlipemie Použití TORISELu u pacientů s karcinomem ledvinových buněk bylo spojeno se zvýšenými hladinami sérových triglyceridů a cholesterolu. V klinických studiích byla hyperlipémie hlášena jako nežádoucí účinek u 27% pacientů. To může vyžadovat zahájení podávání hypolipidemik nebo zvýšení jejich dávek. Před zahájením léčby TORISELem a v jejím průběhu by měly být měřeny hladiny sérového cholesterolu a triglyceridů. Komplikace hojení ran Použití TORISELu bylo spojeno se zhoršeným hojením ran; proto je třeba zvýšené opatrnosti při podávání TORISELu během perioperační fáze. Strana 4 (celkem 33)

5 Současné podávání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) U některých pacientů léčených současně TORISELem a inhibitory ACE byl pozorován angioneurotický edém. Látky indukující metabolismus CYP3A Látky jako karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin a třezalka tečkovaná jsou silnými induktory CYP3A4/5 a mohou snížit složenou expozici temsirolimu a jeho metabolitu sirolimu. Je proto třeba se vyhnout současnému podávání léků majících indukční potenciál na CYP3A4/5 po delší dobu než 5-7 dnů. Látky inhibující CYP3A metabolismus Látky jako proteázové inhibitory (indinavir, nelfinavir, ritonavir), antifungicida (např. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), blokátory kalciového kanálu (např. diltiazem, verapamil), makrolidová antibiotika (např. klaritromycin, erytromycin), a cimetidin, grapefruitový džus, aprepitant, fluvoxamin a nefazodon jsou silnými inhibitory CYP3A4 a mohou zvýšit koncentraci účinné látky, temsirolimu a jeho metabolitu sirolimu v krvi. Je proto třeba vyloučit současné podávání látek se silným inhibičním potenciálem na CYP3A4. Současné podávaní látek s mírným inhibičním potenciálem na CYP3A4 je možné pouze se zvýšenou opatrností (viz bod 4.5). Je třeba také zvážit alternativní léčbu látkami, které nemají inhibiční potenciál na CYP3A4. Vakcinace Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování. V průběhu léčení TORISELem může být očkování méně účinné. Doporučuje se vyhnout podávání živých vakcín v průběhu podávání TORISELu. Mezi živé vakcíny patří např.vakcína proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální forma vakcíny proti dětské obrně, BCG vakcína, vakcína proti žluté zimnici, varicelle a TY21a vakcína proti tyfu. Pomocné látky Tento léčivý přípravek (směs koncentrátu a rozpouštědla obsahuje 35 objemových % etanolu (alkohol), tj. až 693,5 mg v dávce, což je ekvivalentní 17,6 ml piva, nebo 7,3 ml vína v dávce. Škodivé pro alkoholiky. To má být bráno v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo s epilepsií. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Látky indukující metabolismus CYP3A Současné podávání TORISELu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4/5, nemá signifikantní účinek na C max temsirolimu (maximální koncentrace) ani na AUC ((plocha pod křivkou koncentrace vs. časová křivka) po intravenózním podání, ale snižuje C max sirolimu o 65% a AUC sirolimu o 56% v porovnání s podáváním samotného TORISELu. Je proto třeba se vyhnout současnému podávání látek, které indukují aktivitu CYP3A4/5 (viz bod 4.4). Látky inhibující metabolismus CYP3A Současné podávání TORISELu 5 mg s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, nemělo signifikantní účinek na Cmax temsirolimu ani na jeho AUC; avšak AUC sirolimu se zvýšila 3,1- násobně a AUCsum(temsirolimus+sirolimus) se zvýšil 2,3 - násobně v porovnání s podávaním samotného TORISELu. Strana 5 (celkem 33)

6 Účinek na koncentraci volného sirolimu nebyl hodnocen, ale dá se očekávat, že je větší než účinek na koncentraci v plné krvi v důsledku vazby na červené krvinky. Účinek může být ještě více zvýrazněn u dávky 25 mg. Látky, které jsou účinnými inhibitory aktivity CYP3A4 (např. inhibitory proteáz, antifungicida, makrolidová antibiotika, nefazodon, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) zvyšují koncentrace sirolimu v krvi. Proto by se mělo vyhýbat současnému podávání TORISELu s látkami, které mají silný inhibiční potenciál na aktivitu CYP3A4 (viz bod 4.4). Současné podávání látek se středně silnými inhibitory CYP3A4 je možné pouze při zvýšené opatrnosti. Interakce s léčivými přípravky metabolizovanými CYP2D6 Po současném podání 25 mg temsirolimu a desipraminu 23 zdravým subjektům nebyla ovlivněna koncentrace desipraminu, substrátu CYP2D6. Žádný klinicky významný účinek se nepředpokládá po současném podávání TORISELu s látkami, které jsou metabolizovány CYP2D6. P-glykoprotein Temsirolimus je inhibitorem P-glykoproteinu in vitro. Inhibiční účinek in vivo nebyl zjištěn. Amfifilní látky Temsirolimus byl spojován s fosfolipidózou u potkanů. Fosfolipidóza nebyla pozorována u myší ani opic, léčených temsirolimem, ani nebyla dokumentována u pacientů, léčených temsirolimem. Třebaže fosfolipidóza není považována za riziko pro pacienty, léčené temsirolimem, je možné, že současné podávání temsirolimu a jiných amfifilních látek, jako jsou amiodaron nebo statiny, by mohly vést ke zvýšenému riziku amfifilní plicní toxicity. 4.6 Těhotenství a kojení Nejsou dostupné adekvátní údaje ohledně podávání temsirolimu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech temsirolimus vyvolal embryotoxicitu a fetotoxicitu, které se projevily v mortalitě a snížené hmotnosti plodu (spojené s opožděním skeletální osifikace) u potkanů a králíků. Teratogenní účinek (omfalokéla) byl pozorován u králíků. Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech byla zjištěna snížená fertilita a částečně reverzibilní snížení počtu spermií u samečků potkanů (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. TORISEL by se neměl užívat v období těhotenství. Kvůli neznámému riziku z možné expozice během ranného stádia těhotenství by ženy v reprodukčním věku měly být poučeny aby neotěhotněy během léčby TORISELem. Muži s partnerkami v reprodukčním období života by měli po dobu léčení TORISELem používat vhodnou antikoncepci (viz bod 5.3). Není známo, zda se temsirolimus vylučuje do mateřského mléka. Vylučování temsirolimu do mléka nebylo sledováno u zvířat. Avšak sirolimus, hlavní metabolit temsirolimu, se vylučuje do mléka kojících potkaních samic. Kvůli potenciálu nežádoucích účinků temsirolimu na kojené děti se doporučuje nekojit po dobu léčení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Strana 6 (celkem 33)

