PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Kyselina ibandronová Sandoz 50 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus). Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,90 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé kulaté bikonvexní tablety 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Kyselina ibandronová Sandoz je indikována pro prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění. K perorálnímu podání. Doporučená dávka je jedna 50 mg potahovaná tableta denně. Tabletu přípravku Kyselina ibandronová Sandoz je nutné užít po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a před prvním denním jídlem nebo nápojem. Před užitím přípravku Kyselina ibandronová Sandoz také nelze užívat žádné další léky a doplňky (včetně vápníku). Po požití tablety je třeba zůstat nalačno ještě dalších 30 minut. V průběhu léčby přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz je možné v jakoukoli dobu pít čistou vodu. Tablety je nutné spolknout celé a zapít plnou sklenicí čisté vody (180 až 240 ml), pacient přitom musí zpříma sedět nebo stát. Po dobu 60 minut po požití přípravku Kyselina ibandronová Sandoz nesmí pacienti ulehnout. Pacienti nesmí tablety žvýkat, cucat nebo drtit, protože by tak mohlo dojít k vzniku vředů v hltanu a ústech. 2

3 Přípravek Kyselina ibandronová Sandoz lze zapíjet jedině čistou vodou. Je třeba upozornit, že některé minerální vody mohou obsahovat vyšší koncentrace vápníku, a proto nesmí být používány. Pacienti s onemocněním jater Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2). Pacienti s onemocněním ledvin U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr 50 and < 80 ml/min) není nutné upravovat dávkování. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 30 a <50 ml/min) je doporučena úprava dávkování na jednu 50 mg potahovanou tabletu každý druhý den (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min) je doporučená dávka jedna 50 mg potahovaná tableta jednou týdně. Viz pokyny k dávkování výše. Starší pacienti Úprava dávkování není nutná. Děti a dospívající Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti u pacientů do 18 let se léčba přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz u těchto pacientů nedoporučuje. 4.3 Kontraindikace Abnormality funkce jícnu, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako je zúžení nebo achalázie. Neschopnost stát nebo zpříma sedět po dobu alespoň 60 minut po požití tablety. Hypokalcémie. Hypersenzitivita na kyselinu ibandronovou nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Viz také bod 4.4. Přípravek Kyselina ibandronová Sandoz nesmí být podáván dětem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Opatrnost se doporučuje u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty. Před zahájením léčby přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz je vhodné účinně léčit hypokalcémii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu. U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitamínu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě by pacienti měli dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D. Perorálně podávané bisfosfonáty mohou vyvolat lokální podráždění sliznic horní části gastrointestinálního traktu. Vzhledem k těmto možným dráždivým účinkům a vzhledem k možnému zhoršení primárního onemocnění je nutné postupovat opatrně, pokud se přípravek Kyselina ibandronová Sandoz podává pacientům s aktivním onemocněním horní části gastrointestinálního traktu (např. známý Barrettův jícen, dysfagie, jiné onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy). U pacientů, kterým byly perorálně podávány bisfosfonáty, byly hlášeny nežádoucí účinky jako ezofagitida, vředy a eroze jícnu, které byly v některých případech závažné a vyžadovaly hospitalizaci; zřídka byly spojené s krvácením nebo po nich došlo ke zúžení nebo perforaci jícnu. Riziko závažných nežádoucích účinků jícnu se jeví vyšší u pacientů, kteří nedodržují pokyny o dávkování, a/nebo kteří 3

4 nadále užívají perorálně bisfosfonáty poté, co se u nich rozvinuly příznaky poukazující na podráždění jícnu. Pacienti by měli věnovat zvýšenou pozornost pokynům o dávkování a mají být schopni je dodržovat (viz bod 4.2). Lékaři by si měli všímat jakýchkoli projevů nebo příznaků signalizujících možnou reakci jícnu a pacienty případně upozornit, aby přestali užívat přípravek Kyselina ibandronová Sandoz a vyhledali lékařskou pomoc v případě, že se u nich rozvine dysfágie, odynofágie, bolest za hrudní kostí nebo se objeví nově vzniklé pálení žáhy, nebo se tento příznak zhoršuje. Zatímco v kontrolovaných klinických studiích nebylo pozorováno zvýšené riziko, při perorálním podávání bisfosfonátů po jejich uvedení na trh byly hlášeny případy žaludečních a dvanáctníkových vředů, z nichž některé byly závažné a spojené s komplikacemi. Vzhledem k tomu, že sliznici trávicí trubice mohou také podráždit nesteroidní antirevmatika (NSAIDS), je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich současném užívání s přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz. Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobé léčbě přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta při léčbě přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz sledovat renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru. U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně. Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů. Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku by mělo být vodítkem ke stanovení léčebného plánu. Přípravek Kyselina ibandronová Sandoz obsahuje laktosu, a proto by neměl být podáván pacientům se vzácnou dědičnou poruchou intolerance galaktózy, deficitem laktázy nebo při malabsorpci glukózygalaktózy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Interakce mezi léky a potravinami Výrobky s obsahem vápníku a dalších vícemocných kationtů (jako je hliník, hořčík, železo), včetně mléka a jiných potravin, mohou narušovat vstřebávání přípravku Kyselina ibandronová Sandoz. Proto je nutné počkat s požíváním těchto výrobků a jídla nejméně 30 minut po perorálním užití léku. 4

5 Biologická dostupnost přípravku Kyselina ibandronová Sandoz se snižuje přibližně o 75 %, pokud se podávají 2 hodiny po běžném jídle. Proto se doporučuje užívat tablety po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a pacienti by měli zůstat nalačno nejméně 30 minut po užití léku (viz bod 4.2). Interakce s jinými léky Při souběžném podání s melfalanem/prednisolonem u pacientů s mnohočetným myelomem nebyly pozorovány žádné interakce. Další studie lékových interakcí u žen po menopauze prokázaly, že při souběžném podání tamoxifenu nebo hormonální substituční léčby (estrogenu) nevznikají žádné interakce. U zdravých mužských dobrovolníků a žen po menopauze vedlo intravenózní podání ranitidinu ke zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové o přibližně 20 % (což je v mezích běžného rozptylu biologické dostupnosti kyseliny ibandronové), patrně v důsledku snížené kyselosti žaludečního obsahu. Při souběžném podání přípravku Kyselina ibandronová Sandoz a antagonistů H 2 receptorů nebo jiných léků, které zvyšují ph žaludečního obsahu, není nutné upravovat dávkování. Ve vztahu k průniku do tkání se nepředpokládají žádné klinicky významné lékové interakce. Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou. Sekreční dráha se nepřekrývá se žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných účinných látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů. Vazba na plazmatické bílkoviny je po podání terapeutických dávek nízká, a proto se nepředpokládá, že by kyselina ibandronová vytěsňovala jiné účinné látky. Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě lékové skupiny snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnézemie. V klinických studiích byl přípravek Kyselina ibandronová Sandoz podáván souběžně s běžně užívanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky bez klinických projevů interakce. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto by přípravek Kyselina ibandronová Sandoz neměl být těhotným ženám podáván. Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících samic potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám by přípravek Kyselina ibandronová Sandoz neměl být podáván. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie sledující možnost ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnostní profil přípravku Kyselina ibandronová Sandoz je definován na základě kontrolovaných klinických studií, při schválené indikaci a po perorálním podávání přípravku Kyselina ibandronová Sandoz v doporučené dávce. Ve sloučené databázi ze dvou pilotních klinických studií fáze III (286 pacientů léčených přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz v dávce 50 mg) se u 27 % pacientů vyskytly nežádoucí účinky v možné nebo pravděpodobné souvislosti s přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz. 5

6 Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, podle následujících konvencí: velmi časté ( 10 %), časté ( 1 % a < 10 %), méně časté ( 0,1 % a < 1 %), vzácné ( 0,01 % a < 0,1 %), a velmi vzácné ( 0,01 %). V tabulce 1 jsou uvedeny běžné nežádoucí účinky ze sloučených výsledků klinických studií fáze III. Nejsou uvedeny nežádoucí účinky, které se vyskytly stejně často v aktivně léčené skupině a v placebové skupině nebo které byly v placebové skupině častější. Tabulka 1 Časté nežádoucí účinky, které měly vyšší výskyt než v placebové skupině Nežádoucí účinky Placebo p. o. jednou denně (n=277 pacientů) Počet (%) Kyselina ibandronová Sandoz 50 mg p. o. jednou denně (n=286 pacientů) Počet (%) Poruchy metabolismu a výživy 14 (5,1) 27 (9,4) Hypokalcémie Gastrointestinální poruchy Dyspepsie Nevolnost Bolesti břicha Esofagitida 13 (4,7) 4 (1,4) 2 (0,7) 2 (0,7) 20 (7,0) 10 (3,5) 6 (2,1) 6 (2,1) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie 2 (0,7) 4 (1,4) Nežádoucí účinky s četností výskytu < 1 %: Následující seznam udává informace o nežádoucích účincích hlášených ze studie MF 4414 a MF 4434, které se při léčbě přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz 50 mg vyskytovaly častěji než v placebové skupině. Méně časté: Poruchy krve a lymfatického systému: anémie Poruchy nervového systému: parestezie, dysgeuzie (poruchy chuti) Gastrointestinální poruchy: krvácení, duodenální vřed, gastritida, dysfágie, bolesti břicha, sucho v ústech Poruchy kůže a podkožní tkáně: svědění Poruchy ledvin a močových cest: azotemie (urémie) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: bolesti na hrudi, onemocnění obdobné chřipce, malátnost, bolest Vyšetření: zvýšená koncentrace parathormonu v krvi Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Nebyl hlášen žádný případ předávkování. 6

7 O léčbě v případě předávkování přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Požití nadměrného množství přípravku ústy však může vést k poškození horní části trávicí trubice, mimo jiné k podráždění žaludku, pálení žáhy, zánětu jícnu a zánětu žaludku nebo vzniku vředu. K vyvázání přípravku Kyselina ibandronová Sandoz je vhodné podat mléko nebo antacida. Vzhledem k riziku podráždění jícnu se nedoporučuje vyvolávat zvracení a pacienti by měli zůstat ve vzpřímené poloze. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06 Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám. In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky 45 Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry. V dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí. Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce, a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění. Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody. Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při podání kyseliny ibandronové v dávce 50 mg byla hodnocena ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III, které trvaly 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizováni do skupin léčených placebem (277 pacientů) nebo 50 mg kyseliny ibandronové (287 pacientů). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže. Primární výsledný ukazatel účinnosti Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinických studiích byla doba do objevení se kostní komplikace (skeletal morbidity period rate, SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (skeletal related events, SREs): ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny; chirurgická léčba zlomeniny; zlomeniny obratlů; nevertebrální zlomeniny. Analýza SMPR byla korigovaná časem a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu méně než 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou za každé 12 týdenní období. Sloučené údaje z těchto studií ukázaly 7

