Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls12175/2006 a příloha k sp.zn. sukls179627/2009

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls12175/2006 a příloha k sp.zn. sukls179627/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU COLOMYCIN INJEKCE mezinárodních jednotek. Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku nebo k inhalaci. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje 1 milión mezinárodních jednotek colistimethatum natricum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku nebo k inhalaci. Popis přípravku : bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Colomycin je indikován k léčbě následujících infekcí, jestliže testování senzitivity svědčí pro to, že jsou způsobeny citlivými baktériemi: Inhalační léčba plicní infekce způsobené Pseudomonas aeruginosa u pacientů s cystickou fibrózou (CF). Intravenózní podávání pro léčbu některých závažných infekcí způsobených gramnegativními baktériemi, včetně infekcí dolní části respiračního traktu a močového traktu, když běžněji užívané systémové antibakteriální přípravky mohou být kontraindikovány nebo mohou být neúčinné z důvodu bakteriální rezistence. 4.2 Dávkování a způsob podání SYSTÉMOVÁ LÉČBA Colomycin může být podáván jako 50 ml intravenózní infuze po dobu 30 minut. Pacienti se zavedeným plně implantovatelným zařízením pro žilní přístup (TIVAD) mohou tolerovat bolusovou injekci až 2 miliónů jednotek v 10 ml podávanou po dobu minimálně 5 minut (viz bod 6.6- Návod k použití přípravku, zacházení s ním). Dávka je stanovena podle závažnosti a typu infekce a podle věku, tělesné hmotnosti a renálních funkcí pacienta. Kdyby klinická nebo bakteriologická reakce byla pomalá, dávka může být zvýšena dle pacientova stavu. Hodnocení sérových hladin je doporučeno obzvláště při zhoršené funkci ledvin, u novorozenců a pacientů s cystickou fibrózou. U většiny infekcí by měly být postačující hladiny mg/l (přibližně jednotek/ml) sodné soli kolistimethátu. 1/8

2 Obecně se doporučuje minimálně 5 dnů léčby. Při léčbě pacientů s exacerbací cystické fibrózy plic by měla léčba pokračovat až 12 dnů. Děti a dospělí (včetně starších osob): Do 60 kg tělesné hmotnosti: jednotek/kg/den až maximálně jednotek/kg/den. Celková denní dávka by měla být rozdělena do tří dávek podávaných přibližně v 8-hodinových intervalech. Nad 60 kg tělesné hmotnosti: 1-2 milióny jednotek třikrát denně. Maximální dávka je 6 miliónů jednotek během 24 hodin. Anomální distribuce u pacientů s cystickou fibrózou může vyžadovat vyšší dávky, aby se udržely terapeutické sérové hladiny. Zhoršená funkce ledvin: Při zhoršené funkci ledvin středního až závažného stupně je vylučování sodné soli kolistimethátu opožděno. Z toho důvodu by dávka a interval mezi dávkami měly být upraveny, aby se zabránilo akumulaci. Tabulka uvedená níže uvádí vodítko pro modifikace dávkového režimu u pacientů s tělesnou hmotnosti 60 kg nebo vyšší. Je třeba zdůraznit, že na základě hladin v krvi a známek toxicity mohou být nezbytné další úpravy. Stupeň NAVRŽENÁ ÚPRAVA DÁVKY U ZHORŠENÉ FUNKCE LEDVIN Clearance kreatininu (ml/minuta) Nad 60 kg tělesné hmotnosti Mírný milióny jednotek každých 8 hodin Střední milión jednotek každých hodin Závažný <10 1 milión jednotek každých hodin INHALACE AEROSOLU Pro lokální léčbu infekcí dolní části respiračního traktu je Colomycin rozpuštěn ve 2 až 4 ml vody na injekce nebo 0,9% chloridu sodného pro intravenózní infuze pro použití v rozprašovači připojeném k přívodu vzduchu/kyslíku (viz bod 6.6- Návod k použití přípravku, zacházení s ním). V malých nekontrolovaných klinických hodnoceních bylo zjištěno, že u pacientů s cystickou fibrózou jsou bezpečné a účinné dávky jednotek dvakrát denně až 2 milióny jednotek třikrát denně. Následující doporučené dávky jsou pouze orientační a je třeba je upravit podle klinické reakce: Děti <2 roky: milión jednotek dvakrát denně Děti >2 roky a dospělí: 1-2 milióny jednotek dvakrát denně 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na sodnou sůl kolistimethátu (colistin) nebo na polymyxin B. Pacienti s myasthenia gravis. 2/8