7 Celkem 616 pacientů bylo léčených TORISELem ve 3. fázi trojramenné, randomizované, otevřené studie a to buď samostatným interferonem-alfa (IFN-α) nebo samostatným TORISELem nebo kombinací TORISEL a IFN-α. Dvě stě pacientů dostávalo IFN-α týdně; 208 dostávalo TORISEL 25 mg týdně; a 208 pacientů dostávalo kombinaci IFN-α a TORISEL týdně. Podle výsledků 3. fáze studie, starší pacienti mohou být náchylnější na některé nežádoucí účinky, včetně obličejového edému a pneumonie. Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované po TORISELu jsou hypersenzitivní reakce, hyperglykemie/glukózová intolerance, infekce, intersticiální plicní choroba, hyperlipidemie, intracerebrální krvácení, renální selhání, perforace střev a komplikované hojení ran. Nejčastější ( 30%) nežádoucí účinky (všech stupňů) pozorované po TORISELu zahrnují anemii, nauzeu, vyrážku (včetně exantému, svědivé vyrážky, makulopapulární vyrážky a pustulární vyrážky), anorexii, edém, (zahrnující edém, obličejový edém, priferní edém) a astenii. U některých pacientů léčených kombinací temsirolimu a interferonu α byla pozorována katarakta. Následující seznam obsahuje nežádoucí účinky, pozorované v klinické studii (studie 1). Vyjmenovány jsou pouze účinky, u nichž je odůvodněné podezření na kauzální vztah k intravenózní léčbě TORISELem. Nežádoucí účinky jsou zařazeny do následujících kategorií: Velmi časté: 1/10 Časté: 1/100 a <1/10 Méně časté: 1/1000 a <1/100 Třídy orgánových systémů Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému Frekvence Nežádoucí účinky v klinické studii 1 Nežádoucí účinky Strana 7 (celkem 33) Všechny stupně n (%) Velmi časté Zvýšení sérového kreatininu 30 (14) 6 (3) Časté Zvýšení aspartát aminotransferázy 17 (8) 3 (1) Časté Zvýšení alanin aminotransferázy 12 (6) 1 (1) Velmi časté Trombocytopenie 28 (14) 3 (1) Velmi časté Anemie 94 (45) 41 (20) Časté Neutropenie 15 (7) 6 (3) Časté Leukopenie 13 (6) 1 (1) Časté Lymfopenie 11 (5) 9 (4) Velmi časté Dysgeuzie 31 (15) 0 (0) Časté Ageuzie 11 (5) 0 (0) Méně časté Intercerebrální krvácení 1 (0,5) 1 (0,5) Oční poruchy Časté Konjunktivitida (včetně poruch slzení) 15 (7) 1 (1) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté Dyspnoe 58 (28) 18 (9) Velmi časté Epistaxe 25 (12) 0 (0) Stupeň 3 & 4 n (%)

8 Třídy orgánových systémů Gastrointestinální poruchy Poruchy ledvin a močových cest Poruchy kůže a podkoží Frekvence Nežádoucí účinky v klinické studii 1 Nežádoucí účinky Všechny stupně n (%) Velmi časté Kašel 54 (26) 2 (1) Časté Pneumonitida (včetně fatální pneumonitidy) (viz bod 4.4) 4 (2) 1 (1) Velmi časté Bolest břicha 44 (21) 9 (4) Velmi časté Zvracení 40 (19) 4 (2) Velmi časté Stomatitida 42 (20) 3 (1) Velmi časté Průjem 57 (27) 3 (1) Velmi časté Nauzea 77 (37) 5 (2) Časté Abdominální distenze 9 (4) 1 (1) Časté Bolest v dutině ústní 5 (2) 0 (0) Časté Gingivitida 5 (2) 0 (0) Časté Aftózní stomatitida 8 (4) 1 (0) Méně časté Perforace střev 1 (0,5) 1 (0,5) Časté Velmi časté Selhání ledvin (včetně fatálního zakončení) (viz bod 4.4) Rash (včetně vyrážky, svědivé vyrážky, makulopapulárního exantému a hnisavých vyrážek) 4 (2) 2 (1) 88 (42) 10 (5) Velmi časté Pruritus 40 (19) 1 (1) Velmi časté Akné 21 (10) 0 (0) Velmi časté Choroby nehtů 28 (14) 0 (0) Velmi časté Suchá kůže 22 (11) 1 (1) Časté Exfoliativní dermatitida 16 (8) 0 (0) Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Velmi časté Bolest zad 41 (20) 6 (3) Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Arthralgia 37 (18) 2 (1) Velmi časté Hypokalemie 20 (10) 7 (3) Velmi časté Hyperglykemie/diabetes mellitus* 53 (26) 22 (11) Velmi časté Hypercholesterolemie 51 (24) 1 (1) Velmi časté Hyperlipemie 57 (27) 8 (4) Stupeň 3 & 4 n (%) Infekční a parazitární onemocnění Velmi časté Anorexie 66 (32) 6 (3) Časté Hypofosfatemie 17 (8) 11 (5) Velmi časté Velmi časté Bakteriální a virové infekce (včetně celulitidy, herpes zoster, herpes simplex, bronchitidy, tvorby abscesů) Infekce močových cest (včetně dysurie, hematurie, cystitidy, změny frekvence močení, infekce močových cest) 42 (20) 6 (3) 31 (15) 4 (2) Velmi časté Faryngitida 25 (12) 0 (0) Velmi časté Rinitida 20 (10) 0 (0) Časté Pneumonie 17 (8) 5 (2) Časté Infekce horních cest dýchacích 14 (7) 0 (0) Strana 8 (celkem 33)