8 významný přínos léčby kyselinou ibandronovou v dávce 50 mg p.o. oproti placebu z hlediska snížení počtu SREs při hodnocení parametru SMPR (p = 0,041). Také bylo zjištěno 38 % snížení rizika rozvoje SREs u pacientů léčených kyselinou ibandronovou ve srovnání s placebem (relativní riziko 0,62, p=0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2. Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami) Placebo n=277 Všechny kostní komplikace (SREs) Kyselina ibandronová 50 mg n=287 Hodnota p SMPR (na jednoho pacienta a rok) 1,15 0,99 p=0,041 Relativní riziko SRE - 0,62 p=0,003 Sekundární výsledné ukazatele účinnosti Při léčbě kyselinou ibandronovou v dávce 50 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní při zahájení studie a byl provázen při srovnání s placebem významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení kvality života a stavu funkční výkonnosti dle WHO bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou výrazně menší než ve skupině léčené placebem. Koncentrace markerů kostní resorpce CTx (C-terminální telopeptid uvolňovaný z kolagenu typu I) v moči se ve skupině léčené kyselinou ibandronovou ve srovnání s placebem významně snížila. Tento pokles koncentrace CTx v moči významně koreloval s primárním výsledným parametrem účinnosti na SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3. Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami) Placebo n=277 Kyselina ibandronová 50 mg n=287 Hodnota p Bolesti kostí * 0,20-0,10 p=0,001 Potřeba analgetik * 0,85 0,60 p=0,019 Kvalita života * -26,8-8,3 p=0,032 Skóre stavu funkční výkonnosti 0,54 0,33 p=0,008 dle WHO * CTx v moči ** 10,95-77,32 p=0,001 * Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení. ** Medián změny od vstupního vyšetření do posledního hodnocení. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Vstřebávání Vstřebávání kyseliny ibandronové v horní části trávicí trubice je po perorálním podání rychlé. Vrcholové plazmatické koncentrace bylo dosaženo za 0,5 až 2 hodiny (medián 1 hodina) ve stavu nalačno a absolutní biologická dostupnost byla kolem 0,6 %. Rozsah vstřebávání je zhoršen, pokud je přípravek podán s jídlem nebo nápojem (kromě čisté vody). Při podání se standardní snídaní se ve srovnání s podáním nalačno snižuje biologická dostupnost přibližně o 90 %. Při užití 30 minut před jídlem klesá biologická dostupnost přibližně o 30 %. Při užití kyseliny ibandronové 60 minut před jídlem není patrné snížení biologické dostupnosti. 8

9 Biologická dostupnost klesá přibližně o 75 %, pokud se přípravek Kyselina ibandronová Sandoz užívá 2 hodiny po standardním jídle. Proto se doporučuje užívat tablety po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a pacienti by měli zůstat nalačno nejméně 30 minut po užití léku (viz bod 4.2). Distribuce Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léku, které se dostane do kosti, se odhaduje na % cirkulující dávky. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 %, a tak nejsou lékové interakce v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné. Metabolizmus Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně. Vylučování Vstřebaná frakce kyseliny ibandronové je z oběhu vychytávána v kostech (přibližně %) a zbytek se v nezměněné podobě vylučuje ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové se v nezměněné podobě vyloučí stolicí. Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale patrný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 až 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 a 8 hodin po nitrožilním respektive perorálním podání. Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká s průměrnou hodnotou v rozpětí ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi patrnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti. Farmakokinetika u zvláštních skupin nemocných Pohlaví Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné. Rasa Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že chování kyseliny ibandronové v organismu by bylo odlišné u různých etnických skupin bělochů a Asiatů. U pacientů afrického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů. Pacienti s onemocněním ledvin U pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin je expozice kyselině ibandronové úměrná clearanci kreatininu (CLcr). U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 30 ml/min) léčených perorálně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 10 mg denně po dobu 21 dnů byly zjištěny 2-3 násobně vyšší koncentrace v plazmě oproti osobs normální funkcí ledvin (CLcr 80 ml/min). Celková clearance kyseliny ibandronové u osob s těžkou poruchou funkce ledvin klesla na 44 ml/min v porovnání se 129 ml/min u jedinců s normální funkcí ledvin. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr 50 a < 80 ml/min) není úprava dávkování nutná.u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) se doporučuje dávku upravit (viz bod 4.2). Pacienti s onemocněním jater U pacientů s poškozením funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílí, 9

10 neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinémie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce kyseliny ibandronové v plazmě. Starší osoby Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin). Děti a dospívající U osob mladších 18 let nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Kyselina ibandronová Sandoz. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu při použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny. Mutagenita/Kancerogenita Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové. Reprodukční toxicita U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová nitrožilně nebo perorálně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenním účinku. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávaném spektru pro tuto lékovou skupinu (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Povidon Mikrokrystalická celulosa Krospovidon Předbobtnalý kukuřičný škrob Glycerol-dibehenát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potah tablety: Monohydrát laktosy Makrogol 4000 Hypromelosa (E464) Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 10

11 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Přípravek Kyselina ibandronová Sandoz 50 mg potahované tablety je dodáván v polyamid/al/pvc hliníkových blistrech v baleních 3, 6, 9, 28 nebo 84 tablet, v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11, Holzkirchen Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky 11