3 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Podávejte s krajní opatrností pacientům s porfyrií. Jestliže je překročena doporučená parenterální dávka, může se vyskytnout nefrotoxicita nebo neurotoxicita. Podávejte s opatrností při zhoršené funkci ledvin (viz bod Dávkování a způsob podání). Je žádoucí zhodnotit výchozí funkce ledvin a během léčby je monitorovat. Je zapotřebí monitorovat sérové koncentrace sodné soli kolistimethátu. Při inhalaci antibiotik může nastat bronchospasmus. K jeho prevenci nebo léčbě je vhodné použít beta 2 -agonisty. Působí-li nesnáze, léčba by měla být přerušena. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Je třeba se vyhnout současnému podávání sodné soli kolistimethátu s jinými léčivými přípravky, které mají neurotoxický či nefrotoxický potenciál. Takové přípravky zahrnují aminoglykosidová antibiotika, jako je například gentamycin, amikacin, netilmycin a tobramycin. Může existovat zvýšené riziko nefrotoxicity při současném podávání s cefalosporinovými antibiotiky. U pacientů dostávajících sodnou sůl kolistimethátu je nutné používat s krajní opatrností léky blokující přenos na neuromuskulární ploténce a ether. 4.6 Těhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání sodné soli kolistimethátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie s podáním jednorázové dávky těhotným ženám ukazují, že sodná sůl kolistimethátu překračuje placentární bariéru a existuje možné riziko fetální toxicity, jestliže jsou těhotným pacientkám podávány opakované dávky. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků sodné soli kolistimethátu na reprodukci a vývoj (viz bod Předklinické údaje vztahující se bezpečnosti přípravku). Sodná sůl kolistimethátu by měla být během těhotenství podávána pouze tehdy, jestliže přínos pro matku převýší potenciální riziko pro fétus. Sodná sůl kolistimethátu je vylučována do mateřského mléka. Sodná sůl kolistimethátu by měla být podávána kojícím ženám pouze tehdy, když je opravdu potřebný. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Během parenterální léčby se sodnou solí kolistimethátu se mohou objevit projevy neurotoxicity s možností závratí, zmatenosti nebo poruch vidění. Pacienti by měli být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, jestliže se vyskytnou tyto účinky. 4.8 Nežádoucí účinky Systémová léčba Pravděpodobnost výskytu nežádoucích příhod může souviset s věkem, funkcí ledvin a stavem pacienta. U pacientů s cystickou fibrózou byly neurologické příhody hlášeny až u 27 % pacientů. Obvykle jsou mírné a vymizí během léčby nebo krátce po ní. 3/8

4 Neurotoxicita může být spojena s předávkováním, opomenutím redukovat dávku u pacientů s renální insuficiencí a současným podáváním buď léků blokujících přenos na neuromuskulární ploténce nebo jiných léků s podobnými neurologickými účinky. Redukce dávky může zmírnit symptomy. Účinky mohou zahrnovat apnoe, přechodné senzorické poruchy (jako například faciální parestézie a vertigo) a zřídka vazomotorickou nestabilitu, smazanou řeč, poruchy vidění, zmatenost nebo psychózu. Byly hlášeny nežádoucí účinky na funkci ledvin, obvykle po podávání dávek vyšších než doporučených, u pacientů s normální funkcí ledvin nebo při opomenutí redukovat dávku u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo během současného podávání jiných nefrotoxických léků. Účinky jsou obvykle reverzibilní po vysazení terapie. U pacientů s cystickou fibrózou léčených dávkami v doporučeném rozmezí byla nefrotoxicita vzácná (méně než u 1 %). U vážně nemocných hospitalizovaných pacientů, kteří neměli cystickou fibrózu, byly nefrotoxické příznaky hlášeny u přibližně 20 % pacientů. Byly hlášeny reakce přecitlivělosti včetně kožní vyrážky a lékové horečky. Jestliže se objeví, léčba má být přerušena. V místě vpichu injekce může nastat lokální podráždění. Inhalační léčba Inhalace může vyvolat kašel nebo bronchospasmus. Byly hlášeny bolesti v krku nebo ústech, které mohou být způsobeny infekcí Candida albicans nebo přecitlivělostí. Kožní vyrážka může také indikovat přecitlivělost, jestliže se objeví, léčba by měla být přerušena. 4.9 Předávkování Předávkování může mít za následek neuromuskulární blokádu, která může vést ke svalové slabosti, apnoe a možné dechové zástavě. Předávkování může také způsobit akutní selhání ledvin charakterizované sníženým výdejem moči a zvýšenými sérovými koncentracemi BUN (dusík močoviny v krvi) a kreatininu. Žádné specifické antidotum není k dispozici, je indikována podpůrná léčba. Lze vyzkoušet opatření zvyšující rychlost eliminace colistinu, jako je např. forsírovaná diuréza manitolem, dlouhodobá hemodialýza nebo peritoneální dialýza, ale jejich účinnost není známa. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální přípravky pro systémové podávání. Kód ATC: JOIX B01 Mechanismus účinku Sodná sůl kolistimethátu je cyklické polypeptidové antibiotikum pocházející z Bacillus polymyxa var. colistinus a patří do skupiny polymyxinů. Polymyxinová antibiotika jsou kationtové přípravky, které způsobují poškození buněčné membrány. Výsledné fyziologické účinky jsou pro baktérie letální. Polymyxiny jsou selektivní pro gramnegativní baktérie, které mají hydrofobní vnější membránu. 4/8