9 Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky v klinické studii 1 Nežádoucí účinky Všechny stupně n (%) Časté Folikulitida 4 (2) 0 (0) Cévní poruchy Časté Venózní tromboembolie (včetně trombózy hlubokých žil, plicní embolie) Celkové a jinde nazařazené poruchy a lokální reakce po podání Poruchy imunitního systému 5 (2) 3 (1) Časté Hypertenze 14 (7) 3 (1) Časté Tromboflebitida 2 (1) 0 (0) Velmi časté Mukositida 39 (19) 2 (1) Velmi časté Bolest 59 (28) 11 (5) Velmi časté Bolesť na hrudi 34 (16) 2 (1) Velmi časté Edém (včetně edému, edému tváře a periferního edému) 72 (35) 7 (3) Velmi časté Horečka 51 (24) 1 (1) Velmi časté Astenie 106 (51) 23 (11) Časté Zhoršené hojení ran 3 (1) 0 (0) Časté Alergické/hypersenzitivní reakcie 18 (9) 0 (0) *Pacienti mají být upozorněni, že léčení TORISELem může být spojeno se zvýšením hladiny glukózy v krvi u diabetických pacientů a ne-diabetických pacientů. 4.9 Předávkování Stupeň 3 & 4 n (%) Neexistuje specifická léčba intravenózního předávkování TORISELem. TORISEL byl bezpečně podáván i pacientům s ledvinovým nádorem v intravenózních opakovaných dávkách temsirolimu 220 mg/m FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: ATC kód : navrhnutý: podle žádosti Temsirolimus je selektivní inhibitor mtor (savčí rapamycinový cílový receptor). Temsirolimus se váže na intracelulární protein (FKPB-12) a komplex protein-temsirolimus váže a inhibuje aktivaci mtor, který kontroluje buněčné dělení. Inhibice aktivity mtor vede k blokádě růstu léčených nádorových buněk ve fázi G1 v důsledku selektivního narušení translace regulačních proteinů buněčného cyklu, jako jsou např. D-cykliny, c-myc a ornitin dekarboxyláza. Temsirolimus uplatňuje svůj účinek vytvořením komplexu s FKBP-12 a mtor. Když se mtor naváže na komplex, jeho schopnost fosforylovat a tím kontrolovat aktivitu translačných proteinů (4E-BP1 a S6K, obě v metabolické cestě P13 kinázy/akt směrem dolů od mtor), které kontrolují buněčné dělení, je blokována. Kromě regulace proteinů buněčného cyklu, mtor umí regulovat translaci hypoxií indukovatelných faktorů, HIF-1 a HIF-2 alfa. Tyto transkripční faktory regulují schopnost nádoru adaptovat se na hypoxické mikroprostředí a produkovat angiogenní faktory, jako např. vaskulární endoteliální růstový Strana 9 (celkem 33)

10 faktor (VEGF). Protinádorový účinek temsirolimu částečně využívá své schopnosti potlačovat hladiny HIF a VEGF v nádoru a jeho mikroprostředí, čímž se zpomaluje tvorba nových cév. Klinická účinnost Bezpečnost a účinnost TORISELu v léčbě pokročilého renálního karcinomu (RCC) byla studována ve dvou následujících randomizovaných klinických studiích: Studie 1Studie 1 fáze 3 byla multicentrická, trojramenná, randomizovaná, otevřená studie na předtím neléčených pacientech s pokročilým buněčným karcinomem ledvin a s 3 nebo více z celkem 6 předem vybraných prognostických rizikových faktorů (méně než 1 rok od prvního stanovení diagnózy RCC do randomizace, Karnofsky index 60 nebo 70, hemoglobín pod spodní hranicí normy, hladiny přepočteného vápníku více než 10 mg/dl, laktátdehydrogenáza >1,5 násobek horní hranice normy, více než 1 orgán s přítomnou metastázou). Primárním cílem studie byla celková míra přežití (overall survival, OS). Sekundární cíle zahrnovaly přežití bez pokračující progrese (progression-free survival, PFS), míra odpovědi na léčbu (objective response rate, ORR), míra klinického přínosu, doba do selhání léčby (time to treatment failure, TTF) a měření kvality života. Pacienti byli rozděleni podle primárního indexu nefrektomie ve třech geografických oblastech a následně byli randomizovaně přiděleni do skupín (1:1:1), kde jedna skupina pacientů dostávala samotný IFN-α (n=207), druhá skupina samotný TORISEL (25 mg týdenně; n=209), a třetí skupina kombinaci IFN-α a TORISEL (n=210). Ve studii 1 při sledování primárního cíle (OS) bylo podávání 25 mg TORISELu spojeno se statisticky významným zlepšením v porovnání s IFN-α ve 2. pre-specifické interim analýze (n=446 příhod, p=0,0078). Skupina s TORISELem vykázala zvýšení mediánu v OS o 49% v porovnání se skupinou léčenou IFN-α. TORISEL byl taktéž spojen se signifikantním zlepšením v sekundárních cílech, tedy v PFS, TTF a v poměru klinického přínosu. Kombinace 15 mg TORISELu a IFN-α neměla za následek signifikantní zvýšení celkové doby přežití v porovnání se samotným IFN-α v interim analýze (median 8,4 vs. 7,3 měsíců, míra rizika = 0,96, p = 0,6965) ani v záverečné analýze (median 8,4 vs. 7,3 měsíců, míra rizika = 0,93, p = 0,4902). Léčba kombinací TORISEL a IFN-α vedla k signifikantnímu zvýšení výskytu některých nežádoucích účinků stupně 3-4 (ztráta hmotnosti, anemie, neutropenie, trombocytopenie a a zánět sliznic) v porovnání s nežádoucími účinky pozorovanými ve skupinách se samotnou léčbou IFN-α a TORISELem. Souhrn výsledků účinnosti TORISELu ve Studii 1 Strana 10 (celkem 33)

