1. regulace vegetativních funkcí (tlak, pulz, teplota, spánek) 2. metabolických funkcí (příjem a výdej tekutin, potravy...) 3. endokrinní regulace

Transkript

1 Hypotalamus klíčové regulační centrum Funkce: 1. regulace vegetativních funkcí (tlak, pulz, teplota, spánek) 2. metabolických funkcí (příjem a výdej tekutin, potravy...) 3. endokrinní regulace Poruchy hypotalamu - tumory, záněty, degenerativní procesy, vrozené poruchy, traumata, operace poruchy termoregulace pubertas praecox poruchy spánku chorobné návaly vzteku poruchy regulace příjmu potravy diabetes insipidus adiposo-genitální syndrom

2 Hypotalamus a hypofýza Adenohypofýza Tělo neuronu Axony k primárním kapilárám Neurohypofýza Portální cévky Primární kapiláry Hypofyzární stonek Sekundární kapiláry Neurohypofýza Adenohypofýza

3 Hypotalamus a hypofýza Nucleus - supraopticus - paraventricularis Neurohypofýza Magnocelulární neurony hypotalamu - sekrece oxytocinu a ADH (vasopresinu) přímo do kapilár zadního laloku hypofýzy (neurohypofýzy) Hypotalamus Optické chiazma Magnocelulární neurony Neurohypofýza Adenohypofýza Kapilární pleteň

4 Hypotalamus a hypofýza Nucleus - ventromedialis - dorsomedialis - infundibularis Adenohypofýza Parvocelulární neurony hypotalamu - uvolňování liberinů(rh) a statinů (IH) do portálního systému a krevní cestou do kapilár předního laloku hypofýzy (adenohypofýzy) sekrece ACTH, STH, TSH, FSH, LH, PRL, MSH, -endorfinů Hypotalamus Kapilární pleteň Adenohypofýza Buňky sekretující hormony Parvocelulární neurony Uvolněni RH nebo IH Stimulace nebo inhibice uvolňování hormonů Působení na tělesné orgány Transport hormonů v axonech Transport hormonů v krvi Transport hormonů v krvi

5 Osa hypotalamus hypofýza Vnější a vnitřní environmentální signály Centrální nervový systém Elektrický nebo chemický přenos Dlouhá zpětnovazebná smyčka X X X X X HYPOTALAMUS X X Liberiny / statiny X Krátká zpětnovazebná smyčka X ADENOHYPOFÝZA Hormony adenohypofýzy Axonální transport Oxytocin, vasopresin NEUROHYPOFÝZA Uvolnění Rychlá zpětnovazebná smyčka? X X X X Cílové žlázy Výsledné hormony Děložní kontrakce laktace Vodní bilance Hormonální odpověď

6 Major Pituitary Gland Hormones

7 Charakteristika hypotalamických releasing hormonů liberinů jsou sekretovány v pulzech působí na specifické membránové receptory přenášejí signály pomocí sekundárních poslů stimulují uvolnění skladovaných hypofyzárních hormonů stimulují syntézu hypofyzárních hormonů stimulují hyperplazii a hypertofii cílových buněk regulují svůj vlastní receptor

8 Hypotalamické liberiny a statiny Hormon ( RH / IH ) Kortikoliberin (CRH) Kortikostatin (CR-IH) Thyreoliberin (TRH) Somatoliberin (STH-RH, GHRH) Somatostatin (STH-IH, GHIH) Gonadoliberin (Gn-RH, LH/FSH-RH) Prolaktoliberin (PRH) Prolaktostatin (PIH) (dopamin) Melanoliberin (MRH) Melanostatin (MIH) Účinek na hypofýzu Sekrece adrenokortikotropinu (ACTH) Sekrece ACTH Sekrece tyreotropinu (TSH) a prolaktinu (PRL) Sekrece somatotropinu (STH) růstového hormonu (GH) Sekrece GH, ACTH, TSH, PRL Sekrece lutropinu (LH) a folitropinu (FSH) Sekrece PRL Sekrece PRL a Gn-RH Sekrece melanotropinu/melanokortinu (MSH) Sekrece MSH

9 Buňky a hormony adenohypofýzy Buněčný typ Zastoupení populace Kortikotrofy Melanotrofy % Produkt ACTH -lipotropin MSH Cílová struktura Nadledviny Adipocyty Melanocyty Thyreotrofy 3-5 % TSH Štítná žláza Gonadotrofy % LH, FSH Gonády Somatotrofy % GH Všechny tkáně, játra Laktotrofy % PRL Mléčná žláza, gonády