5 Rezistence Rezistentní baktérie jsou charakterizovány modifikací fosfátových skupin lipopolysacharidů, které jsou substituovány ethanolaminem nebo aminoarabinózou. Přirozeně rezistentní gramnegativní baktérie, jako je například Proteus mirabilis a Burkholderia cepacia, vykazují kompletní substituci svých fosfolipidů ethanolaminem nebo aminoarabinózou. Zkřížená rezistence Dala by se očekávat zkřížená rezistence mezi sodnou solí kolistimethátu a polymyxinem B. Protože mechanismus účinku polymyxinů je odlišný od mechanismu jiných antibiotik, nepředpokládá se, že rezistence na colistin a polymyxin výše uvedeným mechanismem samotným by mohla mít za následek rezistenci k dalším skupinám léků. Limity Navrhovaný obecný limit MIC pro identifikaci baktérií citlivých na sodnou sůl kolistimethátu je 4 mg/l. Baktérie, pro které je MIC sodné soli kolistimethátu 8 mg/l, by měly být považovány za rezistentní. Citlivost Prevalence získané rezistence se může geograficky a v čase pro určitý druh měnit a je důležité získat informace o lokálních rezistentních typech, obzvláště při léčení závažnějších infekcí. Podle potřeby by měla být vyhledána odborná rada, když je lokální prevalence rezistence taková, že použitelnost přípravku u alespoň některých typů infekce je sporná. Běžně citlivé druhy Acinetobacter species* Citrobacter species Escherichia coli Hemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Druhy, u kterých může být problém získaná rezistence Enterobacter species Klebsiella species Přirozeně rezistentní organismy Brucella species Burkholderia cepacia a příbuzné druhy Neisseria species Proteus species Providencia species Serratia species Anaerobní organismy Všechny grampozitivní organismy * In vitro výsledky nemusí korelovat s klinickou reakcí v případě Acinetobacter spp. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce U normálního jedince nenastane do značnějšího rozsahu absorpce z gastrointestinálního traktu. Při podávání rozprašováním byla popisována variabilní absorpce, která může záviset na rozměru částic aerosolu, systému rozprašovače a stavu plic. Studie se zdravými dobrovolníky a pacienty s různými infekcemi uvádějí sérové hladiny od nuly do potenciálně terapeutických 5/8

6 koncentrací 4 mg/l nebo více. Proto je třeba mít při léčbě pacientů inhalací vždy na mysli možnost systémové absorpce. Distribuce Po podávání pacientům s cystickou fibrózou 7,5 mg/kg/den v rozdělených dávkách podávaných jako 30-minutové intravenózní infuze do ustáleného stavu, byla hodnota C max určena 23 ± 6 mg/l a C min v 8 hodinách byla 4,5 ± 4 mg/l. V jiné studii s podobnými pacienty, kterým byly podávány 2 milióny jednotek každých 8 hodin po dobu 12 dnů, byla hodnota C max 12,9 mg/l (5,7-29,6 mg/l) a C min byla 2,76 mg/l (1,0-6,2 mg/l). U zdravých dobrovolníků, kterým byla podávána bolusová injekce 150 mg (přibližně 2 milióny jednotek), byly maximální sérové hladiny 18 mg/l pozorovány 10 minut po injekci. Vazba na proteiny je nízká. Polymyxiny přetrvávají v játrech, ledvinách, mozku, srdci a svalech. Jedna studie u pacientů s cystickou fibrózou udává distribuční objem v ustáleném stavu 0,09 l/kg. Biotransformace Sodná sůl kolistimethátu je in vivo konvertována na bázi. Protože 80 % dávky může být získáno zpět z moči nezměněno a neexistuje vylučování žlučí, lze předpokládat, že zbývající lék je inaktivován v tkáních. Mechanismus je neznámý. Eliminace Hlavní cesta eliminace po parenterálním podávání je vylučováním ledvinami, se 40 % parenterální dávky získanými z moči během 8 hodin a kolem 80 % během 24 hodin. Protože sodná sůl kolistimethátu je vylučován převážně močí, je nezbytné snížení dávky při zhoršené funkci ledvin, aby se zabránilo akumulaci. Viz tabulka v bodě 4.2- Dávkování a způsob podání.. Po intravenózním podávání zdravým dospělým je eliminační poločas kolem 1,5 hodiny. Ve studii s pacienty s cystickou fibrózou, kterým byla podávána jedna 30-minutová intravenózní infuze, byl eliminační poločas 3,4 ± 1,4 hodiny. Eliminace sodné soli kolistimethátu po inhalaci nebyla studována. Studie s pacienty s cystickou fibrózou nedetekovala žádnou sodnou sůl kolistimethátu v moči po inhalaci 1 miliónu jednotek dvakrát denně po dobu 3 měsíců. Ukazuje se, že kinetika sodné soli kolistimethátu je podobná u dětí i dospělých, včetně starších osob, za předpokladu, že funkce ledvin je normální. O podávání novorozencům jsou k dispozici omezené údaje, které svědčí pro to, že kinetika je podobná kinetice u dětí a dospělých, ale u těchto pacientů je nutné uvažovat o možnosti vyšších maximálních hladin v séru a prodlouženém poločase a monitorovat sérové hladiny. 5.3 Předklinické údaje vztahující se bezpečnosti Údaje o potenciální genotoxicitě jsou omezené a údaje o kancerogenitě pro sodnou sůl kolistimethátu chybí. Bylo prokázáno, že sodná sůl kolistimethátu indukuje in vitro chromozomální aberace v lidských lymfocytech. Tento účinek může souviset se snížením mitotického indexu, které bylo také pozorováno. Studie reprodukční toxicity na laboratorních potkanech a myších nenaznačují teratogenní vlastnosti. Nicméně intramuskulární podávání sodné soli kolistimethátu během organogeneze králíkům v dávkách 4,15 a 9,3 mg/kg mělo za následek pes equinovarus u 2,6 a 2,9% zárodků, v daném pořadí. Tyto dávky představují 0,5 a 1,2 násobek maximální denní dávky u lidí. Kromě toho u dávky 9,3 mg/kg nastala zvýšená resorpce. 6/8