11 Parametr Pre-specifická interim analýza TORISEL N = 209 IFN-α n = 207 P-hodnota a Míra rizika (95% CI) b Medián celkové doby přežití Měsíce (95% CI) Závěrečná analýza Medián celkové doby přežití Měsíce (95% CI) Medián přežití bez progrese - nezávislé hodnocení Měsíce (95% CI) Medián přežití bez progrese - hodnocení zkoušejícím Měsíce (95% CI) Celková míra odpovědi nezávislé hodnocení % (95% CI) 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0078 0,73 (0,58, 0,92) 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0252 0,78 (0,63, 0,97) 5,6 (3,9, 7,2) 3,2 (2,2, 4,0) 0,0042 0,74 (0,60, 0,91) 3,8 (3,6, 5,2) 1,9, (1,9, 2,2) 0,0028 0,74 (0,60 0,90) 9,1 (5,2, 13,0) 5,3 (2,3, 8,4) 0,1361 c NA CI = interval spolehlivosti; NA = neuplatňuje se a. Založeno na dlouhodobé stratifikaci předcházející nefrektomie a oblasti. b. Založeno na stratifikaci Cox proporčního modelu rizika předcházející nefrektomie a oblasti. c. Založeno na stratifikaci Cochran-Mantel-Haenszel testu předcházející nefrektomie a oblasti. V klinické studii 1,31% pacientů léčených TORISELem bylo ve věku 65 let nebo nad 65 let. U pacientů mladších než 65 let byl medián celkové doby přežití 12 měsíců (95% CI 9,9-14,2) s mírou rizika 0,67 (95% CI 0,53-0,87) v porovnání s pacienty, léčenými pouze IFN-α. U pacientů ve věku 65 let a starších než 65 let byl medián celkové doby přežití 8,6 měsíců (95% CI 6,4-11,5) s mírou rizika 1,15 (95% CI 0,78-1,68) v porovnání s pacienty léčenými pouze IFN-α. Studie 2 Studie 2 byla randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická ambulantní studie, která měla zhodnotit účinnost, bezpečnost a farmakokinetiku tří hladin dávek TORISELu, podávaného pacientům, kteří již předtím byli léčeni na pokročilý RCC. Primárním výstupem účinnosti byla ORR a taky byl hodnocen OS. Sto jedenáct (111) pacientů bylo randomizovaně rozděleno v poměru 1:1:1 a dostávali 25 mg, 75 mg nebo 250 mg temsirolimu intravenózně jednou týdně. Při 25 mg (n=36), měli všichni pacienti metastázy; 4 pacienti (11%) neměli předtím chemo- ani imunoterapii; 17 pacientů (47%) mělo jen jednu předcházející léčbu, a 15 pacientů (42%) mělo dvě nebo více léčení před léčbou samotného RCC. Dvacet sedm (27, Strana 11 (celkem 33)

12 75%) pacientů podstoupilo nefrektomii. Dvacet čtyři (24, 67%) patřilo do skupiny ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) s PS (performance status) = 1, a 12 (33%) patřilo do ECOG PS = 0. U pacientů léčených jednou týdně 25 mg temsirolimu byl OS 13,8 měsíců (95% CI: 9,0, 18,7 měsíců); ORR byla 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7%). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorbce Po podání jedné dávky 25 mg temsirolimu pacientům s nádorovým onemocněním byla průměrná C max v celém těle 585 ng/ml (variační koeficient CV=14%), a průměrná AUC v krvi byla 1627 ng h/ml (CV=26%). Distribuce Temsirolimus vykazuje polyexponenciální pokles koncentrací v krvi a distribuce je důsledkem preferenční vazby na FKBP-12 v krvinkách. Průměrná (standardní odchylka, SD) disociační konstanta (K d ) vazby byla 5,1 (3,0) ng/ml, při koncentraci, kdy 50% vazebních míst v krevních buňkách bylo obsazeno. Distribuce temsirolimu je závislá na dávce s průměrným (10tý, 90tý percentil) maximálním specifickým navázáním na krevní buňky při 1,4 mg (0,47 až 2,5 mg). Po jedné 25 mg intravenózní dávce temsirolimu byl průměrný distribučný objem v ustáleném stavu v plné krvi u pacientů s nádorovým onemocněním 172 litrů. Metabolismus Sirolimus, rovnocenně účinný metabolit temsirolimu, byl zjištěn jako hlavní metabolit u člověka po intravenózní léčbě. V průběhu metabolických in vitro studií s temsirolimem byly detekovány sirolimus, seco-temsirolimus a seco-sirolimus; vedlejšími metabolickými přeměnami byly hydroxylace, redukce a demetylace. Po podání jednotlivé intravenózní dávky 25 mg pacientům s rakovinou, AUC sirolimu byla 2,7 násobkem AUC temsirolimu, zejména kvůli delšímu poločasu vylučování sirolimu. Eliminace Po jednorázovém intravenózním podání 25 mg temsirolimu byla průměrná ±SD systémová clearance temsirolimu 11,4± 2,4 l/h. Průměrný biologický poločas temsirolimu byl 17,7 a sirolimu byl 73,3 hodiny. Po podání značeného [ 14 C] temsirolimu probíhalo vylučování především stolicí (78%); vylučování aktivní látky a metabolitů ledvinami se podílelo na vylučování podané dávky ze 4,6%. Bylo zjištěno, že temsirolimus a sirolimus jsou substráty pro P-gp in vitro. Možné účinky inhibice P-gp na eliminaci temsirolimu a sirolimu in vivo nebyly zkoumány. Zvláštní skupiny populace Porucha jaterních funkcí Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou jaterních funkcí (viz bod 4.2 a 4.4). Pohlaví, hmotnost, rasa, věk Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu nebyla signifikantně ovlivněna pohlavím ani tělesnou hmotností. Nebyly zjištěny relevantní rozdíly při porovnávání kavkazské populace s japonskou nebo černošskou populací. Farmakokinetické údaje o temsirolimu a sirolimu jsou dostupné pro pacienty až do 79 let věku. Nezdá se, že by věk signifikantně ovlivňoval farmakokinetiky temsirolimu a sirolimu. Strana 12 (celkem 33)

13 Děti Farmakokinetiky temsirolimu a sirolimu nebyly zkoumány u dětí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány v pokusech na zvířatech po expozici podobné klinické expozici a v možné souvislosti pro klinické použití byly následující: vakuolizace buněk ostrůvků pankreasu (potkani), degenerace tubulů varlat (myši, potkani a opice), lymfoidní atrofie (myši, potkani a opice), kombinovaný zánět tračníku/céka (opice) a plicní fosfolipidóza (potkani). Průjem s kombinovaným zánětem céka nebo tračníku/ byl pozorován u opic a byl spojen se zánětlivou odpovědí, a mohl by vznikat v důsledku narušení rovnováhy normální střevní flóry. Celková zánětlivá reakce, podle zvýšené hladiny fibrinogenu a neutrofilů, a/nebo změn v hladině sérových proteinů, byla pozorována u myší, potkanů a opic,i když v některých případech byly tyto patologické změny připsány kožnímu nebo střevnímu zánětu, jak je uvedeno výše. U některých zvířat nebyly pozorovány specifické klinické ani histologické změny, které by nasvědčovaly zánětu. Temsirolimus nebyl genotoxický v sérii testů in vitro (bakteriální reverzní mutace u Salmonella typhimurium a Escherichia coli, forward mutace u myších lymfomových buněk a chromozomové aberace ovárií čínských křečků) a in vivo (myší mikronukleus). S temsirolimem nebyly provedeny studie karcinogenicity, avšak sirolimus, hlavní metabolit temsirolimu u lidí, byl karcinogenní u myší a potkanů. Ve studiích karcinogenity u myší a/nebo potkanů byly pozorovány následující účinky: granulocytová leukemie, lymfom, hepatocelulární adenom a karcinom, a testikulární adenom. U myší, potkanů a opic bylo pozorováno snížení hmotnosti varlat a/nebo histologické léze (např. tubulární atrofie a tubulární obří buňky). U potkanů byly tyto změny spojeny se snížením hmotnosti přídavných pohlavních orgánů (nadvarlata, prostata, semenné váčky). Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech byla zjištěna snížená fertilita a částečně reverzibilní snížení počtu spermií u samečků potkanů. Dávky, kterým byla vystavena zvířata, byly nižší, než jsou klinicky významné dávky temsirolimu pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Koncentrát: Bezvodý etanol Tokoferol alfa (E 307) Propylenglykol Bezvodá kyselina citronová (E 330) Rozpouštědlo: Polysorbát 80 (E 433) Makrogol 400 Strana 13 (celkem 33)

14 Bezvodý etanol 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6. TORISEL, infuzní roztok, by se neměl přímo přidávat do vodných infuzních roztoků. Přímé přidání TORISELu do vodných infuzních roztoků má za následek precipitaci léčivého přípravku. Vždy rozřeďte TORISEL, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v dodaném rozpouštědle předtím, než jej přidáte k infuznímu roztoku.torisel může být podáván pouze v injekčním roztoku chloridu sodného v koncentraci 9 mg/ml (0,9%) po předchozím smísení s rozpouštědlem. Po rekonstituci TORISEL obsahuje polysorbát 80, který zvyšuje míru vyluhování di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je třeba zvážit při přípravě a podávání TORISELu, včetně doby uchovávání v PVC nádobách po rozředění. Je důležité přesně dodržovat doporučení v bodu 4.2. Vaky a zdravotnické prostředky z PVC nesmí být používány pro podávání přípravků obsahujících polysorbát 80, protože polysorbát 80 uvolňuje z PVC DEHP. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. Po rozpuštění koncentrátu rozpouštědlem: 24 hodin, je-li uchováván při teplotě do 25 C a chráněn před světlem. Po dalším rozředění s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ ml (0,9%) : 6 hodin, je-li uchováván při teplotě do 25 C a chráněn před světlem. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C-8 C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení Koncentrát: Injekční lahvička (čiré sklo typu 1) s pryžovou zátkou a plastovým krytem s hliníkovým uzávěrem. Rozpouštědlo: Injekční lahvička (čiré sklo typu 1) s pryžovou zátkou a plastovým krytem s hliníkovým uzávěrem. Velikost balení: 1 injekční lahvička s 1,2 ml koncentrátu a 1 injekční lahvička s 1,8 ml rozpouštědla. Strana 14 (celkem 33)

15 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Během zacházení a přípravy by TORISEL měl být chráněn před nadměrným pokojovým a slunečním světlem. Vaky/nádoby, které přijdou do styku s TORISELem mají být vyrobeny ze skla, polyolefinu nebo polyetylénu. Vaky a zdravotnické prostředky z PVC nesmí být používány k podávání přípravků obsahujících polysorbát 80, protože polysorbát 80 uvolňuje z PVC DEHP. Rozpouštění Následující 2 kroky při přípravě roztoku by měly být provedeny za aseptických podmínek: Krok 1 1,8 ml dodaného rozpouštědla se vstříkne do injekční lahvičky s koncentrátem a otáčením lahvičky se dobře promísí. K odstranění vzduchových bublin je třeba ponechat dostatečný čas. Roztok má být čirý až mírně zakalený, bezbarvý nebo nažloutlý až žlutý, bez jakýchkoli viditelných mechanických částic. Jedna injekční lahvička TORISELu obsahuje 1,2 ml koncentrátu, o obsahu 30 mg temsirolimu. Když se 1,2 ml koncentrátu smísí s 1,8 ml rozpouštědla, výsledný objem je 3 ml a koncentrace temsirolimu je 10 mg/ ml. Směs koncentrátu a rozpouštědla je stabilní při teplotě do 25 C po dobu až 24 hodin. Krok 2 Požadované množství směsi koncentrátu a rozpouštědla z kroku 1 se následně odebere z injekční lahvičky a rychle se vstříkne do 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ ml (0,9%), aby se zajistilo dostatečné promísení. Vzniklá směs se následně promísí převracením infuzního vaku nebo láhve. Přitom je třeba se vyhnout nadměrnému třepání, které by mohlo vyvolat tvorbu pěny. Výsledný roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost pevných částic a na změnu zbarvení. Připravený roztok TORISELu v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného má být chráněn před nadměrným pokojovým a slunečním světlem. Podání Podání připraveného roztoku by mělo být skončeno do šesti hodin od doby prvního smísení TORISELu s 9 mg/ml (0,9%) injekčním roztokem chloridu sodného. TORISEL sa podává v infuzi, trvající minut jednou týdně. K zabezpečení přesného podávání léčivého přípravku se dává přednost použití infuzní pumpy. Aby se předešlo nadměrné ztrátě léčiva a snížila se míra vyluhování DEHP, mají se při podávání používat materiály jako sklo, polyolefiny nebo polyetylén. Při podávání TORISELu by se měly používat zdravotnické prostředky neobsahující DEHP ani PVC, a s vhodným filtrem. Doporučuje se filtr s velikostí pórů do 5 mikronů. Po zředění obsahuje TORISEL polysorbát 80, který zvyšuje míru vyluhování DEHP z PVC. Na to je třeba myslet během přípravy a podávání TORISELu, včetně doby uchovávání roztoku v nádobách z PVC po rozředění. Je důležité přesně dodržovat doporučení v bodu 4.2. Likvidace Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Strana 15 (celkem 33)

16 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DD/MM/YYYY 10. DATUM REVIZE TEXTU {MM/YYYY} Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) Strana 16 (celkem 33)

17 PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE Strana 17 (celkem 33)

18 A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Wyeth Lederle S.p.A. Via Franco Gorgone Zona Industriale IT Catania Itálie B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Neuplatňuje se. DALŠÍ PODMÍNKY Farmakovigilanční systém Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že farmakovigilanční systém, jak je popsaný ve verzi 1.0 uvedené v Modulu Žádosti o registraci přípravku, je zavedený a funkční před a po celou dobu, kdy je přípravek na trhu. Risk Management Plan Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje provádět studie a související farmakovigilanční aktivity podrobně uvedené ve Farmakovigilančním plánu v souladu s verzí 1.7 Risk Management Plan (RMP) uvedeného v Modulu Žádosti o registraci přípravku a všech následujících aktualizací RMP, odsouhlasených CHMP. V souladu s CHMP Guideline on Risk Management Systems pro humánní léčivé přípravky by aktualizovaný RMP měl být předložen současně s každým dalším Periodickým rozborem bezpečnosti přípravku (PSUR). Mimo to by aktualizovaný RMP měl být předložen V případě, že se objeví nové informace, které mohou mít vliv na současné specifikace systému bezpečnosti, Farmakovigilanční plán nebo aktivity k minimalizaci rizika. Do 60 dnů od zjištění významné skutečnosti (pro farmakovigilanci nebo minimalizaci rizika) Na žádost EMEA Strana 18 (celkem 33)

19 PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE Strana 19 (celkem 33)

20 A. OZNAČENÍ NA OBALU Strana 20 (celkem 33)

21 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KARTONOVÁ KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU TORISEL 25 mg/ ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku s rozpouštědlem temsirolimusum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Injekční lahvička obsahuje 30 mg temsirolimusum. 1 ml koncentrátu obsahuje 25 mg temsirolimusum.po naředění rozpouštědlem roztok obsahuje temsirolimusum 10 mg/ml. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky koncentrátu jsou: bezvodý etanol, tokoferol alfa (E 307), propylenglykol, bezvodá kyselina citronová (E 330). Rozpouštědlo obsahuje: polysorbát 80 (E 433), makrogol 400 a bezvodý etanol. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku s rozpouštědlem: Obsah: Jedna injekční lahvička 1,2 ml TORISELu, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Jedna injekční lahvička 1,8 ml rozpouštědla pro TORISEL, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ K intravenóznímu podání po naředění. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ Obsahuje etanol. Další informace jsou v příbalové informaci Strana 21 (celkem 33)

22 8. POUŽITELNOST EXP Přečtěte si v příbalové informaci o době uchovávání naředěného léčivého přípravku. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/0/00/000/ ČÍSLO ŠARŽE Č.š. 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se - odůvodnění přijato. Nevyžaduje se - odůvodnění přijato. Strana 22 (celkem 33)

23 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA KONCENTRÁTU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ TORISEL 25 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku temsirolimusum k i.v. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ Naředit před použitím. 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 1,2 ml 6. JINÉ Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce. Strana 23 (celkem 33)

24 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA ROZPOUŠTĚDLA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Rozpouštědlo pro TORISEL K i.v. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 1,8 ml 6. JINÉ Obsahuje : Polysorbát 80 (E 433), makrogol 400, bezvodý etanol. Strana 24 (celkem 33)

25 B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE Strana 25 (celkem 33)

26 PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE TORISEL 25 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku s rozpouštědlem temsirolimusum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je TORISEL a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete TORISEL užívat 3. Jak se TORISEL užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak TORISEL uchovávat 6. Další informace 1. CO JE TORISEL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ TORISEL se používá k zahájení léčení pokročilého nádorového onemocnění ledvin. TORISEL je selektivní inhibitor mtor (savčích rapamycinových cílů), který blokuje růst a dělení nádorových buněk. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE TORISEL UŽÍVAT Neužívejte TORISEL: - jestliže jste alergičtí (přecitlivělí) na temsirolimus, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli další pomocnou složku přípravku TORISEL. - jestliže jste alergičtí (přecitlivělí) na sirolimus (používaný k zabránění odmítnutí transplantované ledviny organismem) protože sirolimus vzniká v těle z temsirolimu. Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku TORISEL je zapotřebí: - Jestliže jste alergičtí (přecitlivělí) na antihistaminika nebo když nemůžete užívat antihistaminika z jiných zdravotních důvodů. - Jestliže máte vysokou hladinu cholesterolu TORISEL může dále zvyšovat hladiny triglyceridů a/nebo cholesterolu. To si může vyžádat léčbu hypolipidemiky (léky používané ke snížení hladiny cholesterolu v krvi). - Máte-li podstoupit operační zákrok nebo jste jej právě podstoupili, nebo máte ještě nezahojené rány po operačním zákroku, prosím, informujte o tom svého lékaře předtím, než vám bude tento lék podán, protože TORISEL může zhoršit hojení ran. - Pokud plánujete dát se očkovat v průběhu léčby TORISELem, neboť očkování může být méně účinné. Některým očkováním by se v průběhu léčení TORISELem mělo úplně vyhnout. - Máte-li v anamnéze ledvinové selhání nebo problémy s ledvinami. Strana 26 (celkem 33)

27 - Máte-li v anamnéze problémy s játry. - Jste-li dítě, nebo adolescent ve věku do 18 let, váš lékař posoudí míru prospěchu ve vztahu ke všem rizikům. - Jste-li ve věku nad 65 let, s větší pravděpodobností můžete mít některé nežádoucí účinky, včetně otoku obličeje a zápalu plic. - Máte-li nádorové onemocnění mozku, nebo míchy, nebo užíváte-li léky k prevenci srážení krve (např. warfarin), s větší praděpodobností můžete dostat krvácení do mozku. TORISEL může též: - zvyšovat hladinu glukózy v krvi a zhoršovat diabetes mellitus. Toto může vést k potřebě léčení inzulinem a/nebo perorálními antidiabetiky. Informujte svého lékaře, pokud máte nadměrnou žízeň nebo vyšší frekvenci močení. - oslabit váš imunitní systém; proto můžete mít vyšší riziko výskytu infekcí v průběhu léčení TORISELem. - vyvolat ztížené dýchání, kašel, a horečku. Informujte svého lékaře, pokud se dostaví tyto příznaky. - zvýšit riziko mozkového krvácení. - vyvolat kataraktu, když se podává současně s interferonem-α (lékem, který se používá při léčení zánětu jater a rakoviny). - vyvolat závažné alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud budete mít potíže s dýcháním a/nebo otok obličeje. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Některé léky mohou interferovat s vylučováním nebo metabolismem TORISELu. Měli byste informovat svého lékaře, pokud užíváte některé z následujících léků: - inhibitory proteázy (užívají se při léčbe HIV) - antibiotika (včetně rifampinu) nebo léky proti plísním (včetně ketokonazolu), které jsou podávány k léčbě infekcí - nefazodon nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, které se používají k léčbě depresí - antiepileptika, včetně karbamazepinu, fenytoinu a fenobitalu - rifabutin používaný k léčbě lidí s HIV bylinné nebo přírodní léky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), které se používají k léčení mírných depresí - ACE inhibitory, které se používají k léčení vysokého krevního tlaku, včetně enalaprilu, ramiprilu a lisinoprilu - amfifilní léky, používané k léčení srdečních arytmií. Používání přípravku s jídlem a pitím - grapefruitový džus může zvýšit koncentraci TORISELu v krvi a je třeba se mu vyhýbat. Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užívali v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Těhotenství a kojení TORISEL nebyl zkoumán u těhotných žen a nemá se používat v průběhu těhotenství. Je důležité abyste informovala svého lékaře, že jste těhotná nebo že plánujete otěhotnět předtím, než dostanete TORISEL. Strana 27 (celkem 33)

28 Ženy v reprodukčním věku musí po dobu léčení TORISELem zabránit otěhotnění užíváním vhodné antikoncepce. Muži s partnerkami v reprodukčním věku by měli po dobu léčení TORISELem užívat vhodnou antikoncepci. Ženy by neměly kojit po dobu léčení TORISELem, protože tento lék může zabránit růstu a vývoji dítěte. Požádejte svého lékaře o radu před kojením dítěte, protože není známo, zda TORISEL přechází do mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebyly provedeny žádné studie ověřující schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Avšak velmi častým nežádoucím účinkem je nevolnost a zvracení; proto se nedoporučuje řídit bezprostředně po podání léku. Důležité informace o některých složkách přípravku TORISEL Tento léčivý přípravek obsahuje etanol (alkohol), v množství odpovídajícím 17,6 ml piva nebo 7,3 ml vína v jedné dávce. Může uškodit, pokud jste závislí na alkoholu. Toto je třeba mít na mysli u těhotných nebo kojících žen, dětí a rizikových skupin pacientů, jako jsou pacienti s jaterním poškozením nebo s epilepsií. 3. JAK SE TORISEL UŽÍVÁ TORISEL bude vždy připravený a podaný lékářem nebo jiným zdravotnickým personálem jako nitrožilní infuze (do žíly). Doporučená dávka je 25 mg, podaných v minutové infuzi (v kapací infuzi) jednou týdně. Přibližně 30 min. před podáním dávky TORISELu by vám měla být podána injekce antihistaminika (jako prevence alergické reakce na TORISEL) přímo do žíly. Lečení TORISELem by mělo pokračovat dokud přináší prospěch, nebo až do výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků Jestliže jste dostali více TORISELu než jste měli nebo jste dávku vynechali Lék je připravován a podáván zdravotnickým personálem, je proto velmi nepravděpodobné, že by Vám byla podána nadměrná dávka. Pokud byste měli další otázky nebo mysleli, že dávka byla vynechána, okamžitě to prosím sdělte svému lékaři. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i TORISEL nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Velmi časté závažné nežádoucí účinky pozorované u více než jednoho ze 10 pacientů léčených TORISELem jsou: - snížení počtu bílých krvinek; což může vést ke zvýšení rizika infekce. Časté závažné nežádoucí účinky pozorované u více než 1 ze 100 pacientů léčených TORISELem jsou: - krevní sraženiny v žilách. - alergické (hypersenzitivní) reakce. Měli byste neprodleně informovat lékaře, pokud byste měli příznaky angioedému jako otok obličeje, jazyka nebo hltanu a problémy s dýcháním. Strana 28 (celkem 33)

29 - snížení počtu krevních buněk, které napomáhají srážení krve Následující nežádoucí účinky a jejich četnost byly pozorovány u pacientů léčených TORISELem: Velmi časté nežádoucí účinky,vyskytující se u více než 1 z 10 pacientů jsou: Celkový pocit slabosti, otok ze zadržování tekutin, bolest (včetně bolesti břicha, zad, bolesti na hrudi a kloubů), pocit nemoci (nevolnost a zvracení), průjem, horečka, bolest v krku, zánět dutiny ústní a/nebo trávicího traktu, kašel, krvácení z nosu, rýma, vyrážka, svědění, poruchy nehtů, akné, suchá kůže, nechutenství, dušnost, snížená hladina draslíku v krvi (což může vyvolat svalovou slabost), snížený počet červených krvinek, zvýšená hladina cukru v krvi, vysoká hladina cholesterolu a dalších tuků v krvi, abscesy (dutina vyplněná hnisem), infekce, infekce močových cest, poruchy funkce ledvin (včetně selhání ledvin), změny chuťových pocitů. Časté nežádoucí účinky vyskytující se u méně než 1 z 10 pacientů, ale více než u 1 zo 100 pacientů jsou: Zčervenání a otok dásní, bolest v dutině ústní (včetně aftů), plynatost žaludku, vysoký krevní tlak, zčervenání a otok tkání kolem očí včetně očních poruch, ztráta chuti, zčervenání a otok v oblasti kožních folikulů, alergické (hypersenzitivní) reakce, závažné odlupování kůže a obtížné hojení ran po chirurgickém zákroku. Změny v krevních testech odrážející funkci jater, nízké hladiny fosfátů v krvi, zvýšená krevní srážlivost (včetně žilní trombózy a plicní embolie), infekce horních cest dýchacích, zápal plic, intersticiální fibróza plic, snížený počet bílých krvinek, snížený počet lymfocytů. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.. 5. JAK TORISEL UCHOVÁVAT Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku injekční lahvičky a na krabičce. První dvě číslice označují měsíc; další čtyři číslice označují rok. Uchovávejte v chladničce (2 C-8 C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po rozředění koncentrátu rozpouštědlem může být vzniklý roztok uchováván do dalšího ředění až po dobu 24 hodin při teplotě do 25 C a chráněný před světlem. Přípravek naředěný injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) může být uchováván až po dobu 6 hodin při teplotě do 25 C a chráněný před světlem. 6. DALŠÍ INFORMACE Co TORISEL obsahuje Strana 29 (celkem 33)

30 Léčivou látkou je temsirolimusum. Jedna injekční lahvička obsahuje 30 mg temsirolimusum. 1 ml koncentrátu obsahuje 25 mg temsirolimusum. Rozpuštěný přípravek obsahuje 10 mg /ml temsirolimusum. Pomocnými látkami jsou bezvodý etanol, tokoferol alfa (E 307), propylenglykol a bezvodá kyselina citronová (E 330). Rozpouštědlo obsahuje polysorbát 80 (E 433), makrogol 400 a bezvodý etanol. Jak TORISEL vypadá a co obsahuje toto balení TORISEL je koncentrát k přípravě infuzního roztoku s rozpouštědlem. Koncentrát je čirý bezbarvý až slabě žlutý roztok. Rozpouštědlo je čirý až jemně zakalený, světle žlutý až žlutý roztok. Roztoky nesmějí obsahovat žádné viditelné pevné částice. Jedno balení TORISELu obsahuje jednu injekční lahvičku TORISELu s 1,2 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku, a jednu injekční lahvičku s 1,8 ml rozpouštědla. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Strana 30 (celkem 33)