12 PŘÍLOHA II A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 12

13 A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Názvy a adresy výrobců odpovědných za propouštění šarží Pharmathen S.A. Dervenakion Pallini, Attiki Řecko Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi 69300, Řecko Lek S.A. ul. Domaniewska 50 C Warszawa Polsko Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57, 1526 Ljubljana Slovinsko Lek S.A. ul. Podlipie 16, Stryków Polsko Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1, Barleben Německo Salutas Pharma GmbH Dieselstrasse 5, Gerlingen Německo S.C. Sandoz, S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A, RO Targu-Mures Rumunsko Tištěná verze příbalové informace léčivého přípravku musí obsahovat název a adresu výrobce odpovědného za propouštění příslušné šarže. B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Neuplatňuje se. 13

14 DALŠÍ PODMÍNKY Systém farmakovigilance Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak je popsán v modulu žádosti o registraci, předtím, než bude přípravek uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu. PSUR Harmonogram předkládání PSUR pro přípravek Kyselina ibandronová Sandoz 50 mg potahované tablety se řídí harmonogramem předkládání PSUR pro referenční léčivý přípravek. 14

15 PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 15

16 A. OZNAČENÍ NA OBALU 16

17 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Kyselina ibandronová Sandoz 50 mg potahované tablety acidum ibandronicum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Obsahuje monohydrát laktosy. Viz příbalová informace pro další údaje. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ potahovaná tableta 3 potahované tablety 6 potahovaných tablet 9 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Tablety necucejte, nekousejte nebo nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 17

18 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11, Holzkirchen Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Kyselina ibandronová Sandoz 50 mg 18

19 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH Blistr 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Kyselina ibandronová Sandoz 50 mg potahované tablety acidum ibandronicum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz Pharmaceuticals GmbH 3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot: 5. JINÉ Po Út St Čt Pá So Ne 19

20 B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 20

21 PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Kyselina ibandronová Sandoz 50 mg potahované tablety acidum ibandronicum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. - Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Kyselina ibandronová Sandoz a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kyselina ibandronová Sandoz užívat 3. Jak se přípravek Kyselina ibandronová Sandoz užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak se přípravek Kyselina ibandronová Sandoz uchovává 6. Další informace 1. CO JE PŘÍPRAVEK KYSELINA IBANDRONOVÁ SANDOZ A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Léčivou látkou přípravku Kyselina ibandronová Sandoz je kyselina ibandronová, která patří do skupiny léků známých jako bisfosfonáty. Zabraňuje zvýšenému úbytku vápníku z kostí (kostní resorpci) a omezuje vznik kostních komplikací a zlomenin, které mají souvislost s šířením rakovinných buněk v kosti. Přípravek Kyselina ibandronová Sandoz je indikován k prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u dospělých pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK KYSELINA IBANDRONOVÁ SANDOZ UŽÍVAT Neužívejte přípravek Kyselina ibandronová Sandoz: jestliže jste alergický(á)/přecitlivělý(á) na kyselinu ibandronovou nebo na kteroukoliv další složku přípravku Kyselina ibandronová Sandoz; jestliže máte nějaké problémy s jícnem, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako je striktura (zúžení jícnu) nebo achalázie (potíže s polykáním, říhání); jestliže nemůžete stát nebo sedět zpříma soustavně po dobu nejméně 60 minut; jestliže máte nízkou hladinu vápníku v krvi (hypokalcémie). Během léčby může být zapotřebí provádět vyšetření krve a ověřit tak, že dostáváte správnou dávku přípravku Kyselina ibandronová Sandoz. Podstupujete-li stomatologickou léčbu nebo je u Vás plánován stomatologický zákrok, oznamte svému stomatologovi, že jste léčen(a) přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz. Přípravek Kyselina ibandronová Sandoz by neměl být podáván dětem mladším 18ti let. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Kyselina ibandronová Sandoz je zapotřebí: 21