7 Nejsou k dispozici žádné další předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti, relevantní pro předepisujícího lékaře, které doplňují údaje o bezpečnosti založené na expozici pacientů a jsou již zahrnuté v jiných bodech SPC. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Žádná. 6.2 Inkompatibility Je třeba dbát na to, aby nedošlo ke smíchání infuzí, injekcí a roztoků pro rozprašování obsahujících sodnou sůl kolistimethátu. 6.3 Doba použitelnosti Před otevřením: 3 roky. Rekonstituované roztoky: Roztoky pro infuzi nebo injekci: Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci po dobu 28 dnů při 4 C. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Z mikrobiologického hlediska mají být roztoky použity ihned. Jestliže nejsou použity ihned po rekonstituci, pak za dobu a podmínky uchovávání po otevření před použitím je zodpovědný uživatel. Normálně by doba neměla být delší než 24 hodin ve 2 až 8 C, pokud nebyly roztoky rekonstituovány a naředěny za kontrolovaných a ověřených aseptických podmínek. Roztoky pro inhalaci: Roztoky pro inhalaci mají podobnou stabilitu po rekonstituci a je nutné s nimi zacházet tak, jak je uvedeno výše. Pacientům, kteří se léčí sami rozprašovaným antibiotikem, by mělo být doporučeno použít roztoky ihned po přípravě. Jestliže to není možné, roztoky nemají být uchovávány déle než 24 hodin v chladničce. Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla typu I, chlorobutylová zátka, Al pertle, červený plastový chránič (flipp-off). Velikost balení : 10 injekčních lahviček. 7/8

8 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Parenterální podávání Normální dávku pro dospělé 2 milióny jednotek je třeba rekonstituovat v 10 až 50 ml 0,9% chloridu sodného pro intravenózní infuzi nebo vody na injekce za vzniku čirého roztoku. Roztok je pouze pro jednorázové použití a všechen zbývající roztok musí být zlikvidován. Inhalace Požadované množství prášku se rekonstituuje nejlépe ve 2 až 4 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a nalije se do rozprašovače. Nebo může být použita voda na injekci. Roztok bude lehce zakalený a při třepání se může zpěnit. Pro aplikaci antibiotika je obvykle výhodný tryskový nebo ultrazvukový rozprašovač. Tyto rozprašovače by měly vytvořit většinu částic s průměrem v rozsahu 0,5-5,0, vhodných pro vdechování, když jsou použity s vhodným kompresorem. Pro obsluhu a péči o rozprašovač a kompresor je třeba se řídit instrukcemi výrobce. Výstup rozprašovače může být vypouštěn do vzduchu nebo může být vestavěn filtr. Rozprašování je třeba provádět v dobře větrané místnosti. Roztok je pouze pro jednorázové použití a všechen zbývající roztok musí být zlikvidován. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Forest Laboratories UK Limited Bourne Road Bexley Kent DA5 1NX Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/363/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /8