Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí

Transkript

1 Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí Grace P. Tamesis a Ronina A. Covar Department of Pediatrics, National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado, USA Adresa pro korespondenci: Ronina A. Covar, MD, 1400 Jackson Street, A303, Denver, CO 80206, USA E mail: covarr@njc.org Long term effects of asthma medications in children Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu V tomto přehledovém článku jsou popsány poslední studie hodnotící dlouhodobé výsledky farmakologické léčby astmatu u dětí. Nové poznatky Studiím prokazujícím okamžité a silné účinky inhalačních kortikosteroidů z hlediska zmírnění příznaků onemocnění, snížení morbidity a mortality, zlepšení plicních funkcí, hyperreaktivity průdušek a ukazatelů zánětu je věnována celá řada publikací. Nedávno získané důkazy potvrzují, že ani tento velmi účinný způsob léčby neovlivňuje progresi recidivujících pískotů do astmatu a že jeho vliv na postupný pokles plicních funkcí je omezený. Absence důkazů svědčících pro lepší účinek léčby kombinací nízkých dávek inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících b agonistů v porovnání s léčbou inhalačními kortikosteroidy v plné dávce, pokud jde o dlouhodobou účinnost a ovlivnění růstu, naznačuje, že monoterapie pomocí přijatelné dávky inhalačních kortikosteroidů je u dětí s lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem upřednostňovaným způsobem léčby. Je prokázáno, že montelukast v porovnání s placebem významně snižuje frekvenci exacerbací astmatu a snižuje potřebnou dávku inhalačních kortikosteroidů. Souhrn Přibývá důkazů o tom, že léky pro léčbu dětského astmatu, které jsou v současné době dostupné, mají významný účinek na celou řadu parametrů kontroly astmatu. Nezjistilo se však, že by některý z léků z našeho současného arzenálu měnil u disponovaných dětí přirozenou progresi dětského astmatu nebo brzdil postupně rostoucí poškození dýchacích cest. Klíčová slova astma, dlouhodobě působící b agonisté, inhalační kortikosteroidy, montelukast, vyšetření plicních funkcí Úvod Podle doporučení pro klinickou praxi ve zprávě odborníků z National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) amerického National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) [1] a organizace Global Initiative for Asthma [2] je stupňovitý systém léčby astmatu historicky založen především na hodnocení frekvence výskytu a intenzity příznaků i funkčního omezení (tedy nočního probouzení, spotřeby krátkodobě působících b agonistů nutných pro rychlou úlevu od obtíží, počtu zameškaných dnů ve škole či v zaměstnání, schopnosti účastnit se obvyklých nebo zamýšlených aktivit a hodnocení kvality života), jež se u pacienta vyskytly za poslední období. U školních dětí a mládeže se sleduje rovněž omezení proudění vzduchu dýchacími cestami. Zatímco z výše uvedených parametrů se vychází při zahájení léčby astmatu, ke konečným cílům léčby patří potlačení příznaků onemocnění a snížení potřeby záchranné medikace, zlepšení kvality života a zejména zachování normálních plicních funkcí, stejně jako prevence exacerbací při minimálních nebo žádných nežádoucích účincích léčby. Většinu z těchto cílů lze považovat za krátkodobé a snáze sledovatelné, ale dlouhodobé účinky léčby, jako je snížení výskytu exacerbací, zamezení postupnému zhoršování plicních funkcí a remodelaci dýchacích cest, navození remise onemocnění nebo prevence rozvoje astmatu u pacientů s vysokým rizikem, se zkoumají a hodnotí obtížněji. Nicméně právě tyto cíle patří k nejdůležitějším, neboť mohou pacienty i jejich rodiny motivovat, pokud potřebné intervence dokáží změnit přirozený vývoj onemocnění. V posledních 1 2 letech se objevilo několik významných studií zabývajících se dlouhodobými výsledky léčby dětských pacientů léky, které jsou v současnosti dostupné, ať se již jednalo o pravidelné nebo ad hoc užívání inhalačních kortikosteroidů (IKS), dlouhodobě působících b agonistů (long acting b agonists, LABA) nebo antagonistů leukotrienových receptorů (leukotriene receptor antagonists, LTRA). Velmi důležitými otázkami léčby dětského astmatu zůstávají vhodný věk pro nasazení léčby a mechanismy, jimiž tyto Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:

2 Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí Tamesis a Covar léky dlouhodobě působí na děti. V tomto článku se na tyto otázky pokusíme odpovědět. Inhalační kortikosteroidy Nejdelší randomizovanou placebem kontrolovanou klinickou studií s dětskými pacienty trpícími astmatem, která kdy byla zveřejněna, zůstává Childhood Asthma Management Program (CAMP). Porovnávaly se v ní dlouhodobé účinky léčby pomocí IKS a nedocromilu s podáváním placeba [3]. Tato studie prokázala stejně jako celá řada jiných studií přínos léčby pomocí IKS oproti placebu u perzistujícího astmatu. Ve skupině pacientů léčených budesonidem bylo prokázáno výraznější zmírnění příznaků onemocnění, snížení potřeby záchranné léčby b agonisty a nižší bronchiální hyperreaktivita. Dlouhodobé účinky, pokud jde o potlačení exacerbací, byly v porovnání s placebem zjištěny u IKS i u nedocromilu. Konkrétně děti léčené po dobu 4 6 let pomocí IKS prodělaly méně hospitalizací, musely méně často vyhledat akutní ošetření a podstoupily méně kúr prednisonem. Děti léčené nedocromilem musely podstatně méně často vyhledat akutní ošetření a rovněž podstoupily méně kúr prednisonem v porovnání s placebem. Děti ze skupiny léčené budesonidem vykazovaly v porovnání s placebovou skupinou statisticky významně menší pokles poměru mezi usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (forced expiratory volume in 1 s, FEV 1 ) a usilovnou vitální kapacitou (forced vital capacity, FVC) (0,2 % oproti 1,8 %). Naproti tomu nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi oběma způsoby léčby a placebem, pokud jde o hodnocený parametr, tedy míru změny FEV 1 po bronchodilataci, vyjádřenou jako procento náležité hodnoty. Dalším důležitým zjištěním bylo to, že hodnoty parametrů kontroly astmatu a bronchiální hyperreaktivity byly ve skupině léčené budesonidem okamžitě po ukončení léčby během vymývacího období podobné jako u placebové skupiny; nebylo tedy zjištěno přetrvávání účinků IKS v nízké dávce. Ačkoli se stále jedná pouze o domněnku, není pravděpodobné, že by dlouhodobé podávání IKS nebo nedocromilu mohlo zajistit remisi onemocnění. V samostatné publikaci, v níž byly zveřejněny výsledky studie CAMP [4 ], se hodnotil vliv lehkého až středně těžkého astmatu na růst plic. Porovnávaly se v ní výsledky vyšetření plicních funkcí vztažené k věku a pohlaví, které pocházely od dětí zařazených do studie CAMP a od dětí bez astmatu ze studie Harvard Six Cities Study. Porovnání bylo provedeno pomocí modelů mnohočetné lineární regrese s opakovaným měřením. Poměr FEV 1 /FVC byl u chlapců i dívek s astmatem v porovnání s dětmi bez astmatu statisticky významně nižší (p < 0,001), s odpovídajícím nárůstem FVC u dětí s astmatem (p < 0,001). Chlapci s astmatem měli v porovnání s chlapci bez astmatu nižší hodnotu FEV 1 (p < 0,001); u dívek s astmatem i bez něj nebyl tento rozdíl zjištěn. Charakteristika růstu plic byla u dětí s astmatem, které byly během studie CAMP léčeny po dobu 4,3 roku budesonidem či nedocromilem a placebem, stejná. Výsledky této zatím nejdelší placebem kontrolované klinické studie hodnotící dětské astma tedy nejsou alespoň pokud jde o dlouhodobé účinky léčby pomocí IKS na charakter růstu plic nijak pozoruhodné. Je možné, že vliv astmatu na plicní funkce lze ovlivnit časnou intervencí. Aby se zjistilo, zda tříletá léčba nízkou dávkou IKS dokáže u pacientů s lehkým perzistujícím astmatem trvajícím méně než dva roky zamezit výskytu těžších příhod spojených s astmatem (severe asthma related events, SARE) a zrychlenému poklesu plicních funkcí, byla provedena velká dlouhodobá randomizovaná placebem kontrolovaná studie s názvem START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma). Podle starší publikace vykazovali pacienti v aktivní skupině méně exacerbací astmatu, méně kúr systémovými kortikosteroidy a více dnů bez příznaků než pacienti, jimž bylo podáváno placebo [5]. Další samostatná práce se zaměřila na děti ve věku 5 10 let [6 ]. Z porovnání výsledků dětí ze skupiny léčené budesonidem (200 µg denně Turbuhaler ; Astra Zeneca) a 974 dětí, jimž bylo podáváno placebo, vyplynulo, že u dětí léčených IKS se významně prodloužila doba do prvního výskytu SARE a v průběhu tří let došlo ke 40% snížení rizika SARE (relativní riziko: 0,60; 95% interval spolehlivosti: 0,40 0,90; p = 0,012). Děti, jimž byl aplikován budesonid, rovněž potřebovaly méně intervencí dalšími IKS (12,3 % oproti 22,5 % během tří let; p < 0,01). Účinek léčby byl patrný v tom, že u skupiny léčené budesonidem byl po jednom roce zjištěn menší průměrný pokles FEV 1 v % náležité hodnoty oproti výchozím hodnotám v porovnání se skupinou pacientů, jimž bylo podáváno placebo ( 0,78 % oproti 1,84 %), a stejně tomu bylo po třech letech ( 1,84 % oproti 2,31 %). I přes podávání nízkých dávek IKS došlo časem ke zhoršení hodnoty FEV 1 (% náležité hodnoty) po bronchodilataci; což bylo zjištěno i v dalších věkových skupinách (11 17 let a let). Nejnižší pokles byl přitom zaznamenán u dospívajících [7]. Tato zjištění naznačují, že léčba nízkou dávkou IKS může vést ke zmírnění příznaků astmatu a může dlouhodobě snížit riziko exacerbací, nicméně některé složky onemocnění nemusí tyto léky (ani podané dávky) ovlivnit, což se projeví postupným zhoršování plicních funkcí. Může časná intervence ještě před stanovením diagnózy astmatu ovlivnit přirozený průběh onemocnění? V roce 2006 byly publikovány tři významné práce, které se snažily zjistit, zda by léčba pomocí IKS zahájená brzy po výskytu prvních příznaků onemocnění rozvoj astmatu ovlivnila [8,9,10 ]. Ve studii PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids), provedené systémem CARE (Childhood Asthma Research and Education), sponzorovaným americkým NHLBI, dostávalo přibližně 300 dětí ve věku 2 3 let (při zařazení) s rizikem rozvoje perzistujícího astmatu (stanoveným podle pozitivního výsledku upraveného dotazníku Asthma Predictive Index) 88 µg fluticason propionátu pomocí aerosolového 26 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:25 28

3 Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí Tamesis a Covar tlakového dávkovače (pressurized metered dose inhaler, pmdi) nebo placebo dvakrát denně po dobu dvou let. Primárním hodnoceným parametrem bylo procento dnů bez epizod astmatu v průběhu třetího roku sledování. Ve studii nebyly mezi oběma skupinami zjištěny žádné rozdíly, pokud jde o podíl dětí s aktivními pískoty v průběhu třetího roku sledování po vysazení léčby. Navíc se nelišily ani hodnoty plicních funkcí, zjištěné pomocí impulsní oscilometrie. U pacientů léčených pomocí IKS po dobu dvou let však byly prokázány výraznější zmírnění příznaků astmatu a nižší výskyt exacerbací než v placebové skupině. Ve skupině léčené pomocí IKS bylo během prvních osmi měsíců pozorováno zpomalení růstu (6,6 ± 1,0 cm/rok oproti 7,3 ± 1,0 cm/rok mezi 1. a 8. měsícem; p = 0,005) a různý průměrný nárůst tělesné výšky (4,5 ± 1,1 cm oproti 4,9 ± 1,1 cm mezi 4. a 12. měsícem; p = 0,001). Během posledních 12 měsíců léčebné fáze byla rychlost růstu u obou hodnocených skupin podobná a během ročního sledování byla rychlost růstu ve skupině s IKS vyšší než v placebové skupině (7,0 ± 0,8 cm/rok oproti 6,4 ± 0,9 cm/rok; p = 0,001). Cílem další studie (IFWIN, Inhaled Fluticasone Propionate in Wheezy Infants) [9 ] bylo zjistit, zda je možné časným nasazením IKS malým dětem s pískoty zabránit rozvoji aktivního astmatu a úbytku plicních funkcí v dalším průběhu dětství. Celkem 200 dětí ze souboru, narozených ve stanoveném období (o průměrném věku v době zařazení do studie 1,2 roku), u nichž byly doloženy dvě epizody pískotů, popřípadě jedna protrahovaná epizoda trvající déle než 1 měsíc, a u jejichž rodičů se vyskytovala atopie, dostávalo po randomizaci 100 µg fluticason propionátu nebo placebo dvakrát denně. Skupina byla sledována až do věku dětí pěti let, kdy jim byly vyšetřeny plicní funkce a reaktivita průdušek. Autoři u pětiletých dětí nezjistili mezi skupinou dětí léčených pomocí IKS a těmi, které dostávaly placebo, žádný rozdíl v procentu dětí s aktuálními pískoty, lékařem diagnostikovaným astmatem, použitím doplňkové léčby pomocí nezaslepeného IKS (fluticason 100 µg dvakrát denně), v počtu exacerbací, v plicních funkcích nebo v reaktivitě průdušek. V článku bylo rovněž popsáno přechodné zpomalení růstu u dětí s aktivní léčbou (tedy těch, které dostávaly IKS), zejména po 6 12 měsících. Ve třetí studii, nazvané PAC (Prevention of Asthma in Childhood) [10 ], se zjišťovalo, zda by časná intervence pomocí intermitentně podávaných IKS, pokud se s ní začne hned při první epizodě pískotů a pokud se IKS podávají i při dalších epizodách pískotů, mohla ovlivnit rozvoj astmatu. Ze 411 dětí, které se narodily ženám s astmatem a které byly do studie zařazeny ve věku jednoho měsíce, prodělalo přibližně 300 dětí alespoň jednu 14denní kúru budesonidem v dávce 400 µg/den nebo placebem, jež byly podávány pomocí pmdi přes inhalační nástavec (průměrný věk v době první kúry hodnoceným lékem činil 10,7 měsíce). Při každém akutním onemocnění měly děti začít s léčbou po třech dnech pískotů. Po skončení této tříleté studie se zjistilo, že procento dnů bez příznaků bylo v léčené skupině podobné jako ve skupině placebové (83 % oproti 82 %). Navíc se nelišilo ani procento dětí s perzistujícími pískoty na konci léčby (24 % oproti 21 %). Kromě toho průměrná délka akutní epizody pískotů nebyla léčbou budesonidem zkrácena. Tělesná výška se v obou skupinách rovněž nelišila. Léčba pomocí IKS tedy nedokázala změnit přirozený rozvoj astmatu ani zkrátit délku akutních epizod pískotů. Tři výše uvedené studie se lišily ve vstupních kritériích pro zařazení, ve výskytu posledních epizod pískotů a ve způsobu a délce léčby. Nicméně všechny prokázaly, že časná intervence pomocí IKS u předškolních dětí s opakovanými pískoty nemění přirozený rozvoj astmatu. Proto lze léčbu pomocí IKS indikovat ke zmírnění příznaků astmatu, nelze však předpokládat, že zamezí rozvoji astmatu, a to ani u dětí s vysokým rizikem. Dlouhodobě působící b agonisté Tyto léky jsou indikovány především jako doplňková léčba dětských pacientů se středně těžkým perzistujícím astmatem nebo těch, u nichž se podáváním nízkých dávek IKS nedosáhne plné kontroly tohoto onemocnění. Dlouhodobé účinky těchto léků nebyly u dětí dosud zcela prozkoumány. V nedávno provedené studii PACT (Pediatric Asthma Controller Trial), kterou rovněž uskutečnil systém CARE založený americkým NHLBI, se porovnávaly tři léčebné režimy aplikované 48 týdnů dětem s lehkým až středně těžkým astmatem. Celkem 285 dětem (ve věku 6 14 let) byl náhodně přidělen jeden ze tří dvojitě zaslepených režimů léčby: a) fluticason 100 µg dvakrát denně, b) fluticason 100 µg/salmeterol 50 µg ráno a salmeterol 50 µg večer (kombinace PACT), c) montelukast 5 mg večer [11 ]. V průběhu 48 týdnů studie bylo dosaženo zmírnění příznaků astmatu u monoterapie fluticasonem v 64,2 % dnů, u kombinace PACT v 59,6 % dnů a u monoterapie montelukastem v 52,5 % dnů. Jak při monoterapii fluticasonem, tak při použití kombinovaného režimu PACT bylo dosaženo většího nárůstu procenta dnů se zmírněním příznaků astmatu v porovnání s léčbou montelukastem, ale kombinovaný režim PACT nebyl stejně účinný jako monoterapie fluticasonem, pokud jde o zlepšení parametrů, jako jsou počet dnů se zmírněním příznaků astmatu, doba do nasazení prednisonu (time to prednisone burst) nebo doba do selhání léčby. Mezi monoterapií fluticasonem a kombinací PACT nebyl zjištěn žádný podstatný rozdíl, pokud jde o zlepšení skóre podle dotazníku Asthma Control Questionnaire (ACQ). Nekorigovaný průměr nárůstu tělesné výšky oproti výchozím hodnotám vztažený k dané léčbě činil za 48 týdnů léčby u fluticasonu 5,3 ± 1,8 cm, u kombinace PACT 5,3 ± 1,5 cm a u montelukastu 5,7 ± 2,0 cm. Příznivější výsledky při monoterapii fluticasonem v porovnání s kombinací PACT a nulový rozdíl ve vlivu obou léčebných režimů na růst tedy nehovoří ve prospěch použití uvedeného kombinovaného režimu u dětí jako strategie omezující potřebu podávání kortikosteroidů, a to i přes nižší dávku IKS. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:

4 Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí Tamesis a Covar Antagonisté leukotrienových receptorů V posledních pěti letech byly provedeny studie, které hodnotily dlouhodobé účinky antagonistů leukotrienových receptorů (trvalá [12,13] a intermitentní léčba [14]) ve smyslu výskytu exacerbací. Jeden rok trvající randomizovaná dvojitě slepá multicentrická studie účinků montelukastu u dětí s astmatem byla koncipována jako studie rovnocennosti (noninferiority) hodnocených léčiv, přičemž hlavním hodnoceným parametrem byl počet dní bez použití záchranné léčby (rescue free days, RFD) [12]. Aby byla léčba montelukastem označena za méně účinnou, musel by být po kúře montelukastem v porovnání s fluticason propionátem nalezen větší než 7% rozdíl v RFD. Téměř dětí s lehkým perzistujícím astmatem dostávalo po randomizaci 100 µg fluticason propionátu dvakrát denně nebo montelukast. Léčba fluticason propionátem vedla ke zvýšení procenta RFD z 64 % na 86,7 %, zatímco procento RFD se po léčbě montelukastem zvýšilo z 64 % na 84 %. To představovalo procentuální rozdíl v hodnotě RFD pouze ve výši 2,8 % ve prospěch fluticason propionátu. I porovnání dalších hodnocených parametrů, jako byly změna FEV 1, počet dnů s nutností použití b agonistů, kvalita života nebo potřeba systémové léčby kortikosteroidy pro akutní zhoršení astmatu, vyznělo příznivěji pro fluticason propionát. V paralelní dvojitě slepé studii, která si kladla za cíl zmapovat postavení montelukastu v prevenci exacerbací astmatu vyvolaných virovou infekcí u dětí ve věku 2 5 let s příznaky intermitentního astmatu v anamnéze [13], dostávali pacienti po randomizaci každý den perorálně 4 nebo 5 mg montelukastu (podle věku) (n = 278) nebo placebo (n = 271) po dobu 12 měsíců. V průběhu studie montelukast statisticky významně snížil výskyt exacerbací astmatu o 31,9 % oproti placebu. Podáváním montelukastu se prodloužil střední čas (medián) do první exacerbace přibližně o dva měsíce a snížil se počet kúr IKS v porovnání s placebem. Celkem 200 dětí ve věku 2 14 let s intermitentním astmatem dostávalo během randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie opět po dobu 12 měsíců intermitentně montelukast nebo placebo při nástupu astmatu nebo při příznacích infekce horních cest dýchacích trvajících minimálně sedm dnů [14]. Ve skupině pacientů, kteří dostávali montelukast, došlo ke 163 případům neplánovaného využití zdravotní péče v důsledku astmatu v porovnání s 228 případy v placebové skupině (relativní riziko: 0,65; 95% interval spolehlivosti: 0,47 0,89). Naproti tomu snížení počtu návštěv u specialisty a hospitalizací, zkrácení délky epizod astmatu a snížená spotřeba b agonistů a prednisolonu byly nevýznamné. Zmíněné studie naznačují, že intermitentní nebo trvalá léčba dětí s příznaky intermitentního astmatu montelukastem oproti placebu účinně snižuje riziko exacerbací a že pravidelné užívání montelukastu má z hlediska zmírňování příznaků srovnatelné výsledky jako léčba pomocí IKS. Závěr Dětské astma je složité a heterogenní chronické onemocnění s různorodým průběhem. V klinických studiích se používá celá řada důležitých hodnocených parametrů, podle nichž se určuje úspěšná odpověď na léčbu. Pro převážnou většinu dětí s astmatem představuje největší riziko výskyt těžkých exacerbací, nikoli představa progrese onemocnění, jakou vídáme u dalších chronických onemocnění, například u hypertenze nebo diabetu. Naštěstí jsme dnes schopni pomocí farmakologické léčby riziko výskytu těžkých nebo častých exacerbací astmatu snížit. Žádná léčba však zatím nedokáže změnit přirozený postup onemocnění, například zastavit rozvoj perzistujícího astmatu nebo navodit remisi, a u některých vnímavých pacientů nedovede ani zabránit významnému poškození dýchacích cest. Jako doplňková léčba se u starších dětí a u dospělých s těžkým perzistujícím alergickým astmatem v současné době doporučuje terapie monoklonální protilátkou proti IgE (krok 5 a 6) [1]. Tato léčba však zatím není indikována pro děti mladší 12 let. Z tohoto důvodu neznáme její dlouhodobé účinky u mladších dětí, jejichž dýchací cesty jsou možná náchylnější k poškození i obnově. Klíč k vypracování individualizované léčby pacientů a cílené léčby zaměřené na prevenci vzniku komplikací astmatu a následného poškození plic se možná skrývá v budoucích studiích zaměřených na imunitní a buněčné markery zánětu dýchacích cest. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. National Asthma Education and Prevention Program: Expert Panel Report 3 (EPR 3). Guidelines for the diagnosis and management of asthma ; Global Initiative for Asthma: GINA report. Global strategy for asthma management and prevention; Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. The Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med 2000;343: Strunk RC, Weiss ST, Yates KP, et al., for the CAMP Research Group. Mild to moderate asthma affects lung growth in children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 2006;118: Studie CAMP je nejdelší a největší studií u dětí s astmatem. Výsledky této sledovací (sentinel) studie přinášejí důležité důkazy týkající se léčby dětí s astmatem a jejích dlouhodobých účinků. 5. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al., START Investigators Group. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double blind trial. Lancet 2003;361: Chen YZ, Busse WW, Pedersen S, et al. Early intervention of recent onset mild persistent asthma in children aged under 11 yrs: the Steroid Treatment As Regular Therapy in early asthma (START) trial. Pediatr Allergy Immunol 2006;17 (Suppl 17):7 13. Dobře sestavená studie, která zkoumá úlohu časné intervence pomocí IKS u dětí do 11 let. 7. O Byrne PM, Pedersen S, Busse WW, et al. Effects of early intervention with inhaled budesonide on lung function in newly diagnosed asthma. Chest 2006;129: Guilbert T, Morgan W, Zeiger R, et al. Long term inhaled corticosteroids in preschool children at risk for asthma. N Engl J Med 2006;354: Dobře sestavená studie s dobrým uspořádáním, která přináší zásadní důkazy o nedostatečné účinnosti léčby pomocí IKS u malých dětí, pokud jde o ovlivnění progrese onemocnění do perzistujícího astmatu. 9. Murray C, Woodcock A, Langley S, et al., for the IFWIN Study Team. Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy Infants (IFWIN). Lancet 2006;368: Studie přinášející další důkazy o účinnosti IKS u velmi malých dětí, u nichž může v pozdějším životě dojít k rozvoji astmatu. 10. Bisgaard H, Hermansen M, Loland L, et al. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354: Tato studie, která se zabývala intermitentním podáváním IKS, potvrdila výsledky předchozích studií hodnotících časnou intervenci pomocí IKS. 11. Sorkness C, Lemanske R, Mauger D, et al., for the Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung and Blood Institute. Long term comparison of 3 controller regimens for mild moderate persistent childhood asthma: the Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119: Jedinečná studie s dobrým uspořádáním, v níž jsou porovnávány tři hlavní způsoby farmakoterapie dětského astmatu IKS, LABA a montelukast. 12. Garcia Garcia L, Wahn U, Gilles L, et al. 6 to 14 year old patients with mild asthma: the MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116: Bisgaard H, Zielen S, Garcia Garcia L, et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2 to 5 year old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: Robertson C, Price D, Henry R, et al. Short course montelukast for intermittent asthma in children. Am J Respir Crit Care Med 2007;175: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:25 28

5 Strategie farmakoterapie dětského astmatu Kai Håkon Carlsen a,b a Karin C. L. Carlsen a,c a University of Oslo, b Voksentoppen Department of Paediatrics, Rikshospitalet, a c Section of Respiratory Medicine and Allergology, Department of Paediatrics, Ullevål University Hospital, Oslo, Norsko Adresa pro korespondenci: Kai Håkon Carlsen, University of Oslo, Oslo, Norway E mail: k.h.carlsen@medisin.uio.no Pharmaceutical treatment strategies for childhood asthma Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu Ačkoli v posledních desetiletích bylo dosaženo významného pokroku ve zlepšování kvality života dětí trpících astmatem a ve zvládání jejich onemocnění, přesto v názorech na léčbu astmatu dosud existuje řada rozporů. Cílem předkládaného článku je diskuse o těchto rozporech. Nové poznatky Výsledky uváděné v publikacích věnovaných léčbě dětského astmatu z poslední doby vedou ke zpochybnění současných dogmat. I u dětí je důležitým předpokladem pro předepsání správné léčby stanovení správné diagnózy. V této práci se zabýváme fenotypy dětského astmatu ve vztahu k rozhodování o léčbě. Stále probíhá diskuse o časném užívání inhalačních kortikosteroidů u malých dětí, jakož i o upřednostňování inhalačních dlouhodobě působících b 2 agonistů či antagonistů leukotrienových receptorů v rámci léčby doplňující podávání inhalačních kortikosteroidů. Pokud jsou současně přítomny alergická rýma a astma, je třeba léčit obě onemocnění souběžně, abychom lépe dosáhli dlouhodobého potlačení jejich příznaků. Pokud jde o léčbu námahového astmatu u dětí, pojednává se zde o nových výsledcích týkajících se podávání antagonistů leukotrienových receptorů i o akutní léčbě kojenců trpících bronchiální obstrukcí. Souhrn V léčbě dětí s astmatem dosud přetrvává několik rozporů. K vyřešení těchto problémů bude zapotřebí uskutečnit nové studie uspořádané speciálně pro dětské pacienty. V léčbě dětí se nelze spoléhat na studie prováděné u dospělých. Zmíněné rozpory mohou být vyřešeny pouze novými studiemi uspořádanými s cílem zkoumat dětské astma. Klíčová slova akutní astma, astma, děti, farmakoterapie, fenotypy astmatu, námahové astma Úvod Jak vyplývá z nedávno zveřejněných dílčích projektů mezinárodní studie ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), patří alergická onemocnění dýchacích cest mezi nejčastější chronická onemocnění dětského věku [1,2 ], což platí zejména o astmatu, jehož celoživotní prevalence se v posledních 50 letech podle dostupných údajů dramaticky zvýšila. Podle studií publikovaných v Norsku se prevalence astmatu u dětí zvýšila z hodnoty 0,4 % zjištěné v roce 1948 [3] nejprve na 12 % v 90. letech 20. století [4] a následně podle nejnovější zprávy o výsledcích kohortové studie zahrnující děti s podobným datem narození překročila 20 % [5 ]. Ačkoli některé publikace naznačují, že prevalence dětského astmatu začíná stagnovat [6,7], nedávno zveřejněné studie stále hovoří o jejím nárůstu [5,8 ] a rovněž nová zpráva o studii ISAAC uvádí zvyšování výskytu astmatu ve většině lokalit [2 ]. Astma často začíná v raném věku, zejména je li těžké [9]. Jedna mezinárodní konsenzuální zpráva o léčbě astmatu v raném dětství [10] byla zveřejněna před více než 15 lety a později byla dvakrát aktualizována [11,12]. Nověji bylo dětské astma zahrnuto do obecných doporučení týkajících se astmatu u dospělých i dětí, například do tzv. Skandinávského konsenzu [13], do druhé revize doporučení iniciativy GINA (Global Initiative for Asthma) [14] i do jejich poslední aktualizace (z listopadu 2006) a také do britských směrnic [15]. Britské směrnice byly vypracovány na základě doporučení založených na důkazech (kritéria SIGN) [16]. Na dětské astma se často pohlíželo jako na astma dospělých postihující mladé jedince, což se do jisté míry odráželo i ve znění léčebných doporučení. Vzhledem k celkovému záběru se však obecná doporučení nemusí podrobně zabývat specifickými otázkami týkajícími se dětského astmatu. Jde o otázky, jako je astma u velmi malých dětí, jeho měnící se klinický obraz a odlišné kauzální faktory v různých obdobích v průběhu dětství i o specifické problémy typu námahového astmatu (exercise induced asthma, EIA). Hlavním cílem tohoto článku je probrat sporné aspekty léčby astmatu a alergických onemocnění dýchacích cest, které mohou ovlivňovat výběr vhodné léčby. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:

6 Strategie farmakoterapie dětského astmatu Carlsen a Carlsen Definice a charakteristiky astmatu a jeho fenotypů Poslední revize doporučení GINA (z listopadu 2006) definuje dětské astma ve třech jednotkách, jak je původně popsali Martinez a spol. [17]: 1. Přechodné časné pískoty (transient early wheezing), jež často vymizí v průběhu prvních tří let života. Tento typ bývá často spojen s předčasným porodem a s kouřením rodičů. 2. Perzistující pískoty s časným začátkem (persistent early onset wheezing) (první příznaky se dostavují do tří let věku). Děti s tímto typem typicky trpí opakovanými epizodami pískotů ve spojitosti s akutními virovými respiračními infekcemi, nevykazují známky atopie a na rozdíl od dětí s následujícím typem pískotů/astmatu (s pozdním začátkem) nemají atopii ani v rodinné anamnéze. Příznaky zpravidla přetrvávají po celou dobu školní docházky a jsou stále přítomny u velkého procenta dětí ve věku 12 let. Příčinou jednotlivé epizody bývá u dětí ve věku do dvou let infekce respiračním syncytiálním virem, zatímco u starších dětí předškolního věku převažují jiné typy virů. 3. Pískoty/astma s pozdním začátkem (late onset wheezing/ /asthma). Děti s tímto typem trpí astmatem, které často přetrvává po celé dětství i v dospělosti. Obvykle mívají atopii v anamnéze, často s výskytem ekzému, a vykazují patologické postižení dýchacích cest charakteristické pro astma. Vymezení uvedených tří fenotypů pomáhá pochopit specifika astmatu a obstrukčního postižení dýchacích cest v dětském věku. Vzhledem k retrospektivnímu pohledu, z něhož uvedené fenotypy popisují dětské astma, však tyto definice nejsou pro léčbu dětského pacienta přínosné, neboť nikdy předem nevíme, jaký bude výsledný stav. Jednotky dětského astmatu by měly být snadno rozpoznatelné v každodenní klinické praxi. Tabulka 1 shrnuje některé klinické fenotypy astmatu, které lze snadno rozpoznat, které však vyžadují různé léčebné přístupy a celkovou péči. Mezinárodní doporučení pro léčbu dětského astmatu Všechna doporučení pro léčbu dětského astmatu vycházejí ze stejných principů léčby. Původně se astma dělilo na lehké, středně těžké a těžké, později na lehké, středně těžké intermitentní a perzistující [14]. Léčba lehkého astmatu se běžně zahajuje intermitentním podáváním inhalačních krátkodobě působících b 2 agonistů podle potřeby, k nimž se při recidivujícím či přetrvávajícím výskytu příznaků přidávají inhalační kortikosteroidy (IKS). V minulosti se běžně podávaly vysoké dávky IKS, nicméně ze studií zaměřených na vztah mezi dávkou a léčebnou odpovědí [18,19] vyplynulo, že u lokálních protizánětlivých účinků a u systémových účinků je tento vztah odlišný [20]. Na základě tohoto zjištění byl zvolen opatrnější přístup k vysokým dávkám IKS. V poslední době se věnuje větší pozornost dlouhodobému Tabulka 1 Různé klinické charakteristiky a fenotypy dětského astmatu Fenotyp dětského astmatu Kojenecké astma Astma navozené viry Astma podmíněné alergeny Perzistující epizodické astma Námahové astma Těžké, obtížně léčitelné astma Popis astma vyskytující se v prvním roce života, nejméně se třemi epizodami potvrzené bronchiální obstrukce astma, k jehož exacerbacím dochází nejčastěji a zejména při respiračních virových infekcích, a to s alergií či bez ní alergické astma, u něhož je příčinou exacerbací nebo alergického zánětu dýchacích cest potvrzený kontakt s alergenem astma s přetrvávajícími příznaky, ovšem i s exacerbacemi v důsledku virových infekcí, kontaktu s alergeny, tělesného cvičení a dalších podnětů příznaky astmatu vyvolává tělesné cvičení; lze je potvrdit zátěžovým vyšetřením; může představovat jediný příznak astmatu, ovšem může se vyskytovat i u astmatu s dalšími spouštěcími faktory astma nereagující na běžnou léčbu, např. na inhalační kortikosteroidy potlačování příznaků astmatu s ohledem na skutečnou potřebu použití příslušných léků. Léčba akutně zmírňující příznaky a léčba dlouhodobě potlačující příznaky Alergická onemocnění dýchacích cest jsou považována za onemocnění zánětlivá. Tradičně byly léčebné alternativy děleny na terapii protizánětlivou a bronchodilatační/symptomatickou. Hlavními protizánětlivými léky byly IKS. Posléze se objevily nové látky, a léky dosud používané k akutnímu zmírnění příznaků (podávané podle potřeby) se začaly uplatňovat v jejich dlouhodobém potlačování. V doporučeních GINA byly hlavní léčebné možnosti přejmenovány právě v tomto duchu nyní se rozlišuje léčba akutně zmírňující příznaky a léčba dlouhodobě potlačující příznaky (reliever and controller therapy) [14]. Nejdůležitějšími léky pro terapii dětského bronchiálního astmatu jsou stále IKS. Studie prováděné u dospělých pacientů prokázaly, že klíčový význam pro potlačení remodelace dýchacích cest podmíněné zánětlivými procesy má časná protizánětlivá léčba [21]. Tento princip platí i v léčbě dětského astmatu [22]. V nedávno zveřejněné studii zabývající se bronchiálními biopsiemi u dětského astmatu [23] nebyla remodelace dýchacích cest zjištěna u žádného dítěte ve věku do tří let, přičemž nezáleželo na závažnosti příznaků ani na přítomnosti atopie. Časnou protizánětlivou léčbou se budeme zabývat později; v následujících odstavcích se budeme věnovat kombinované léčbě spočívající v podávání IKS a dlouhodobě působících b 2 agonistů (long acting b 2 agonists, LABA) nebo antagonistů leukotrienových receptorů (leukotriene receptor antagonists, LTRA). 30 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29 37

7 Strategie farmakoterapie dětského astmatu Carlsen a Carlsen Dlouhodobě působící inhalační b 2 agonisté V posledních letech se stalo běžnou praxí přidávat k IKS inhalační LABA s cílem dosáhnout optimálního dlouhodobého potlačení příznaků. Bylo prokázáno, že tento typ léčby je přínosný u astmatu dospělých [24], přičemž se začaly běžně používat stabilní kombinace IKS a LABA (Seretide a Symbicort ). Uvedený přístup pronikl i do léčby dětského astmatu, ačkoli jeho příznivý dopad nebyl u dětí zdokumentován tak dobře jako u dospělých [25]. V jedné studii [26] bylo potvrzeno příznivé působení přidání formoterolu k IKS na plicní funkce, ne však na závažnost příznaků. Vzhledem k přesvědčivým závěrům studií prováděných u dospělých nebyl kladen dostatečný důraz na uspořádání samostatných příslušných studií u dětí [27]. Později se zjistilo, že stabilní kombinace LABA a IKS lze bezpečně podávat i dětem [28], a potvrdilo se, že díky přidání salmeterolu k IKS se u nich jak zlepšují plicní funkce, tak se účinněji potlačují příznaky [29]. Podle nedávno zveřejněné americké multicentrické studie [30 ] má ovšem na stav dětí trpících lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem vyšší dávka samotného fluticasonu lepší dopad než kombinace nižší dávky fluticasonu se salmeterolem. Nedávno byla u dětí rovněž potvrzena možnost úspěšného uplatňování tzv. principu SMART, spočívajícího v pravidelném podávání udržovacích dávek kombinace IKS budesonidu a formoterolu, což je LABA s rychlým nástupem účinku, a v doplňkové aplikaci dávek pro akutní zmírnění příznaků podle potřeby [31]. V několika studiích byl však při pravidelném používání inhalačních b 2 agonistů, a to krátkodobě i dlouhodobě působících, shodně zaznamenán rozvoj tolerance [32 37], přičemž zmíněná skutečnost by měla být důvodem k pravidelnému sledování takto léčených pacientů. Jak vyplynulo z metaanalýzy týkající se dospělých pacientů, vykazují osoby trpící astmatem a chronickou obstrukční plicní nemocí, které užívají LABA, zvýšený výskyt nežádoucích kardiovaskulárních účinků [38]. Nedávno prováděná rozsáhlá studie zaměřená na užívání LABA byla navíc předčasně ukončena, jelikož byl hlášen výskyt úmrtí v souvislosti s astmatem (13 úmrtí mezi pacienty, přičemž většinou šlo o Afroameričany žijící v centru města) [39 ], a na tuto studii navázala metaanalýza vztahu mezi LABA a závažnými exacerbacemi astmatu [40 ]. Přestože zmíněná metaanalýza byla později kritizována [41] a její výsledky nejsou z hlediska dětí platné, možných nežádoucích účinků LABA při jejich dlouhodobém podávání bychom si měli být vědomi. Tuto skutečnost bychom měli mít na paměti, než zahájíme léčbu pomocí LABA u malých dětí, které je následně mohou užívat dlouhou dobu. Antagonisté leukotrienových receptorů Antagonisté leukotrienových receptorů jako alternativa LABA mohou v souladu s doporučeními doplňovat léčbu pomocí IKS [42]. Tito antagonisté vykazují jak bronchodilatační, tak protizánětlivé účinky, jež mohou zvyšovat přínos léčby pomocí IKS. Jeden z přípravků patřících do skupiny LTRA montelukast potlačuje u dětí projevy EIA [43,44 ]. De Benedictis a spol. [44 ] prokázali, že při podávání montelukastu nedochází z hlediska jeho působení na EIA k rozvoji tolerance, avšak že mnozí pacienti na podávání tohoto léku nereagují. Montelukast zmírňuje příznaky u dětí školního [45] i předškolního věku [46]. Jeho přidání k terapii IKS je přínosné [42]. V jedné studii [47] byly u dětí porovnávány účinky IKS s účinky montelukastu, přičemž IKS se u většiny dětí osvědčily více, nicméně i montelukast vykazoval dobrou schopnost dlouhodobě potlačovat projevy dětského astmatu. V jiné studii s dospělými pacienty byla u osob, u nichž se příznaky astmatu nedařilo dlouhodobě potlačovat samotnými IKS, porovnávána doplňková léčba montelukastem a salmeterolem. Salmeterol i montelukast zmírňovaly bronchiální hyperreaktivitu a závažnost příznaků a zlepšovaly maximální výdechový průtok [48]. Podobná studie porovnávala léčbu pomocí IKS, léčbu pomocí IKS v kombinaci s LABA a monoterapii montelukastem u dětí s lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem, přičemž IKS i kombinovaná léčba zajišťovaly lepší dlouhodobé potlačení příznaků astmatu než montelukast [30 ]. V poslední revizi doporučení GINA (z listopadu 2006) byly LTRA v rámci doplňkové léčby při podávání IKS vyzdviženy na stejnou úroveň jako inhalační b 2 agonisté [49 ]. Velmi nedávno se v doporučeních iniciativy PRACTALL pro léčbu dětského astmatu objevil návrh, podle něhož se LTRA mohou u zvlášť vybraných pacientů ojediněle uplatnit dokonce jako alternativní léčba první linie, nahrazující IKS [50]. Dýchací cesty jako kontinuum vztah mezi alergickou rýmou a astmatem Jak alergická rýma, tak astma tvoří součást tzv. alergického pochodu (allergic march) [51], jenž začíná atopickým ekzémem a potravinovou alergií se specifickými protilátkami typu IgE proti potravinovým alergenům během prvního roku života [52]. Zatímco atopický ekzém a reakce na potravinové alergeny mohou začít od druhého roku věku dítěte ustupovat, objevují se specifické protilátky typu IgE proti inhalačním alergenům, jakož i příznaky alergické rinokonjunktivitidy a astmatu [52]. Na existenci vztahu mezi astmatem a alergickou rýmou poukázalo několik přehledových článků [53,54], přičemž doporučení Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma z této vazby vycházejí [55]. Alergická rýma, zejména celoroční, představuje rizikový faktor astmatu [56]. Děti trpící astmatem vykazují nápadnější známky eozinofilního zánětu nosní sliznice [57] a naopak u pacientů s alergickou rýmou je patrna zvýšená bronchiální reaktivita na podání metacholinu [58]. V randomizované placebem kontrolované zkřížené studii byla zkoumána léčba pacientů trpících lehkým astmatem a alergickou rýmou, přičemž se zjistilo, že během intranazální léčby kortikosteroidy klesá nespecifická bronchiální reaktivita [59]. Léčba lehkého astmatu a alergické rýmy loratadinem a pseudoefedrinem navíc zlepšovala plicní funkce [usilovný výdechový objem za 1 sekundu (forced Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:

8 Strategie farmakoterapie dětského astmatu Carlsen a Carlsen expiratory volume in 1 s, FEV 1 ) a maximální výdechový průtok] i kvalitu života související s astmatem [60]. V randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studii zmírňovala perorální inhalace budesonidu (Turbuhaler ; AstraZeneca, Lund, Švédsko) příznaky alergické rýmy během sezonního výskytu pylu břízy [61]. Ve dvou rozsáhlých retrospektivních kohortových studiích [62,63] byl prokázán pokles rizika hospitalizace pro akutní astma u pacientů trpících zároveň alergickou rýmou a astmatem, jejichž léčba byla zaměřena nejen na astma, ale i na alergickou rýmu. Adams a spol. [63] zaznamenali snížené riziko přijetí do nemocnice pro astma při léčbě souběžně se vyskytujícího astmatu a alergické rýmy pomocí antihistaminik a intranazálních steroidů, přičemž významnější dopad vykazoval druhý z uvedených typů léků. Pokud se tedy vyskytují alergická rýma a astma současně, je třeba, aby žádné z těchto onemocnění nebylo zanedbáváno, nýbrž aby byla obě léčena [55]. Změny fenotypu astmatu s přibývajícím věkem Stanovení diagnózy astmatu u kojenců a malých dětí může být obtížné. Příznaky a klinický obraz akutní bronchiolitidy mohou být podobné jako u astmatu, přičemž existuje vztah mezi akutní bronchiolitidou a obstrukčními onemocněními dýchacích cest vznikajícími později v průběhu dětství [64 66]. Martinez [67] dělí pískoty u dětí z hlediska dlouhodobé prognózy na přechodné časné pískoty, pískoty bez známek atopie a pískoty/astma spojené s přítomností protilátek typu IgE. V raném období života je však obtížné tyto skupiny vzájemně odlišit a léčbu dlouhodobě potlačující příznaky je třeba volit podle závažnosti a četnosti výskytu příznaků. Dospět ke shodě ohledně užívání léků akutně zmírňujících a dlouhodobě potlačujících příznaky u malých dětí je stále nelehkým úkolem. Příčinou tohoto jevu jsou jak pochybnosti o účinnosti léčby, tak obavy z možných nežádoucích účinků [68 70]. Inhalační kortikosteroidy u kojenců a malých dětí Maayan a spol. vydali v roce 1986 práci [71], v níž popisují příznivé působení dvoutýdenní léčby nebulizovaným beclometasonem na plicní funkce kojenců ve věku týdnů trpících postbronchiolitickými pískoty. V jiné studii se uvádí příznivý dopad 12týdenního podávání nebulizovaného beclometason dipropionátu na bronchiální obstrukci u kojenců s třemi opakovanými obstrukčními epizodami navazujícími na akutní bronchiolitidu. Uvedený přínos přetrvával až jeden rok [72]. Wennergren a spol. [18] zaznamenali podobný vliv nebulizovaného budesonidu na opakované epizody pískotů u malých dětí, zatímco v později zveřejněné studii [73] nebyl u kojenců s opakovanými epizodami pískotů po prodělané bronchiolitidě zjištěn žádný rozdíl mezi dopadem užívání vysoké a nízké dávky budesonidu. Zatímco u těžkého kojeneckého astmatu byl přínos používání IKS jasně prokázán [74,75], diskuse o smyslu jejich podávání dětem s opakovanými epizodami pískotů stále pokračuje. Podle systematického přehledu byl pozitivní dopad zaznamenán u intermitentního podávání vysokých dávek IKS, nikoli však u kontinuálního podávání jejich nízkých dávek [76]. Nedávno publikovaná práce z norského Osla [77] přinesla výsledky popisné studie typu případ kontrola, která tvořila součást prospektivní kohortové studie zahrnující děti s podobným datem narození. V uvedené studii nebyla pozorována skupina nemocných pečlivě vybraných podle přesných zařazovacích kritérií, nýbrž hodnotily se vlivy působící ve skutečném životě. Do této studie zkoumající kohortu podle narození byly zařazeny děti ve věku do dvou let, které trpěly opakovanými epizodami bronchiální obstrukce. Některým z nich předepsali ošetřující lékaři IKS. Bylo zjištěno, že děti trpící opakovanými epizodami bronchiální obstrukce (případy) mají horší plicní funkce než jim přiřazené zdravé děti s podobnými charakteristikami (kontroly). Děti, kterým ošetřující lékaři předepsali IKS, navíc již před zahájením léčby vykazovaly horší plicní funkce než děti neléčené. Podáváním IKS bylo do následujícího vyšetření prováděného s časovým odstupem dosaženo zlepšení plicních funkcí, přičemž míra zlepšení významně korelovala s délkou léčby pomocí IKS [77]. Bisgaard léčil kojence prodělávající první epizodu pískotů intermitentním podáváním IKS. Nezaznamenal žádné příznivé ovlivnění jejich stavu, nicméně průměrná délka léčby činila pouze dva týdny ročně, přičemž od protizánětlivé léčby s touto dobou trvání nelze očekávat žádný účinek [78]. Časná protizánětlivá léčba a odstup jejího zahájení od stanovení diagnózy astmatu IKS v současné době představují nejúčinnější známou léčbu dětského astmatu, přičemž zmírňují nespecifickou bronchiální reaktivitu [79] a projevy EIA [80], a to i v nízkých dávkách [81]. Podle Agertofta a Pedersena [22] je u dětí, u nichž byla léčba pomocí IKS zahájena do dvou let od stanovení diagnózy astmatu, patrný významně větší roční nárůst plicních funkcí než u dětí, u kterých byla tato léčba zahájena s odstupem pěti let a déle od stanovení diagnózy. Jejich studie byla sice nekontrolovaná, nicméně zmíněné nálezy potvrdili také König a Schaffer [82]. Ve studii CAMP (Childhood Asthma Management Program) byla u dětí trpících lehkým až středně těžkým astmatem, které byly léčeny po dobu 4 6 let, porovnávána léčba inhalačním budesonidem a nedocromilem s podáváním placeba [83]. U skupiny léčené budesonidem byla zaznamenána významně vyšší výchozí hodnota FEV 1 než u dalších dvou skupin, avšak po podání bronchodilatancia tento rozdíl vymizel. V době zahájení studie ovšem pacienti již trpěli astmatem přibližně pět let [83], čímž se podobali dětem z druhé skupiny zkoumané Agertoftem a Pedersenem [22]. Ve studiích s dětmi školního věku bylo opakovaně prokázáno, že léčba pomocí IKS účinně potlačuje příznaky a zlepšuje plicní funkce [79]. Nicméně pokus o vysazení IKS po měsících užívání vedl k recidivě příznaků, ke zhoršení plicních funkcí a k rozvoji výraznější bronchiální reaktivity 32 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29 37

9 Strategie farmakoterapie dětského astmatu Carlsen a Carlsen [84]. Podobné zjištění vyplynulo i ze dvou nedávno publikovaných studií s dětmi předškolního věku. Jednou z nich byla randomizovaná placebem kontrolovaná studie, jejímiž účastníky byly děti ve věku 2 3 let vybrané podle indexu závažnosti astmatu svědčícího pro nepříznivou dlouhodobou prognózu [85]. Tyto malé děti byly po dobu dvou let léčeny nízkou dávkou IKS a poté byly déle než rok sledovány bez jakékoli aktivní léčby [86 ]. Ve druhém případě se jednalo o vnořenou randomizovanou placebem kontrolovanou studii typu případ kontrola, která byla součástí studie zkoumající kohortu podle narození, v níž byly děti sledovány do věku pět let [87 ]. V obou uvedených studiích došlo po vysazení IKS ke zhoršení příznaků a plicních funkcí až na úroveň, která byla v placebové skupině. Autoři tedy dospěli k závěru, že léčba pomocí IKS u dětí předškolního věku trpících astmatem zmírňuje příznaky a zlepšuje plicní funkce; pokud je však vysazena, nijak nezlepšuje dlouhodobou prognózu těchto pacientů [86,87 ]. Uvedené studie potvrdily, že IKS vyléčit astma nedokáží. Autoři těchto studií ovšem v diskusi nezmiňují možnost, že by zánět dýchacích cest při léčbě pomocí IKS pokračoval a že by se po ukončení protizánětlivé léčby znovu objevil, jak uvedli autoři nizozemských článků týkajících se dětí školního věku [84]. Inhalační kortikosteroidy, růst a systémové působení Pediatři, kteří léčí děti s astmatem pomocí IKS, mívají obavu z možného vlivu této léčby na longitudinální růst. Pro ovlivnění tělesného růstu zmíněnou léčbou svědčí výsledky několika studií, v nichž byly podávány nízké až střední dávky IKS [88,89]. Ke zpomalení růstu ovšem zřejmě dochází pouze v malé míře a pouze v počáteční fázi léčby [90]. Během dlouhodobého sledování ve studii CAMP bylo zjištěno, že v porovnání s léčbou nedocromilem a s užíváním placeba vedlo podávání IKS ke zpomalení růstu přibližně jen o 1 cm za 4 6 let, během nichž byly trvale užívány [83]. V jiné studii, v níž byly děti sledovány až do dospělosti, nebyly mezi dospělými pacienty s astmatem, kteří byli v průběhu růstu léčeni pomocí IKS, zdravými kontrolními osobami a sourozenci jedinců s astmatem zaznamenány žádné rozdíly v naměřené ani cílové tělesné výšce [91]. Další obavy se týkají možného systémového působení vysokých dávek IKS, o němž se jako první zmiňují Priftis a spol. [92,93], a nověji též výskytu případů s projevy symptomatické hypoglykémie, které popsali Drake a spol. [94] i jiní autoři [95 97]. U předčasně narozených dětí s velmi nízkou porodní hmotností, které byly léčeny fluticasonem, byla zaznamenána suprese hypotalamo hypofyzární osy [98] a Kannisto a spol. [99] uvádějí u dětí užívajících střední dávky budesonidu a fluticasonu mírné potlačení činnosti nadledvin. Z těchto studií vyplývá nutnost individuálně posuzovat všechny děti léčené pomocí IKS, přičemž u dětí vyžadujících střední až vysoké dávky těchto léků by se měl provést stimulační test ověřující činnost nadledvin. V nedávno publikovaném článku popisují Priftis a spol. [100 ] zhoršení funkce nadledvin a zpomalení růstu u dětí s astmatem léčených pomocí IKS. Zjistili, že ke zpomalení růstu a k potlačení činnosti nadledvin nedocházelo u týchž dětí a že chybění jednoho ze zmíněných jevů nevylučovalo přítomnost druhého [100 ]. Léčebná disciplína a edukace pacientů a jejich rodičů Léčebná disciplína (compliance) u dětí není nikdy zcela optimální [101]. Při dlouhodobé léčbě se disciplína zřejmě postupem času zhoršuje. Zatímco po 12 týdnech léčby inhalačním budesonidem dosahovala hodnoty 77 % [102], po 27 měsících měla z hlediska užívání ranních dávek již hodnotu pouze 40 % a z hlediska užívání večerních dávek hodnotu 46 % [103]. Pro děti s astmatem a jejich rodiče byly vytvořeny speciální edukační programy [104], které podporují zapojení dětí i rodičů do léčby a zlepšení zvládání onemocnění. Léčba námahového astmatu, tělesné cvičení a trénink Tělesné cvičení a každodenní hra jsou pro děti s astmatem, jejich růst a normální vývoj velmi důležité [105]. Jedním z hlavních cílů léčby dětí trpících astmatem je pomoci jim zvládat projevy EIA [106]. V několika studiích byl zkoumán vliv tělesného cvičení na aktivitu astmatu. Metaanalýzou několika studií [107] nebyl u jedinců s astmatem zjištěn žádný vliv pravidelného tělesného cvičení na plicní funkce, bronchiální reaktivitu a dlouhodobé potlačení příznaků nemoci. Nicméně kvalita života a tělesná zdatnost sledovaných pacientů se zlepšovaly. Nízká tělesná zdatnost snad může predisponovat k pozdějšímu rozvoji astmatu [108]. Možná existuje i vztah mezi rozvojem astmatu, indexem tělesné hmotnosti, tělesnou aktivitou a genem pro b 2 receptor, který ovlivňuje zejména u žen závažnost astmatu v závislosti na míře podstupované tělesné námahy [109]. Projevy EIA lze v dětství nejlépe zvládat podáváním IKS. Díky pravidelné léčbě může dojít k vymizení či k dokonalému potlačení příznaků [80,81]. Příznaky u dětí lze dlouhodobě potlačit také pomocí LABA a LTRA [44,110,111], avšak často ne úplně, takže bývá nutno podávat několik léků v kombinaci [112]. Pravidelné užívání LABA může vést k navození jisté tolerance, což ovšem neplatí pro LTRA [44 ]. Lékař pečující o děti s astmatem, jež jsou sportovně aktivní, by měl sledovat znění pravidel vztahujících se k podávání inhalačních b 2 agonistů a IKS, která stanoví Světová antidopingová asociace (World Anti Doping Association) a Lékařská komise Mezinárodního olympijského výboru (International Olympic Committee Medical Commision), a měl by se řídit jejich nejnovějšími revizemi. Těžké a obtížně léčitelné formy dětského astmatu Humanizovanou protilátku anti IgE (omalizumab) je dnes možno podávat i starším dětem školního věku trpícím těžkou a obtížně léčitelnou formou astmatu, pokud nereagu Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:

10 Strategie farmakoterapie dětského astmatu Carlsen a Carlsen jí na léčbu pomocí IKS. U dětí bylo zatím provedeno jen několik studií věnovaných dané problematice. Silkoff a spol. [113] prokázali vliv této léčby na podíl oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu, srovnatelný s vlivem IKS. Bousquet a spol. [114 ] nedávno zveřejnili metaanalýzu a systematický přehled vycházející ze sedmi randomizovaných kontrolovaných studií zabývajících se léčbou těžkého perzistujícího astmatu pomocí omalizumabu, přičemž u 61 % pacientů prokázali pozitivní odpověď. Možnost využití dané léčby je v současné době vyhrazena pro pacienty s horní hranicí celkové koncentrace IgE ve výši 750 ku/l. Je třeba provést další studie zaměřené na význam omalizumabu v léčbě těžkého astmatu u dětí, v nichž by se upřesnila úloha anti IgE v rámci dětského astmatu. Akutní astma u dětí V mnoha zemích představuje akutní astma nejčastější příčinu hospitalizace u dětí [ ], a to zejména v předškolním věku [116,118]. V několika zemích byl během 80. a 90. let 20. století zaznamenán pozvolný nárůst případů hospitalizace dětí z důvodu astmatu [115,117], přičemž ke konci daného období se četnost opakovaných hospitalizací u dětí ve věku nad pět let ustálila či dokonce poklesla [115,116,119]. Nejdůležitější je v této souvislosti skutečnost, že rozvoji akutně ohrožujících stavů podmíněných astmatem lze důslednou léčbou tohoto onemocnění zabránit; významným problémem, zejména u malých dětí, však zůstává hospitalizace pro akutní astma. Neméně důležitou otázkou je i správné uplatňování léčebných postupů při hospitalizaci indikované pro akutní projevy astmatu. Léčba akutního astmatu Možnost volně dýchat je těsně spjata s pocitem, že žijeme. Akutní dýchací obtíže jsou vždy spojeny s prožitkem strachu, který může zpětně přispívat ke zhoršování dušnosti. Zdravotnický personál komunikující s dětským pacientem a jeho rodiči by měl jednat ohleduplně a měl by umět vzbudit pocit bezpečí. Úmrtí dítěte v důsledku akutního astmatu je dnes mimořádně vzácným jevem; pokud k němu ve výjimečných případech dojde, bývá nejčastěji na vině podcenění závažnosti astmatického záchvatu a prodleva v podniknutí odpovídajících opatření [ ]. V léčbě akutního astmatu se obvykle uplatňuje následující léčebný princip zahájit bronchodilatační léčbu krátkodobým inhalačním b 2 agonistou a tu pak podle potřeby doplňovat dalšími léčebnými postupy. Podrobný návod k léčbě akutního astmatu by přesahoval rámec tohoto článku; stručně se ovšem zamyslíme nad volbou vhodných bronchodilatancií u malých dětí trpících akutním astmatem. Léčba akutního astmatu u dětí ve věku 0 2 let Principy platné pro léčbu kojeneckého astmatu [123] jsou podobné jako u starších dětí, přičemž konkrétně jde o dosažení okamžité úlevy pomocí bronchodilatancií, u těžkých případů pak pomocí systémových steroidů. Nejčastějším diferenciálně diagnostickým problémem bývá akutní bronchiolitida. Léčba akutní bronchiální obstrukce u astmatu a bronchiolitidy je ovšem dosti podobná a akutní bronchiolitida může navíc představovat první epizodu astmatu. U malých dětí nehrají během akutních astmatických záchvatů příliš významnou úlohu spasmy bronchiálního svalstva; důležitější je léčebně ovlivnit sekreci hlenu a otok sliznic v bronších. U kojenců se v porovnání se staršími dětmi mnohem častěji zpochybňuje symptomatický bronchodilatační vliv inhalačních b 2 agonistů [124], a bylo dokonce popsáno paradoxní zhoršení stavu kojence po jejich podání [125]. V několika studiích sledujících kojence s akutní bronchiální obstrukcí bylo naopak popsáno příznivé symptomatické působení inhalačního racemického adrenalinu, a to u obstrukce na podkladě akutní bronchiolitidy [126,127] či kojeneckého astmatu [128]. Inhalace racemického adrenalinu má podobný vliv jako inhalace salbutamolu dokonce i u dospělých [129] a u dětí ve věku od 1 roku do 17 let [69,130]. Závěr U dítěte trpícího astmatem lze uplatnit několik různých léčebných postupů. Každé dítě by mělo být řádně vyšetřeno, aby se zvolila optimální léčba, a mělo by být sledováno s cílem tuto léčbu vhodně usměrňovat. Důraz by se měl klást na zvládnutí nemoci a nároků každodenního života. V souladu s novou nomenklaturou léčby astmatu se za nejdůležitější složku léčby tohoto onemocnění považuje terapie dlouhodobě potlačující příznaky (controller therapy), která snižuje výskyt akutních exacerbací astmatu. Díky moderní léčbě astmatu lze dnes dítěti s astmatem zajistit mnohem vyšší kvalitu života, než jaké bylo možno dosáhnout před pouhými lety. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Eur Respir J 1998;12: Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross sectional surveys. Lancet 2006;368: Článek popisuje vývoj prevalence astmatu a alergické rinokonjunktivitidy na celém světě v letech V mnoha zemích výskyt astmatu stále nestagnuje, nýbrž stoupá. 3. Claussen O. Asthma prevalence among school children in Norway. Nord Med 1948;37: Dotterud LK, Kvammen B, Bolle R, Falk ES. A survey of atopic diseases among school children in Sor Varanger community. Possible effects of subarctic climate and industrial pollution from Russia. Acta Derm Venereol 1994;74: Lodrup Carlsen KC, Haland G, Devulapalli CS, et al. Asthma in every fifth child in Oslo, Norway: a 10 year follow up of a birth cohort study. Allergy 2006;61: Celoživotní prevalence astmatu u 10letých dětí v norském Oslu dosahuje podle této populační studie hodnoty 20,2 % a je tedy v porovnání s ob 34 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29 37

11 Strategie farmakoterapie dětského astmatu Carlsen a Carlsen dobím před 10 lety dvojnásobná; v současné době činí prevalence onemocnění astmatem 11,15 %. 6. Braun Fahrlander C, Gassner M, Grize L, et al. No further increase in asthma, hay fever and atopic sensitisation in adolescents living in Switzerland. Eur Respir J 2004;23: Wang XS, Tan TN, Shek LP, et al. The prevalence of asthma and allergies in Singapore;data from two ISAAC surveys seven years apart. Arch Dis Child 2004;89: Burr ML, Wat D, Evans C, et al. Asthma prevalence in 1973, 1988 and Thorax 2006;61: Tento článek popisuje setrvalý nárůst prevalence astmatu ve Velké Británii od roku 1973 do roku 1988 a dále do roku von Mutius E. Paediatric origins of adult lung disease. Thorax 2001;56: Warner JO, Gotz M, Landau LI, et al. Management of asthma: a consensus statement. Arch Dis Child 1989;64: International Paediatric Consensus Group on Asthma. Asthma: a follow up statement from an international paediatric asthma consensus group. Arch Dis Child 1992;67: Warner JO, Naspitz CK. Third International Pediatric Consensus statement on the management of childhood asthma. International Pediatric Asthma Consensus Group [see comments]. Pediatr Pulmonol 1998;25: Dahl R, Bjermer L. Nordic consensus report on asthma management. Nordic Asthma Consensus Group. Respir Med 2000;94: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2nd ed. Bethesda: National Institutes of Health; British guideline on the management of asthma. Thorax 2003;58 (Suppl 1): i1 i Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001;323: Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995;332: Wennergren G, Nordvall SL, Hedlin G, et al. Nebulized budesonide for the treatment of moderate to severe asthma for infants and toddlers. Acta Paediatr 1996;85: Vikre Jorgensen J, Agertoft L, Pedersen S. Dose titration of nebulized budesonide in young children. Pediatr Pulmonol 1997;23: Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in children: a dose response study. J Allergy Clin Immunol 1995; 95 (1 Pt 1): Laitinen LA, Heino M, Laitinen A, et al. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985; 131: Agertoft L, Pedersen S. Effects of long term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994;88: Saglani S, Malmstrom K, Pelkonen AS, et al. Airway remodeling and inflammation in symptomatic infants with reversible airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994;344: Verberne AA, Frost C, Duiverman EJ, et al. Addition of salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. The Dutch Asthma Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;158: Tal A, Simon G, Vermeulen JH, et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthma. Pediatr Pulmonol 2002;34: Verberne AA. Options for bronchodilation in children: can we rely on adult data? Allergy 1999;54 (Suppl 49): van den Berg NJ, Ossip MS, Hederos CA, et al. Salmeterol/fluticasone propionate (50/100 microg) in combination in a Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2000;30: Russell G, Williams DA, Weller P, Price JF. Salmeterol xinafoate in children on high dose inhaled steroids. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75: Sorkness CA, Lemanske RF Jr, Mauger DT, et al. Long term comparison of 3 controller regimens for mild moderate persistent childhood asthma: the Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119: Dlouhodobé porovnání léčby fluticasonem, kombinací nízké dávky fluticasonu se salmeterolem a podávání montelukastu, při němž bylo zjištěno, že dvojitá dávka fluticasonu u dětí zajišťuje účinnější zmírňování příznaků astmatu oproti kombinaci fluticason/salmeterol i samotnému montelukastu. 31. Bisgaard H, Le RP, Bjamer D, et al. Budesonide/formoterol maintenance plus reliever therapy: a new strategy in pediatric asthma. Chest 2006;130: Lipworth B, Tan S, Devlin M, et al. Effects of treatment with formoterol on bronchoprotection against methacholine [see comments]. Am J Med 1998;104: Hancox RJ, Aldridge RE, Cowan JO, et al. Tolerance to beta agonists during acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1999;14: Hancox RJ, Subbarao P, Kamada D, et al. Beta2 agonist tolerance and exercise induced bronchospasm. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: Haney S, Hancox RJ. Tolerance to bronchodilation during treatment with long acting beta agonists, a randomised controlled trial. Respir Res 2005; 6: Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta analysis: respiratory tolerance to regular beta2 agonist use in patients with asthma. Ann Intern Med 2004;140: Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective effect of salmeterol in adolescents with exercise induced asthma using concurrent inhaled glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99: Salpeter SR. Cardiovascular safety of beta(2) adrenoceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review. Drugs Aging 2004;21: Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129: Často diskutovaná studie sledující dospělé s astmatem nebo CHOPN, kteří byli dlouhodobě léčeni salmeterolem. Bylo v ní prokázáno, že podávání salmeterolu je oproti placebu spojeno se zvýšenou úmrtností. Úmrtí nastalo ve většině případů u nemocných trpících astmatem městských center (inner city asthma). 40. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta analysis: effect of long acting b agonists on severe asthma exacerbations and asthma related deaths. Ann Intern Med 2006;144: Tato metaanalýza je zaměřena na těžké exacerbace astmatu ve vztahu k LABA a na úmrtí související s LABA. Jediným článkem zabývajícím se úmrtími, jenž byl do této metaanalýzy zahrnut, byla práce Nelsona a spol. [39 ]. Uvedená metaanalýza byla později kritizována [41]. 41. Chinchilli VM. General principles for systematic reviews and meta analyses and a critique of a recent systematic review of long acting beta agonists. J Allergy Clin Immunol 2007;119: Simons FE, Villa JR, Lee BW, et al. Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double blind, crossover study. J Pediatr 2001;138: Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, et al. Montelukast once daily inhibits exercise induced bronchoconstriction in 6 to 14 year old children with asthma. J Pediatr 1998;133: de Benedictis FM, del Giudice MM, Forenza N, et al. Lack of tolerance to the protective effect of montelukast in exercise induced bronchoconstriction in children. Eur Respir J 2006;28: V této studii byl v průběhu čtyř týdnů analyzován vliv montelukastu na námahové astma u dětí. Bylo v ní potvrzeno, že montelukast dokáže zabraňovat projevům námahového astmatu u dětí a že při jeho podávání nedochází v tomto smyslu k rozvoji tolerance. Z jednotlivých údajů zároveň vyplynulo, že některé děti na léčbu montelukastem nereagovaly. 45. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast for chronic asthma in 6 to 14 year old children: a randomized, double blind trial. Pediatric Montelukast Study Group [see comments]. JAMA 1998;279: Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics 2001;108:E Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, et al. Characterization of within subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115: Cash R, Blonski J. In patients with asthma that is not well controlled with inhaled steroids, does salmeterol (Serevent) or montelukast (Singulair) offer better symptom relief? J Fam Pract 2001;50: Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, et al. Response profiles to fluticasone and montelukast in mild to moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117: V randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované zkřížené studii trvající 16 týdnů byl u dětí ve věku 7 17 let zkoumán profil odpovědí na montelukast a fluticason. Autoři dospěli k následujícímu závěru: Vzhledem k tomu, že z hlediska klinického obrazu, plicních funkcí i projevů zánětu byla při podávání IKS prokázána příznivější odpověď než při léčbě pomocí LTRA, lze na základě těchto údajů získaných ve skupině dětí doporučit podávání IKS v případech lehkého až středně těžkého perzistujícího dětského astmatu jako preferovanou léčbu první linie. 50. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008;63: Kjellman NI. Natural course of asthma and allergy in childhood. Pediatr Allergy Immunol 1994;5 (6 Suppl): Hattevig G, Kjellman G, Björkstén B. Appearance of IgE antibodies to ingested and inhaled allergens during the first12 years of life in atopic and nonatopic children. Pediatr Allergy Immunol 1993;4: Simons FE. Allergic rhinobronchitis: the asthma allergic rhinitis link. J Allergy Clin Immunol 1999;104 (3 Pt 1): Vignola AM, Chanez P, Godard P, Bousquet J. Relationships between rhinitis and asthma. Allergy 1998;53: Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108 (5 Suppl):S147 S Linna O, Kokkonen J, Lukin M. A 10 year prognosis for childhood allergic rhinitis. Acta Paediatr 1992;81: Chanez P, Vignola AM, Vic P, et al. Comparison between nasal and bronchial inflammation in asthmatic and control subjects. Am J Respir Crit Care Med 1999;159: Prieto L, Berto JM, Gutierrez V. Airway responsiveness to methacholine and risk of asthma in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy 1994;72: Watson WT, Becker AB, Simons FE. Treatment of allergic rhinitis with intranasal corticosteroids in patients with mild asthma: effect on lower airway responsiveness. J Allergy Clin Immunol 1993;91 (1 Pt 1): Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:

12 Strategie farmakoterapie dětského astmatu Carlsen a Carlsen 60. Corren J, Harris AG, Aaronson D, et al. Efficacy and safety of loratadine plus pseudoephedrine in patients with seasonal allergic rhinitis and mild asthma. J Allergy Clin Immunol 1997;100 (6 Pt 1): Greiff L, Andersson M, Svensson C, et al. Effects of two weeks of topical budesonide treatment on microvascular exudative responsiveness in healthy human nasal airways. Eur Respir J 1997;10: Crystal Peters J, Neslusan C, Crown WH, Torres A. Treating allergic rhinitis in patients with comorbid asthma: the risk of asthma related hospitalizations and emergency department visits. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: Adams RJ, Fuhlbrigge AL, Finkelstein JA, Weiss ST. Intranasal steroids and the risk of emergency department visits for asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109: Carlsen KH, Larsen S, Ørstavik I. Acute bronchiolitis in infancy. The relationship to later obstructive airways disease and characterization of infants at risk. Eur J Respir Dis 1987;70: Wennergren G, Amark M, Amark K, et al. Wheezing bronchitis reinvestigated at the age of 10 years. Acta Paediatr 1997;86: Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Martinez FD. Development of wheezing disorders and asthma in preschool children. Pediatrics 2002;109 (2 Suppl): Kristjansson S, Berg Kelly K, Winso E. Inhalation of racemic adrenaline in the treatment of mild and moderately severe croup. Clinical symptom score and oxygen saturation measurements for evaluation of treatment effects. Acta Paediatr 1994;83: Flores G, Horwitz RI. Efficacy of b2 agonists in bronchiolitis: a reappraisal and meta analysis. Pediatrics 1997;100: Sanchez I, De Koster J, Powell RE, et al. Effect of racemic epinephrine and salbutamol on clinical score and pulmonary mechanics in infants with bronchiolitis. J Pediatr 1993;122: Maayan C, Itzhaki T, Bar Yishay E, et al. The functional response of infants with persistent wheezing to nebulized beclomethasone dipropionate. Pediatr Pulmonol 1986;2: Carlsen KH, Leegaard J, Larsen S, Ørstavik I. Nebulised beclomethasone dipropionate in recurrent obstructive episodes after acute bronchiolitis during the first two years of life. Arch Dis Child 1988;63: Lodrup Carlsen KC, Carlsen KH, Nikander K, et al. Nebulized budesonide after hospitalization for recurrent bronchial obstruction in children younger than 18 months. Pediatr Allergy Immunol 2001;12: Ilangovan P, Pedersen S, Godfrey S, et al. Treatment of severe steroid dependent preschool asthma with nebulised budesonide suspension. Arch Dis Child 1993;68: de Blic J, Delacourt C, Le Bourgeois M, et al. Efficacy of nebulized budesonide in treatment of severe infantile asthma: a double blind study. J Allergy Clin Immunol 1996;98: McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD Devulapalli CS, Haaland G, Pettersen M, et al. Effect of inhaled steroids on lung function in young children: a cohort study. Eur Respir J 2004; 23: Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354: van Essen Zandlivet EE, Hughes MD, Waalkens HJ, et al. Effects of 22 months of treatment with inhaled corticosteroids and/or beta 2 agonists on lung function, airway responsiveness, and symptoms in children with asthma. The Dutch Chronic Nonspecific Lung Disease Study Group. Am Rev Respir Dis 1992;146: Henriksen JM, Dahl R. Effects of inhaled budesonide alone and in combination with low dose terbutaline in children with exercise induced asthma. Am Rev Respir Dis 1983;128: Jonasson G, Carlsen KH, Hultquist C. Low dose budesonide improves exercise induced bronchospasm in schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol 2000;11: König P, Schaffer J. The effect of drug therapy on long term outcome of childhood asthma: A possible preview of the international guidelines. J Allergy Clin Immunol 1996;98: The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343: Waalkens HJ, van Essen Zandvliet EE, Hughes MD, et al. Cessation of long term treatment with inhaled corticosteroid (budesonide) in children with asthma results in deterioration. The Dutch CNSLD Study Group. Am Rev Respir Dis 1993;148: Castro Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162 (4 Pt 1): Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med 2006;354: Tato práce uvádí, že inhalační budesonid u dětí předškolního věku trpících lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem zajišťoval zlepšení klinického stavu. Po dvou letech autoři aktivní léčbu vysadili a děti dále sledovali déle než jeden rok. Zjistili, že u dětí, které původně dostávaly aktivní léčbu, došlo během jednoho roku po jejím ukončení k opětovnému zhoršení klinického stavu na úroveň placebové skupiny; dospěli tedy k závěru, že IKS nemají na progresi daného onemocnění vliv. 87. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, et al. Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double blind, randomised, controlled study. Lancet 2006;368: V rámci kohorty dětí s podobným datem narození se uskutečnila randomizovaná dvojitě slepá kontrolovaná studie zaměřená na vliv podávání inhalačního fluticason propionátu v dávce 100 µg dvakrát denně malým dětem, které byly randomizovány buď po jedné prolongované epizodě (trvající déle než jeden měsíc), nebo po dvou lékařsky potvrzených epizodách pískotů. Při absenci příznaků onemocnění byla dávka snížena. Pokud se stávající léčbou nedařilo zmírňovat příznaky, bylo k této léčbě v rámci studie přidáno otevřené podávání fluticasonu. Děti byly sledovány do věku pět let. Autoři dospěli k závěru, že časná léčba pískotů u předškolních dětí inhalačním fluticason propionátem nemá žádný vliv na přirozený vývoj astmatu či pískotů později v průběhu dětství a že nezabraňuje zhoršování plicních funkcí ani nesnižuje reaktivitu dýchacích cest. 88. Doull IJM, Freezer NJ, Holgate ST, Doull IJ. Growth of prepubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: Tinkelman DG, Reed CE, Nelson HS, Offord KP. Aerosol beclomethasone dipropionate compared with theophylline as primary treatment of chronic, mild to moderately severe asthma in children. Pediatrics 1993;92: Doull IJ, Campbell MJ, Holgate ST. Duration of growth suppressive effects of regular inhaled corticosteroids. Arch Dis Child 1998;78: Agertoft L, Pedersen S. Effect of long term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma [see comments]. N Engl J Med 2000;343: Priftis K, Everard ML, Milner AD. Unexpected side effects of inhaled steroids: a case report. Eur J Pediatr 1991;150: Priftis K, Milner AD, Conway E, Honour JW. Adrenal function in asthma. Arch Dis Child 1990;65: Drake AJ, Howells RJ, Shield JPH, et al. Lesson of the week: Symptomatic adrenal insufficiency presenting with hypoglycaemia in children with asthma receiving high dose inhaled fluticasone propionate. Commentary: Exogenous glucocorticoids influence adrenal function, but assessment can be difficult. BMJ 2002;324: Patel L, Wales JK, Kibirige MS, et al. Symptomatic adrenal insufficiency during inhaled corticosteroid treatment. Arch Dis Child 2001;85: Todd G, Dunlop K, McNaboe J, et al. Growth and adrenal suppression in asthmatic children treated with high dose fluticasone propionate. Lancet 1996;348: Todd GRG, Acerini CL, Buck JJ, et al. Acute adrenal crisis in asthmatics treated with high dose fluticasone propionate. Eur Respir J 2002;19: Ng PC, Fok TF, Wong GW, et al. Pituitary adrenal suppression in preterm, very low birth weight infants after inhaled fluticasone propionate treatment. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Kannisto S, Korppi M, Remes K, Voutilainen R. Adrenal suppression, evaluated by a low dose adrenocorticotropin test, and growth in asthmatic children treated with inhaled steroids. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Priftis KN, Papadimitriou A, Gatsopoulou E, et al. The effect of inhaled budesonide on adrenal and growth suppression in asthmatic children. Eur Respir J 2006;27: Do této studie bylo zahrnuto 72 dětí dlouhodobě léčených nízkými až středními dávkami inhalačního budesonidu. Pomocí nízké dávky Synacthenu u nich byl zjišťován výskyt potlačení činnosti nadledvin a byl též posuzován jejich tělesný růst. Z výsledků studie vyplynulo, že dlouhodobá léčba nízkými až středními dávkami inhalačního budesonidu může vést k mírné supresi nadledvin, kterou nelze předpovídat na základě zpomalení růstu. Čím déle léčba IKS trvá, tím více slábne nepříznivý vliv těchto léků na růst Milgrom H, Bender B, Ackerson L, et al. Noncompliance and treatment failure in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;98: Jonasson G, Carlsen KH, Sodal A, et al. Patient compliance in a clinical trial with inhaled budesonide in children with mild asthma. Eur Respir J 1999;14: Jonasson G, Carlsen KH, Mowinckel P. Asthma drug adherence in a long term clinical trial. Arch Dis Child 2000;83: Boner AL, Valletta EA. Education in asthmatic children. Monaldi Arch Chest Dis 1994;49: Strunk RC, Mrazek DA, Fukuhara JT, et al. Cardiovascular fitness in children with asthma correlates with psychologic functioning of the child. Pediatrics 1989;84: Carlsen KH, Carlsen KC. Exercise induced asthma. Paediatr Respir Rev 2002;3: Ram FS, Robinson SM, Black PN. Effects of physical training in asthma: a systematic review [citace zařazená v průběhu zpracování]. Br J Sports Med 2000;34: Rasmussen F, Lambrechtsen J, Siersted HC, et al. Low physical fitness in childhood is associated with the development of asthma in young adulthood: the Odense schoolchild study. Eur Respir J 2000;16: Barr RG, Cooper DM, Speizer FE, et al. Beta(2) adrenoceptor polymorphism and body mass index are associated with adult onset asthma in sedentary but not active women. Chest 2001;120: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29 37

13 Strategie farmakoterapie dětského astmatu Carlsen a Carlsen 110. Boner AL, Spezia E, Piovesan P, et al. Inhaled formoterol in the prevention of exercise induced bronchoconstriction in asthmatic children. Am J Respir Crit Care Med 1994;149: Carlsen KH, Røksund O, Olsholt K, et al. Overnight protection by inhaled salmeterol on exercise induced asthma in children. Eur Respir J 1995; 8: de Benedictis FM, Tuteri G, Pazzelli P, et al. Combination drug therapy for the prevention of exercise induced bronchoconstriction in children. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80: Silkoff PE, Romero FA, Gupta N, et al. Exhaled nitric oxide in children with asthma receiving Xolair (omalizumab), a monoclonal antiimmunoglobulin E antibody. Pediatrics 2004;113:e308 e Bousquet J, Rabe K, Humbert M, et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir Med 2007;101: Z této metaanalýzy zahrnující sedm studií nevyplynula žádná výchozí charakteristika, na jejímž základě by bylo možné předpovídat léčebnou odpověď. Autoři zjistili, že na podávání omalizumabu reaguje 61 % pacientů Jonasson G, Lodrup Carlsen KC, Leegaard J, et al. Trends in hospital admissions for childhood asthma in Oslo, Norway, Allergy 2000;55: Wennergren G, Kristjansson S, Strannegard IL. Decrease in hospitalization for treatment of childhood asthma with increased use of antiinflammatory treatment, despite an increase in the prevalence of asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;97: Malmstrom K, Korhonen K, Kaila M, et al. Acute childhood asthma in Finland: a retrospective review of hospital admissions from 1976 to Pediatr Allergy Immunol 2000;11: Wever Hess J, Hermans J, Kouwenberg JM, et al. Hospital admissions and readmissions for asthma in the age group 0 4 years. Pediatr Pulmonol 2001;31: Wennergren G, Strannegard IL. Asthma hospitalizations continue to decrease in schoolchildren but hospitalization rates for wheezing illnesses remain high in young children. Acta Paediatr 2002;91: Fletcher HJ, Ibrahim SA, Speight N. Survey of asthma deaths in the Northern region, [see comments]. Arch Dis Child 1990;65: Carswell F. Thirty deaths from asthma. Arch Dis Child 1985;60: Lødrup KC, Svindland A, Refvem OK, Carlsen KH. Sudden unexpected death and near death among children with asthma [in Norwegian]. Tidsskr Nor Laegeforen 1992;112: Tabachnik E, Levison H. Infantile bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol 1981;67: Schweich PJ, Hurt L, Walkley EI, et al. The use of nebulized albuterol in wheezing infants. Pediatr Emerg Care 1992;8: O Callaghan C, Milner AD, Swabrick A. Paradoxical deterioration in lung function after nebulised salbutamol in wheezy infants. Lancet 1986;2: Kristjansson S, Lodrup Carlsen KC, Wennergren G, et al. Nebulised racemic adrenaline in the treatment of acute bronchiolitis in infants and toddlers. Arch Dis Child 1993;69: Lodrup Carlsen KC, Carlsen KH. Inhaled nebulized adrenaline improves lung function in infants with acute bronchiolitis. Respir Med 2000;94: Kjellman B, Tollig H, Wettrell G. Inhalation of racemic epinephrine in children with asthma. Dose response relation and comparison with salbutamol. Allergy 1980;35: Coupe MO, Guly U, Brown E, Barnes PJ. Nebulised adrenaline in acute severe asthma: comparison with salbutamol. Eur J Respir Dis 1987;71: Abroug F, Nouira S, Bchir A, et al. A controlled trial of nebulized salbutamol and adrenaline in acute severe asthma. Intensive Care Med 1995; 21: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:

14 Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu E. N. Clare Mills a Alan R. Mackie Institute of Food Research, Norwich, Veľká Británia Adresa pre korešpondenciu: Dr Clare Mills, Institute of Food Research, Norwich, NR4 7UA, United Kingdom E mail: Clare.mills@bbsrc.ac.uk The impact of processing on allergenicity of food Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel prehľadu Postupy spracovania potravín a ich štruktúra môžu meniť alergizujúce vlastnosti potravín. Nedostatok poznatkov v tejto oblasti však neumožňuje dostatočne predvídať a minimalizovať dopad spracovania potravín na ich alergenicitu. Alergickým pacientom tak nemôžeme poskytnúť primerané rady ohľadom toho, čo je bezpečné konzumovať. Nové poznatky Nové údaje o hlavnom alergéne peľu brezy Bet v 1 ukázali, že je termostabilný, zatiaľ čo zložité interakcie s lipidmi jeho stabilitu zvyšujú alebo znižujú. Štúdie týkajúce sa alergií na obilniny ukázali, že alergizujúci členovia prolamínovej nadrodiny s disulfidovými väzbami (lipidové transferové proteíny, inhibítory a amylázy) odolávajú vareniu. Zistilo sa však, že medzi kukuričnými a pšeničnými lipidovými transferovými proteínmi môžu existovať medzidruhové rozdiely. Hľadajú sa nové metódy na potlačenie alergenicity potravín pomocou enzýmov, napríklad transglutaminázy, a ošetrením fytochemikáliami, ako je fytát. Súhrn K tomu, aby sa objasnili jemné rozdiely v citlivosti spracovania potravín na alergizujúci potenciál homológov Bet v 1 v jablku a zeleri a na alergizujúci potenciál lipidových transferových proteínov rôznych obilnín, je potrebný ďalší výskum. Účinnosť nových postupov spracovania pri znižovaní alergenicity potravín sa musí potvrdiť u alergických jedincov. Dosiaľ chýbajú štúdie o vplyve potravinovej matrix na alergenicitu a o vplyve spracovania potravín na senzibilizujúce schopnosti. Kľúčové slová alergia, Maillardova modifikácia, ohrev, polyfenol, potraviny, spracovanie Úvod Jedna zo základných otázok výskumu potravinovej alergie, najmä vo vzťahu k alergii sprostredkovanej IgE, znie: Čo spôsobuje, že niektoré potraviny a potravinové proteíny alergizujú oveľa viac ako iné? Napriek tomu, že schopnosť vyvolať potravinovú alergiu sa predpokladá u veľa potravín a že jedinec sa zrejme môže stať precitliveným na takmer akúkoľvek potravinu, štúdie prevalencie potravinovej alergie ukazujú, že určité potraviny dominujú [1 ]. U dojčiat a malých detí sú dôležitými alergizujúcimi potravinami kravské mlieko a vajce, zatiaľ čo u dospelých sú významnejšie stromové orechy, arašidy, mäkkýši, kôrovce, ryby a určité druhy čerstvého ovocia, napríklad jablko. Príčina toho, prečo niektoré potraviny dominujú v schopnosti vyvolávať alergiu, nie je objasnená. Čiastočne sa môžu viazať na individuálnu predispozíciu k atopii, ale je jasné, že dôležité sú ďalšie faktory. Jedným z takýchto faktorov je spracovanie potravín, známe už v raných časoch potravinovej alergie vďaka správe Prausnitza [2] o senzibilizácii jeho kolegu Kustnera na varenú rybu, ale nie na surovú rybu. Hoci je vplyv spracovania potravín na ich schopnosť senzibilizácie dôležitý, za posledných 12 mesiacov sa v tejto oblasti urobil len malý pokrok. Tento článok sa preto zameriava na prehľad súčasných štúdií, ktoré pojednávajú o tom, ako proces spracovania narušuje štruktúru proteínov a ovplyvňuje tak alergenicitu vzhľadom k väzbe IgE a spusteniu reakcie u precitlivených jedincov. Spôsoby spracovania potravín Skúmanie vplyvu spracovania štruktúry potravín na ich alergénne vlastnosti je nevyhnutne veľmi obťažné, pretože potraviny sú v svojej podstate veľmi zložité látky. Spracovanie potravín sa vyvinulo už v ranej histórii ľudstva ako účinný spôsob konzervácie (sušenie, údenie, nakladanie, nasoľovanie). Potraviny sa upravovali tak, aby boli požívateľné, zbavené toxínov a faktorov znižujúcich ich nutričnú hodnotu. Ľudia boli vynaliezaví pri využívaní požívateľných rastlín a zvieracích tkanív na výrobu potravín so širokou škálou štruktúr a príchutí, príjemných na jedenie. V prvom rade môže spracovanie zahrňovať odstránenie nejedlých tkanív 38 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38 42

15 Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu Mills a Mackie (opaľovanie, ošupovanie) alebo konzervovanie. Príkladom bolo ohrievanie orechov v šupine, aby sa zabránilo rastu plesní a aby sa zneškodnil hmyz. Pri príprave pšeničnej múky, sóje a srvátky sa používajú zložitejšie metódy spracovania. Na zabránenie pokazenia a na zlepšenie funkčných vlastností potravinových prísad sa používa kombinácia mokrého a suchého procesu spracovania, často s tepelnou úpravou a úpravou ph. Nakoniec zloženie potravín zahrňuje výrobu zložitých hotových potravinových výrobkov, od koláčov, chleba a pečiva, cez omáčky, zmrzliny a hotové jedlá, ktoré kombinujú mnohé rôzne prísady. Takmer všetky tieto spracovateľské procesy môžu nie úplne známym spôsobom narušiť štruktúru a vlastnosti potravinových proteínov. Následne sa tak môže ovplyvniť schopnosť daného proteínu pôsobiť ako alergén, a to buď senzibilizáciou dovtedy zdravého jedinca, alebo vyvolaním alergickej reakcie. Mnohé spracovateľské postupy zmenia potravinové proteíny na nerozpustnú masu, často v spojitosti s tukmi, cukrami a diétnou vlákninou. Tieto proteíny nie sú potom prístupné vylúhovaní v jednoduchom soľnom roztoku, ktorý sa bežne používa pre sérologické alebo klinické analýzy, čo ďalej komplikuje zisťovanie vplyvu spracovania potravín na alergický potenciál. Spracovanie taktiež zavádza do potravín nové štruktúry časť z nich im dáva formu a štruktúrne vlastnosti. Patria sem peny (napr. snehové pusinky, obaľované alebo šľahané výrobky, ako sú šľahané peny), emulzie (omáčky, ako je majonéza) a gélové spleti (nachádzajúce sa vo varenom vaječnom bielku, želatínových géloch alebo jogurtoch). Tieto štruktúry môžu ovplyvniť spôsob, akým sa proteíny uvoľňujú, štiepia počas trávenia a prezentujú imunitnému systému počas senzibilizácie a pri vyprovokovaní jednotlivých fáz alergickej odpovede. Napríklad pred niekoľkými rokmi sa dokázalo, že na tuky bohatá čokoládová hmota obohatená o rastlinný tuk pridávaný na stmelenie arašidov ovplyvňuje kinetiku uvoľňovania alergénov a zosilňuje ťažké alergické reakcie [3]. Spracovanie potravín a jeho vplyv na štruktúru proteínov a na alergický potenciál Získanie úplnej predstavy o tom, ako môžu potravinové proteíny ovplyvniť alergenicitu, si vyžaduje pochopiť, ako spracovanie narušuje štruktúru a vlastnosti potravinových proteínov na molekulovej a makroskopickej úrovni. Predpokladá sa, že väčšina epitopov je svojou podstatou konformačného typu [4], a je obzvlášť zložité definovať, kde môže spracovanie poškodiť prirodzenú štruktúru proteínu vo vzťahu k potravinovým alergénom. Jednými z najdokonalejšie preskúmaných potravinových proteínov sú hlavné proteíny srvátky b laktoglobulín a a laktalbumín (a La), ktoré sa vzhľadom na svoju globulárnu štruktúru a relatívne malú veľkosť podarilo dobre popísať pomocou metód, ako je magneticko rezonančná (NMR) spektroskopia a röntgenová difrakcia. Alfa La sa používa ako model pre skúmanie skladania proteínov, pretože zaujíma stav roztavenej globuly, ktorá je len čiastočne poskladaná. Nedávno realizované štúdie ukázali, že takéto štruktúry sa vytvárajú po tepelnej úprave a úprave ph a La [5 ]. Zachováva sa tak značná časť prirodzenej sekundárnej štruktúry, ale stáva sa pružnejšou a dynamickejšou, čo sú zmeny sprevádzané zvýšeným hydrodynamickým potenciálom. Natívny a La má rádius 19,4 Å, ktorý sa v stave roztavenej globuly pri ph 2 zvyšuje na 21,6 Å a po zohriatí pri neutrálnom ph na 23,8 Å. Teplom indukovaná čiastočne skladaná forma je kineticky znehybnená v dôsledku medzimolekulovej výmeny disulfidov a zachováva väčšinu zo svojej pôvodnej sekundárnej štruktúry natívneho proteínu. Takéto zmeny ovplyvnia dispozíciu epitopov IgE so stratou konformačných epitopov IgE zahrňujúcich natívne terciárne štruktúrne zložky, zatiaľ čo zložky spojené so sekundárnymi štruktúrami ostávajú zachované aj s lineárnymi epitopmi lokalizovanými v mobilnejších oblastiach. V rozvinutom stave proteínu sa v dôsledku zvýšenej flexibility polypeptidov môžu vytvoriť nové epitopy; vytvorené neolineárne epitopy vytvárajú nové epitopy pripojením sa k polypeptidovým reťazcom, ktoré sú za normálnych okolností ukryté vo vnútri proteínu a na povrch sa dostávajú až čiastočným rozvinutím proteínu. Podobným spôsobom sa pravdepodobne budú po tepelnom spracovaní správať všetky globulárne proteíny, obzvlášť tie, ktoré majú vnútromolekulové disulfidové väzby. Tieto predpoklady bude potrebné overiť ďalšími štúdiami na iných modelových proteínoch. Jedna z hlavných alergénových rodín, ktorá zrejme stráca schopnosť vyvolať alergickú reakciu v spracovaných potravinách, je nadrodina rastlinných potravinových alergénov Bet v 1. Tieto proteíny spôsobujú syndróm skríženej alergie medzi peľom a ovocím/zeleninou. Pretože primárne senzibilizujúcou zložkou je peľový alergén Bet v 1, hlavnými väzobnými miestami pre skrížené IgE reakcie na týchto proteínoch sú konformačné epitopy na natívnom proteíne [6,7]. Aj keď úprava čerstvého ovocia, napríklad jablka, vedie k strate alergénneho potenciálu homológa Bet v 1 [8], predpokladá sa, že homológy Bet v 1 sú vo všeobecnosti termolabilné. Toto ale neplatí pre iné potraviny, ako je zelerový koreň, ktorý si zachováva alergénny potenciál aj po varení [9]. Novšie práce so samotným Bet v 1 ukázali, že je relatívne termostabilný a proteín sa rozvinie až pri teplote nad 68 C [10 ]. Proteín navyše vykazuje zložité interakcie s fosfolipidmi, ktoré môžu buď zvýšiť, alebo znížiť stabilitu proteínu voči teplote alebo proteázam v dôsledku jeho schopnosti sa rozvinúť a vsunúť do fosfolipidovej dvojvrstvy, čo je pravdepodobne jeho funkcia u rastlín. Výsledky, ktoré uviedli Mogensen a spol. [10 ], majú vplyv na pochopenie správania sa homológov Bet v 1 v potravinách a na ich alergický potenciál. Vzhľadom na veľkú štruktúrnu homológiu v rámci rodiny Bet v 1 [11] sa zdá veľmi pravdepodobné, že iné homológy Bet v 1 sa budú správať podobných spôsobom. Na základe tohto sa predpokladá, že za zjavnú labilitu homológov Bet v 1 v potravinách blízkych jablku v porovnaní so zelerovým koreňom môžu Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:

16 Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu Mills a Mackie byť zodpovedné iné faktory, ako je potravinová matrix a spracovateľské postupy. Druhou alergénovou rodinou zodpovednou za alergiu na rastlinné potraviny je prolamínová nadrodina, v ktorej jednou z hlavných podrodín sú lipidové transferové proteíny (LTP) [11]. Tieto proteíny sa javia ako veľmi termostabilné [12,13]; nedávno sa však v jednej práci týkajúcej sa alergie na ryžový LTP zistilo, že varenie odstraňuje schopnosť ryžového extraktu viazať IgE [14 ]. Jej autori sa domnievajú, že alergén môže byť strhnutý do prirodzenej matrix rastlinnej potraviny, a tak prestáva byť rozpustný a dostupný pre spustenie reakcie. Alternatívnou príčinou straty reaktivity môže byť vylúhovanie alergénu do vriacej vody, ako sa pozorovalo v prípade nízkomolekulárnych alergénov arašidov, vrátane iného člena prolamínovej nadrodiny arašidového alergénu Ara h 2 [15]. Ďalšia podrobnejšia štúdia s tromi rôznymi typmi alergénov prolamínovej nadrodiny z pšenice, ktoré patria medzi inhibítory a amylázy, LTP a rodinu zásobných prolamínov semien, zisťovala účinok tepelnej denaturácie [16 ]. S použitím modelového procesu varenia, ktorý vytvára múčny gél porovnateľný s kašou, a s použitím imunoblotovej analýzy títo autori zistili, že zatiaľ čo IgE väzbová kapacita inhibítora a amylázy ostala nezmenená, v prípade niektorých pacientov došlo k strate väzobnej kapacity pre IgE proti LTP. Pripísalo sa to rozvinutiu pšeničného LTP po veľkom zohriatí, čo je v zhode s poznatkami z podobných štúdií o tepelnej denaturácii jačmenného LTP [17]. Pastorello a spol. [16 ] predložili výsledky, ktoré naznačujú, že pšeničný LTP je menej termostabilný ako homológne proteíny z kukurice. Tieto výsledky bude potrebné overiť pomocou podrobných biofyzikálnych štúdií. LTP z Triticeae (pšenica, jačmeň, raž) sú ale štruktúrne odlišné od LTP kukurice, ryže a ovocia [11] a majú aspartátové rezíduum na pozícii 7, ktoré sa môže zmeniť pridaním aduktu podobného lipidu. Ako sa nedávno ukázalo, tento obsadzuje tunel viažuci lipidy a zvyšuje dynamiku proteínu [18], čo môže taktiež znižovať stabilitu proteínu voči spracovaniu. Takéto pozorovania môžu vysvetliť, prečo jedinci s astmou pekárov, ktorí sú inhalačnou cestou senzibilizovaní na natívny pšeničný LTP, môžu vo všeobecnosti jesť pečené pšeničné výrobky, v ktorých sa IgE epitopy na natívnom LTP zničili v dôsledku rozvinutia a agregácie počas pečenia [19]. Kovalentná modifikácia proteínov prostredníctvom spracovania potravín Spracovanie potravín môže priniesť aj nové modifikácie proteínov. Premysleným vložením priečnych väzieb sa pomocou enzýmu transglutaminázy môžu vytvárať nové väzby medzi glutamínovými rezíduami a nové modifikácie môžu vznikať aj vložením nových aduktov, ako sú cukry a rastlinné fenoly. Niektoré z týchto modifikácií môžu vznikať mimovoľne počas spracovania, ale niektoré sa skúmajú s ohľadom na možnosť zníženia alergenicity potravín. Transglutamináza sa využíva na zlepšenie funkčných vlastností arašidových proteínov ako potravinárska prísada [20]. Tvorba priečnych väzieb v tomto prípade zjavne neovplyvnila schopnosť viazať protilátky, čo sa stanovilo pomocou komerčne dostupnej súpravy na detekciu arašidového alergénu. Táto skutočnosť môže vysvetľovať, prečo sú uvedené výsledky v príkrom protiklade s výsledkami získanými po vytvorení priečnych väzieb u pšeničného alergénu, ω 5 gliadínu. Oveľa podrobnejšia štúdia v tomto prípade potvrdila pomocou panelu ľudských sér od alergických pacientov a kožnými testami in vivo zvýšenie alergickej aktivity [21]. Ďalšou zo stratégií, ktorá sa skúma za účelom zníženia alergenicity proteínov bohatých na disulfidové väzby, je ošetrenie pomocou proteínu zvaného tioredoxín, ktorý dokáže katalyzovať ich preskupovanie. Táto látka, pôvodne známa svojou schopnosťou znižovať alergenicitu b laktoglobulínu, alergénu kravského mlieka [22], sa teraz používa na zníženie alergenicity cereálnych proteínov u jedincov s pekárskou astmou [23]. Tioredoxíny sú ale prítomné kdekoľvek v prírode a nachádzajú sa u zvierat aj rastlín. Nedávno sa ukázalo, že sú významnou skupinou alergénov u samotnej pekárskej astmy, a u dvoch jedincov sa potvrdili IgE protilátky reagujúce proti ľudskému tioredoxínu [24]. Jednou z najdôležitejších kovalentných modifikácií zavedených do spracovania potravinových proteínov je neenzymatická glykácia ako výsledok Maillardovej reakcie. Ide o reakciu voľných aminoskupín (vo všeobecnosti lyzínových rezíduí) na proteínoch s redukujúcimi cukrami (ako sú glukóza a laktóza) a ich následné preskupenie a vytvorenie komplexnej zmesi Amadoriho produktov a koncových produktov pokročilej glykácie. V minulosti sa u týchto produktov predpokladala možná úloha v alergenicite potravín, ako sú arašidy [25,26]. Nedávny pokrok v oblasti hmotnostnej spektrometrie umožní v budúcnosti zistiť pôvod a umiestnenie cukorných aduktov v polypeptidových reťazcoch [27 ] a pripraviť tak cestu pokroku ohľadom poznania vplyvu Maillardovej modifikácie na alergenicitu potravín. Nový výskum sa zameral aj na interakcie s rastlinnými polyfenolmi, vrátane obidvoch nekovalentných interakcií, ktoré, ako sa ukázalo, spôsobujú zhutnenie kazeínov kravského mlieka s polyfenolom epigalokatechínom. Použitím atomového mikroskopu sa ukázalo, že molekuly kazeínu obaľujú polyfenol a spolu s hydrofóbnymi interakciami vytvárajú komplexné zovretie [28]. Takéto interakcie pravdepodobne ovplyvňujú väzobnú kapacitu proteínov pre IgE, hoci výsledky Jöbstla a spol. [28] by naznačovali, že polyfenol je skôr pochovaný pod proteínmi, než by viazal a blokoval IgE epitopy na proteíne. Štúdie ohľadom modifikácie arašidových alergénov Ara h 1 a Ara h 2 s kyselinou fytovou ukázali, že táto zložka redukuje rozpustnosť aj IgE reaktivitu alergénov, čo odzrkadľuje účinok ošetrenia arašidového masla pomocou kyseliny fytovej [29 ]. Toto pozorovanie viedlo k domnienke, že ošetrenie kyselinou fytovou môže potlačiť alergenicitu arašidového masla. Kyselina fytová sa ale bežne považuje za antinutričný faktor, 40 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38 42

17 Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu Mills a Mackie najmä pre jej chelátotvorný vplyv na železo, čo môže obmedziť takéto špecifické použitie. Mikroštruktúra potravín a jej vplyv na biologickú dostupnosť proteínov Potraviny sú v skutočnosti zložitými zmesami proteínov a v dôsledku tepelnej úpravy sa proteíny rozvinujú, čo vedie k tvorbe proteínových zhlukov. Zhluky sa formujú ako dôsledok teplom indukovaného preskupenia disulfidových väzieb a proteínovo proteínových interakcií, ktoré sú často vedené expozíciou hyrofóbnych povrchov, ukrytých za normálnych okolností v jadre pôvodne zloženého proteínu. Takéto interakcie sú kľúčové pre formovanie mnohých štruktúr spracovaných potravín, vrátane rozhraní stabilizovaných proteínmi, ako sú peny, emulzie a gély. Takéto interakcie môžu odkryť nové epitopy, ktoré sa formujú pomocou spojení medzi jednotlivými molekulami proteínov. Práca s týmito systémami je jedna z najzložitejších, pretože sú nerozpustné. Mikroštruktúra potravinovej matrix (bunková štruktúra, napr. rastlinných tkanív, alebo štruktúry formované spracovaním) ovplyvňuje aj biologickú dostupnosť potravinových proteínov. Niektoré štruktúry môžu zachytávať proteíny, čím zabraňujú ich rozpustnosti v tekutinách, ako sú sliny, žalúdočná a duodenálna šťava. Napriek tomu, ako významné je pochopenie spôsobu, ako ľudia trpiaci alergiou získavajú včasné varovné príznaky nastávajúcej alergickej reakcie z primárne orálnych signálov, vieme len veľmi málo o tom, ako štruktúra potravín a jej zloženie ovplyvňuje vylúhovanie alergénov do slín a následnú expozíciu orálnych slizníc. Podobne málo vieme ohľadom uvoľňovania alergénov z potravinových štruktúr v hornej časti gastrointestinálneho traktu a tiež o tom, ako môže tento proces ovplyvniť kinetiku a závažnosť alergickej reakcie. Štúdie s purifikovanými alergénmi v tráviacich systémoch simulovaných in vitro sú informatívne, ale je potrebné ich doplniť o štúdie trávenia potravín in vivo naviazané na potravinové provokačné testy u alergických pacientov. Záver Autori prehľadového článku z roku 2004, týkajúceho sa vplyvu spracovania potravín na alergenicitu [30], postrehli nedostatok vtedy dostupných výskumných prác a objektívnych informácií. Napriek pokračujúcim štúdiám zameraným na purifikované proteíny, ktoré môžu zlepšiť sérologickú diagnostiku a tak pomôcť klinickým pracovníkom pri predvídaní reaktivity jednotlivcov na spracované proteíny, nenastala vo všeobecnosti podstatnejšia zmena. Chýbajú relevantné podrobné štúdie o účinku spracovania na štruktúru alergénu, o význame tejto zmeny v spracovaných potravinách a o dopade na klinickú reaktivitu. Mnohé výskumné aktivity sa objavujú na poli výskumu potravín, najmä s cieľom identifikovať spracovateľské stratégie a nové spracovateľské techniky, ktoré môžu znížiť alergenicitu potravín [31]. Bohužiaľ často sa nedržia správnej praxe v zmysle klinickej charakteristiky pacientov, najúčinnejšej kombinácie meraní alergenicity in vitro (väzba IgE, uvoľňovanie histamínu) a štúdií in vivo alebo dostatočnej štatistickej sily, aby tak jasne definovali každý vplyv spôsobený spracovaním potraviny. Ak sa majú získať doteraz chýbajúce objektívne dôkazy, ktoré by sa mohli použiť pre účinnejšiu diagnostiku a pre odporúčania pacientom, čím by sa im umožnilo účinne zvládať ich zdravotné ťažkosti, je nevyhnutná úzka spolupráca medzi potravinárskymi chemikmi a klinickými výskumníkmi. Poďakovanie E. N. Clare Mills a Alan R. Mackie ďakujú za podporu britskej organizácie Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) prostredníctvom súťažného strategického grantu výskumnému ústavu Institute of Food Research. Odkazy a odporučená literatúra Obzvlášť významné práce zverejnené v priebehu roka prípravy tohto prehľadového článku sú označené nasledovne: = významné, = mimoriadne významné. 1. Rona RJ, Keil T, Summers C, et al. The prevalence of food allergy: a metaanalysis. J Allergy Clin Immunol 2007;120: Analýza publikovaných epidemiologických štúdií, ktorá poukazuje na hlavné potraviny zodpovedné za potravinovú alergiu v neselektovaných populáciách. 2. Prausnitz C, Kustner H. Study on hypersensitivity [v nemčine]. Zentralblatt fur Bakteriologie 1921;86: Grimshaw KEC, King RM, Nordlee JA, et al. Presentation of allergen in different food preparations affects the nature of the allergic reaction: a case series. Clin Exp Allergy 2003;33: Van Regenmortel MHV. Molecular dissection of protein antigens. In: Van Regenmortel MHV, editor. Structure of Antigens Vol 1 Florida: CRC Press Inc; 1992, pp Wijesinha Bettoni R, Gao C, Jenkins JA, et al. Heat treatment of bovine alpha lactalbumin results in partially folded, disulfide bond shuffled states with enhanced surface activity. Biochemistry 2007;46: Článok preukazuje, že tepelná denaturácia vedie k vytvoreniu čiastočne rozvinutého alfa laktalbumínu, zanechávajúc veľkú časť pôvodnej sekundárnej štruktúry, ale so zvýšenou mobilitou polypeptidov. Modifikované formy sú stabilizované preskupovaním disulfidových väzieb. 6. Gajhede M, Osmark P, Poulsen FM, et al. X ray and NMR structure of Bet v 1, the origin of birch pollen allergy. Nature Struct Biol 1996;3: Neudecker P, Schweimer K, Nerkamp J, et al. Allergic cross reactivity made visible: solution structure of the major cherry allergen Pru av 1. J Biol Chem 2001;276: Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, Amato S. PT with heat processed apple peel extract to detect LTP hypersensitivity. Allerg Immunol (Paris) 2006; 38: Ballmer Weber BK, Hoffmann A, Wüthrich B, et al. Influence of food processing on the allergenicity of celery: DBPCFC with celery spice and cooked celery in patients with celery allergy. Allergy 2002;57: Mogensen JE, Ferreras M, Wimmer R, et al. The major allergen from birch tree pollen, Bet v 1, binds and permeabilizes membranes. Biochemistry 2007;46: Vynikajúca publikácia opisujúca molekulové vlastnosti Bet v 1 v zmysle jej membránovej aktivity. Prináša významný pohľad na potenciálne správanie sa a úlohu tohto dôležitého proteínu u rastlín. 11. Jenkins JA, Griffith Jones S, Shewry PR, et al. Structural relatedness of plant food allergens with specific reference to cross reactive allergens: an in silico analysis. J Allergy Clin Immunol 2005;115: Sancho AI, Rigby NM, Zuidmeer L, et al. Mills ENC The effect of thermal processing on the IgE reactivity of the nonspecific lipid transfer protein from apple Mal d 3. Allergy 2005;60: Schad SG, Trcka J, Vieths S, et al. Wine anaphylaxis in a German patient: IgE mediated allergy against a lipid transfer protein of grapes. Int Arch Allergy Immunol 2005;136: Asero R, Amato S, Alfieri B, et al. Rice: another potential cause of food allergy in patients sensitized to lipid transfer protein. Int Arch Allergy Immunol 2007;143: Práca opisuje jedincov s LTP alergickým syndrómom, ktorí trpeli na alergické reakcie spojené s ryžou, a obsahuje stanovenie účinkov varenia. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:

18 Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu Mills a Mackie 15. Mondoulet L, Paty E, Drumare MF, et al. Influence of thermal processing on the allergenicity of peanut proteins. J Agric Food Chem 2005;53: Pastorello EA, Farioli L, Conti A, et al. Wheat IgE mediated food allergy in European patients: alpha amylase inhibitors, lipid transfer proteins and low molecular weight glutenins. Allergenic molecules recognized by double blind, placebo controlled food challenge. Int Arch Allergy Immunol 2007; 144: Článok popisuje podrobnú štúdiu klinickej a biochemickej práce spôsobom, ktorý je veľmi potrebný, ak máme pochopiť účinok spracovania na alergenicitu a ak chceme podporiť lepšiu liečbu pacientov. V práci sa využíva skupina dobre definovaných alergických pacientov spolu s proteomickou analýzou obilných alergénov. 17. Perrocheau L, Bakan B, Poivin P, Marion D. Stability of barley and malt lipid transfer protein 1 (LTP1) toward heating and reducing agents; relationship with the brewing process. J Agric Food Chem 2006;54: Wijesinha Bettoni R, Gao C, Jenkins JA, et al. Posttranslational modification of barley LTP1b: the lipid adduct lies in the hydrophobic cavity and alters the protein dynamics. FEBS Lett 2007;581: Palacin A, Quirce S, Armentia A, et al. Wheat lipid transfer protein is a major allergen associated with baker s asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: Clare DA, Gharst G, Sanders TH. Transglutaminase polymerization of peanut proteins. J Agric Food Chem 2007;55: Palosuo K, Varjonen E, Nurkkala J, et al. Transglutaminase mediated cross linking of a peptic fraction of omega 5 gliadin enhances IgE reactivity in wheat dependent, exercise induced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2003;111: del Val G, Yee BC, Lozano RM, et al. Thioredoxin treatment increases digestibility and lowers allergenicity of milk. Allergy Clin Immunol 1999;103: Matsumoto T, Shimada Y, Hirai S. Mitigated binding of IgE to thioredoxin treated salt soluble wheat allergens in a child with baker s asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98: Weichel M, Glaser AG, Ballmer Weber BK, et al. Wheat and maize thioredoxins: a novel cross reactive cereal allergen family related to baker s asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117: Beyer K, Morrow E, Li XM, et al. Effects of cooking methods on peanut allergenicity. J Allergy Clin Immunol 2001;107: Maleki SJ, Chung SY, Champagne ET, Raufman JP. The effects of roasting on the allergenic properties of peanut proteins. J Allergy Clin Immunol 2000;106: Zhang Q, Frolov A, Tang N, et al. Application of electron transfer dissociation mass spectrometry in analyses of nonenzymatically glycated peptides. Rapid Commun Mass Spectrom 2007;21: Pri použití hmotnostnej spektroskopie na analýzu proteínov sa urobil významný pokrok. Táto práca opisuje novú metódu, pomocou ktorej sa charakterizujú glykované proteíny a peptidy, čo v budúcnosti zlepší charakterizáciu Maillardovej modifikácie potravinových proteínov. 28. Jöbstl E, Howse JR, Fairclough JP, Williamson MP. Noncovalent cross linking of casein by epigallocatechin gallate characterized by single molecule force microscopy. J Agric Food Chem 2006;54: Chung SY. Champagne ET Effects of phytic acid on peanut allergens and allergenic properties of extracts. J Agric Food Chem 2007;55: Táto práca je dobrým príkladom skupinovej práce na výskume potravín, so snahou identifikovať spracovateľské postupy, ktoré môžu zmierniť alergenicitu. Ilustruje komplexnosť a zložitosť tohto typu výskumu a pracuje na hypotéze, podľa ktorej spracovanie proteínov do nerozpustnej formy zníži ich alergenicitu. 30. Fiocchi A, Bouygue GR, Sarratud T, et al. Clinical tolerance of processed foods. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93 (5 Suppl 3):S38 S Meyer Pitroff R, Behrendt H, Ring J. Specific immuno modulation and therapy by means of high pressure treated allergens. High Press Res 2007; 27: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38 42

19 Kedy je vhodné predpísať pacientovi s potravinovou alergiou autoinjektor s adrenalínom a kedy sa má použiť? Richard S. H. Pumphrey Manchester Royal Infirmary, Manchester, Veľká Británia Adresa pre korešpondenciu: Richard S. H. Pumphrey, Honorary Consultant Clinical Immunologist, Manchester Royal Infirmary, Manchester, M13 0JH, United Kingdom E mail: richard.pumphrey@nhs.net When should self injectible epinephrine be prescribed for food allergy and when should it be used? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel prehľadu Zistiť, prečo autoinjektory s adrenalínom zlyhali v prevencii fatálnej potravinovej anafylaxie a ako je možné tento problém vyriešiť. Nové poznatky Autoinjektory nedokážu zachrániť život, keď sú použité príliš neskoro, nesprávne, ak ich pacient nenosí pri sebe alebo ak nedôjde k vstrebaniu dostatočnej dávky. Ak je vedenie liečby astmy vyvolanej potravinovou alergiou suboptimálne, nemusí ochornie vždy zareagovať. Boli popísané nové ukazovatele ťažkej reakcie. Súhrn Nespoľahlivosť autoinjektorov je signálom toho, že vo vedení liečby potravinovej alergie musí byť ich používanie až na druhom mieste. Prvoradá je presná identifikácia spúšťacích potravín, vyhýbanie sa ich požívaniu a optimálna liečba ďalších zdravotných ťažkostí, ktoré prehlbujú alergickú reakciu pacienta. Kľúčové slová adrenalín, autoinjektor, fatálny, potravinová alergia Úvod Prvé štúdie fatálnych a takmer fatálnych reakcií na potravinové alergény zdôraznili potrebu liečby adrenalínom hneď v skorom štádiu reakcie [1,2] a odporúčali, aby osoby s vysokým rizikom mali vždy pri sebe vlastnú medikáciu adrenalín. To spôsobovalo problémy, pretože pre pacientov bolo komplikované zostaviť ihlu a striekačku, potom nabrať správnu dávku a aplikovať si ju [3], a to obzvlášť v panike pred prichádzajúcou anafylaktickou reakciou (tab. 1) [4 6,7 ]. Prvá jednoduchá pomôcka na samoaplikáciu adrenalínu bola prvýkrát popísaná v roku 1980 [4]. Dostupnosť tejto pomôcky bola dlho obmedzená a doteraz je dostupná z celosvetového hľadiska len v malom počte krajín [5,6]. EpiPen je v súčasnosti dostupný v Argentíne, Austrálii (1998: 4 758; 2006: predpísaných balení [7 ]), Dánsku, Fínsku, Izraeli, Japonsku, Juhoafrickej republike, Kanade, Nemecku, Nizozemsku, Nórsku, na Novom Zélande, v Paname, Portugalsku, Rakúsku, Španielsku, Švajčiarsku, Švédsku, Taliansku, USA a vo Veľkej Británii. Definícia problémov a možné riešenia V posledných rokoch sú autoinjektory s adrenalínom široko dostupné (viď tab. 1). Prečo sa napriek tomu nevyriešili všetky problémy u pacientov s rizikom život ohrozujúcej reakcie? Neznalosť zaobchádzania s autoinjektorom Osoby, ktoré majú pri sebe autoinjektor s adrenalínom z dôvodu potravinovej alergie, ho musia použiť len zriedkavo. Na rozdiel od diabetikov, ktorí sú vďaka dennému používaniu zruční v samoaplikácii, pacienti s adrenalínom potrebujú pravidelne opakovať spôsob aplikácie. Bolo zistené, že často ani lekár predpisujúci autoinjektor nevedel, ako sa prístroj používa [8 ], a ani nezabezpečil zaškolenie pacientov [9]. Keď boli pacienti skúšaní ohľadom správneho používania pomôcky, mnohí urobili chybu v jednom alebo viacerých krokoch potrebných na správnu aplikáciu a liečbu reakcie. Vždy, keď sa autoinjektory používajú, sú zistené podobné problémy s tréningom a podporou pacientov ohľadom samoaplikácie lieku [8,9,10 12]. Kliniky špecializované na potravinovú alergiu sú si dnes natoľko vedomí rozsahu tohto problému, že väčšina z nich ponúka pacientom dlhodobý program opakovaného nacvičovania použitia autoinjektorov. Toto školenie je možné realizovať aj iným spôsobom, napríklad pomocou školení vedených zdravotnou sestrou v miestnej všeobecnej nemocnici [13]. Audit ambulantných pracovísk dokázal, že ak sú autoinjektory predpísané pacientovi u praktického lekára alebo u pediatra prvého kontaktu, až príliš často títo pacienti neabsolvujú žiaden tréning ani žiadne školenie o použití adrenalínu [14]. Jednoznačným záverom týchto skutočností je, že všetci pacienti s adrenalínom určeným na samoaplikáciu by mali byť vedení systémom infraštruktúry, ktorá by Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:

20 Predpisovanie autoinjektora s adrenalínom u potravinovej alergie Pumphrey Tabuľka 1 Dostupnosť Anapenu Veľká Británia a Francúzsko a Nemecko Švédsko Írsko Údaje predstavujú počty predaných balení. Od roku 2005 sa Anapen predáva v menšom množstve aj v Poľsku, Maďarsku, Českej republike, Nizozemsku, Portugalsku, Bulharsku, Rumunsku, Rakúsku a od roku 2007 vo Švajčiarsku. a Dostupný na základe presného zoznamu pacientov ešte pred všeobecným schválením. zabezpečovala dlhodobý tréning. Ak ho nie je možné zabezpečiť prostredníctvom praktického lekára, je treba odporučiť pacienta na špecialistu, ktorý tréning zabezpečí. Žiaľ dokonca ani v takomto prípade sa pacienti vždy nedostavujú na tréning [7,14]. Rovnaká podpora je potrebná pre osoby, ktoré sa starajú o deti s potravinovou alergiou v školách [15]. Hoci existujú dôkazy, že účinnosť autoinjektorov je aj po vyše roku od exspirácie aspoň čiastočne zachovaná [16], tréning má zabezpečiť, aby boli takéto perá nahradené hneď po čase exspirácie, pretože sú známe prípady úmrtia po použití pier po exspirácii (tab. 2) [17]. Keďže sa ukázalo, že je ťažké trénovať správnu samoaplikáciu u pacientov, uvažovalo sa o alternatívnych spôsoboch aplikácie. Pokusy na modeloch s králikmi potvrdili použiteľnosť rýchlo rozpustných tabliet uvoľňujúcich adrenalín sublingválne [18]. Menej stresujúcu alternatívu injekcií by mohli predstavovať inhalátory s adrenalínom, ale objavili sa problémy so stabilitou, slabým vstrebávaním a ťažkosti s inhaláciou 20 alebo viac vdychov, ktoré sú potrebné, bez toho, aby pacient hyperventiloval [19]. Nežiaduci vplyv na kvalitu života Alergia na potraviny nežiaduco ovplyvňuje kvalitu života [20,21,22 ]. Je tento účinok potláčaný, alebo potencovaný predpísaním autoinjektora adrenalínu? Užívatelia autoinjektora tvrdia, že autoinjektor na pacienta pôsobí upokojaco a zlepšuje kvalitu jeho života, pretože zmierňuje jeho obavy, že by zomrel pri alergickej reakcii. Ale samoliečba môže zlyhať (viď tab. 2) a potom je takéto uistenie mylné. Niektorí autori upozornili, že je treba brať s rezervou predstavu, že predpísať pacientovi adrenalín na samoliečbu je vždy dobré Tabuľka 2 Použitie autoinjektora a mortalita Použitie pera Prípady úmrtia Podrobnosti Správne použitie 13 a Desať pacientov použilo jednu dávku, jeden pacient použil dve dávky a dvaja pacienti použili tri dávky. Nízka dávka 2 Jeden pacient použil inhalátor s adrenalínom, jeden pacient použil dávku 0,15 mg pre dieťa s hmotnosťou 36 kg (mal k dispozícii ďalšiu dávku, ale bola chybne použitá). Neskoré použitie 5 Jednu pacientku našiel jej manžel skolabovanú a potom jej bol aplikovaný obsah pera. Dvaja pacienti zabudli perá doma a museli ísť pre ne (a u jedného z pier bola prekročená doba exspirácie). Jeden pacient skolaboval, kým čakal v rade v lekárni na vydanie pera. U jedného pacienta nebol dôvod známy. Nesprávne použitie 1 Pero bolo vytiahnuté hneď po vpichu, znovu vpichnuté, ale väčšina adrenalínu sa vyliala. Zlyhanie pera 1 Pero sa neaktivovalo. Nepoužitie 8 U jedného pacienta bolo pero indikované na alergiu na orechy, ale pacient reagoval na latex a pero nepoužil [17]. Dvaja pacienti pero stratili. Jeden pacient nepoužil pero, pretože sa reakcia odlišovala od predchádzajúcich reakcií. Dvaja pacienti si po použití nezaistili výmenu pier (jeden ho použil deň pred tým, druhý pred niekoľkými rokmi). Jeden pacient zistil, že u pera bola prekročená doba exspirácie, preto išiel do nemocnice a zomrel po i.v. podaní bolusu adrenalínu. U jedného pacienta nebol dôvod známy. Bez pera 70 V jednom prípade bolo zistené, že praktický lekár odmietol predpísať autoinjektor s adrenalínom. Od roku 1992 malo vo Veľkej Británii zo 100 pacientov (zhodou okolností ide o počet pacientov vo Veľkej Británii, ktorí boli zapísaní v registri fatálnych reakcií, a nie o 100 náhodne vybratých úmrtí) s potravinovou alergiou, ktorých smrť bola pripísaná anafylaxii, 30 pacientov súpravu s autoinjektorom adrenalínu (jeden Medihaler Epi, dva Min i jet, štyri EpiPen Junior, 23 EpiPen ). a Jeden z 13 pacientov mal pero z dôvodu potravinovej alergie, ale mal zástavu dýchania 30 minút po užití tabletky (kyselina acetylsalicylová?) zo skrinky v kúpeľni. Táto reakcia nebola považovaná za reakciu vyvolanú potravinami. 44 Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43 49