22 Pokud máte nebo se domníváte, že byste mohl(a) mít: přecitlivělost na jiné bisfosfonáty; nízkou hladinu vápníku v krvi; další poruchy metabolismu minerálů (jako například nedostatek vitamínu D); středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce ledvin (renální nedostatečnost). nebo jestliže jste měl(a) v minulosti problémy s jícnem (část trávicí trubice spojující Vaši ústní dutinu se žaludkem) nebo zažívací obtíže; zjistíte jakékoli známky nebo příznaky možné reakce jícnu (může zahrnovat: bolest na hrudi, pálení žáhy, bolesti po polknutí nápoje a/nebo potravy). Pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, přestaňte užívat tento lék a okamžitě vyhledejte Vašeho lékaře. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Po užití přípravku Kyselina ibandronová Sandoz počkejte alespoň 30 minut, než užijete jakékoli další léky, včetně tablet/přípravků na trávení, doplňků stravy obsahujících vápník, magnesium, železo nebo hliník a vitamínů. Při souběžném podání s antagonisty H receptorů nebo dalšími léky, které zvyšují ph žaludečního 2 obsahu, došlo k mírně zvýšenému vstřebávání přípravku Kyselina ibandronová Sandoz, ale bez nutnosti úpravy dávkování. Pokud užíváte také nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSAIDs), je třeba mít na paměti, že obě lékové skupiny (NSAIDs a bisfosfonáty) mohou způsobit podráždění žaludku a střev. Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy (antibakteriální přípravky), protože obě lékové skupiny snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému souběžnému snížení hladiny hořčíku v krvi (hypomagnezémie). Užívání přípravku Kyselina ibandronová Sandozu s jídlem a pitím Přípravek Kyselina ibandronová Sandoz je nutné užívat po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a před prvním jídlem nebo nápojem po probuzení. Před užitím tablet přípravku Kyselina ibandronová Sandoz také nelze užívat žádné další léky a doplňky (včetně vápníku). Nalačno je třeba zůstat nejméně dalších 30 minut po spolknutí tablety, a to včetně užití dalších léků a potravinových doplňků. V průběhu léčby přípravkem Kyselina ibandronová Sandoz je možné v jakoukoli dobu pít čistou vodu. Vezměte, prosím, na vědomí, že některé minerální vody mohou obsahovat vyšší koncentrace vápníku, a proto by neměly být používány. Těhotenství a kojení Jste-li těhotná nebo kojíte, neměla byste přípravek Kyselina ibandronová Sandoz užívat. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Studie sledující vliv přípravku na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Důležité informace o některých složkách přípravku Kyselina ibandronová Sandoz Přípravek Kyselina ibandronová Sandoz obsahuje laktosu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se s ním, než začnete tento léčivý přípravek užívat. 22

23 3. JAK SE PŘÍPRAVEK KYSELINA IBANDRONOVÁ SANDOZ UŽÍVÁ Vždy užívejte přípravek Kyselina ibandronová Sandoz přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá dávka přípravku Kyselina ibandronová Sandoz je jedna tableta denně. Pokud máte těžkou poruchu funkce ledvin, Váš lékař může snížit dávkování na jednu tabletu týdně. Pokud máte středně těžkou poruchu funkce ledvin doporučuje se snížit dávkování na jednu 50 mg potahovanou tabletu každý druhý den. Ke snížení rizika podrážení je důležité postupovat podle níže uvedených pokynů: PŘED prvním jídlem, nápojem nebo lékem po probuzení si vezměte tabletu přípravku Kyselina ibandronová Sandoz a zapijte ji plnou sklenicí čisté vody (přibližně 200 ml). Tabletu nezapíjejte ničím jiným než čistou vodou. Některé minerální vody mohou obsahovat vyšší koncentraci vápníku, a proto se nemají používat. Tablety nežvýkejte, necucejte, nedrťte ani je nenechávejte rozpustit v ústech. Po užití přípravku Kyselina ibandronová Sandoz počkejte alespoň 30 minut, než užijete jakékoli jídlo, nápoj či další lék. Po užití přípravku Kyselina ibandronová Sandoz byste měl(a) zůstat ve vzpřímené poloze (vsedě nebo vestoje) alespoň po dobu 60 minut. Je důležité pokračovat v užívání přípravku Kyselina ibandronová Sandoz po celou dobu, kdy Vám ho lékař předepisuje. Přípravek Kyselina ibandronová Sandoz Vám může pomoci, pouze pokud ho budete užívat nepřetržitě. Jestliže jste užil(a) více přípravku Kyselina ibandronová Sandoz, než jste měl(a) Předávkování může vést k podráždění žaludku, pálení žáhy, zánětu jícnu (ezofagitida), zánětu žaludku (gastritida) nebo vzniku vředu. Pokud jste omylem užil(a) více tablet, vypijte plnou sklenku mléka a okamžitě vyhledejte svého lékaře. Nevyvolávejte zvracení a nelehejte si. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Kyselina ibandronová Sandoz Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Další den užijte jednu tabletu jako obvykle. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Kyselina ibandronová Sandoz nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Časté nežádoucí účinky (vyskytly se u 1 10 pacientů ze 100): porucha trávení; nevolnost; bolest břicha; 23

24 zánět jícnu (ezofagitida); únava; nízká hladina vápníku v krvi. Méně časté nežádoucí účinky (vyskytly se u 1 10 pacientů ze 1 000): porucha chuti; pocit brnění (parestézie); sucho v ústech; krvácející vřed; obtížné polykání; zánět žaludku (gastritida); svědění; bolest na hrudi; příznaky připomínající chřipku; pocit špatného zdravotního stavu; bolest; nízká hladina hemoglobinu; vysoká hladina močoviny a parathormonu. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. JAK PŘÍPRAVEK KYSELINA IBANDRONOVÁ SANDOZ UCHOVÁVAT Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek Kyselina ibandronová Sandoz nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce (papírové skládačce) za Použitelné do a na blistru EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. DALŠÍ INFORMACE Co přípravek Kyselina ibandronová Sandoz obsahuje Léčivou látkou je kyselina ibandronová. Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus). Pomocnými látkami jsou: Jádro tablety: povidon, mikrokrystalická celulosa, krospovidon, předbobtnalý kukuřičný škrob, glycerol-dibehenát, koloidní bezvodý oxid křemičitý. Potah tablety: oxid titaničitý (E171), monohydrát laktosy, hypromelosa (E464), makrogol Jak přípravek Kyselina ibandronová Sandoz vypadá a co obsahuje toto balení Potahované tablety přípravku Kyselina ibandronová Sandoz 50 mg jsou bílé kulaté bikonvexní tablety dodávané v polyamid/al/pvc hliníkových blistrech. Jsou dodávány v baleních po 3, 6, 9, 28 a 84 tabletách. 24

25 Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11, Holzkirchen Německo Výrobce Pharmathen S.A. Dervenakion Pallini, Attiki Řecko a Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes, Street block Sapes, Rodopi Řecko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Sandoz n.v./s.a България Sandoz d.d Representative office Česká republika Sandoz s.r.o Danmark Sandoz A/S Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Eesti (Estonia) Sandoz d.d. Estonia Ελλάδα Zeincro Hellas SA Luxembourg/Luxemburg Sandoz n.v./s.a Magyarország Sandoz Hungária Kft Malta V.J. Salomone Pharma Limited Nederland Sandoz B.V. +31 (0) Norge Sandoz A/S Österreich Sandoz GmbH Polska Lek S.A. +48 /22/ , +48 /22/

26 España Sandoz Farmacéutica, S.A France Sandoz Ireland ROWEX LTD Ísland Sandoz A/S Italia Sandoz S.p.A Κύπρος P.T.Hadjigeorgiou Co Ltd Latvija Sandoz d.d. representative office Latvia Portugal Sandoz Farmacêutica Lda România Sandoz SRL Romania Slovenija Lek Pharmaceuticals d.d Slovenská republika Sandoz d.d. organizacna zlozka / Suomi/Finland Sandoz A/S Sverige Sandoz A/S United Kingdom Sandoz Limited Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d Tato příbalová informace byla naposledy schválena Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury léčivé přípravky 26