10 Co kontroluje uvolňování liberinů/statinů? Neurony produkující tyto faktory jsou obvykle kontrolovány jinými neurony, které uvolňují neurotransmitery neuron kontrolující neuron produkující releasing faktor neuron produkující releasing faktor kapilární pletenec Zpětná vazba buňky adenohypofýzy Releasing faktor

11 Co kontroluje uvolňování liberinů/statinů? Neurotransmitery s tendencí stimulovat uvolnění releasing faktorů: - norepinephrine - glutamate - serotonin - neuropeptide Y (NPY) Neurotransmitery s tendencí inhibovat uvolnění releasing faktorů: - GABA - endogenní opioidy (endorfiny, enkefaliny)

12 Jak vyvolávají liberiny uvolnění hormonů z adenohypofýzy? Liberiny působí na membránově vázané receptory (jejich počet může být regulován) Mechanismus přenosu signálu: - stimulace dráhy camp a PKA - stimulace dráhy fosfolipasy C, IP 3 a Ca 2+ /kalmodulinu - stimulace dráhy fosfolipasy C, DAG a PKC Jak inhibují statiny uvolnění hormonů z adenohypofýzy? Somatostatin a dopamin inhibují (působením na příslušné membránově vázané receptory) produkci camp

13 HPA osa: hypotalamus hypofýza nadledviny Cirkadiánní rytmus (-) Stres Adenohypofýza Nadledviny ACTH Hypotalamus CRH Neurohypofýza Glukokortikoidy, katecholaminy, atd. Imunitní systém - změna Svaly - úbytek aminokyselin ( glukóza) Játra - deaminace proteinů na aminokyseliny, glukoneogenese ( glukóza) Ledviny Tepová frekvence srdce - zvýšena Adipocyty - mobilizace volných mastných kyselin

14 Nadledviny Dřeň: Kůra: Zóna glomerulosa Mineralokorticoidy (aldosteron) - homeostáza Na +, K + a vody Zóna fasciculata Glukokortikoidy (kortisol) - homeostáza glukózy, atd. Zóna reticularis Sexuální steroidy (androgeny) Katecholaminy: adrenalin, noradrenalin, dopamin

15 HPT osa: hypotalamus hypofýza tyreoidea Zvýšení citlivosti tkání k adrenalinu Zvýšení buněčné respirace, utilizace O 2 a metabolismu Produkce tepla Negativní zpětná vazba Nervové podněty z termoregulačního centra Adenohypofýza TSH Hypotalamus TRH Termoregulace Růst a vývoj Tyreoidní hormony trachea larynx tyreoidea Svaly Srdce Játra Ledviny Zvýšená spotřeba kyslíku a produkce tepla

16 Tyreoidní hormony tyroxin (T 4 ) a 3,5,3-trijodtyronin (T 3 ) syntetizovány z 2 jodovaných tyrosinových prekursorů rozpustné v tucích

17 Poruchy funkce štítné žlázy Hypotyreóza - nedostatek jódu během vývoje retardace růstu (kretinismus) zvýšená sekrece TSH hypertofie štítné žlázy (struma) v dospělosti obezita, slábnutí vlasů a kůže, snížení rychlosti metabolismu, letargie, pocity chladu Hypertyreóza - nadměrná aktivita štítné žlázy (nadprodukce T 3 a T 4 ) Gravesova choroba zvýšení rychlosti metabolismu, ztráta hmotnosti a vlasů, návaly horkosti, změny nálady, hyperaktivita, exoftalmus

18 HPG osa: hypotalamus hypofýza gonády samčí Testosteron Hypotalamus - GnRH Adenohypofýza - Semenotvorné kanálky (spermatogeneze) - LH FSH + Inhibin Sertoliho buňky Samčí characteristiky: růst chování - libido, agrese + Leydigovy buňky Testosteron +

19 HPG osa: hypotalamus hypofýza gonády samičí Estrogen Hypotalamus GnRH Adenohypofýza FSH LH - regrese corpus luteum Tonický LH corpus luteum prázdný folikul Příval LH + primární folikul rostoucí folikul vaječná buňka folikulární buňka Progesterone Estrogeny ČAS ovulace ochranné buňky folikulární tekutina maturovaný folikul uterus PGF2a vagina

20 FSH Samice: stimulace růstu a vývoje folikulů ve vaječníku, podpora sekrece estrogen Samci: stimulace produkce spermií LH Samice: odpovědnost za ovulaci, formování žlutého tělíska ve vaječníku a regulaci sekrece samičích sex. hormonů Samci: stimulace buněk ve varlatech k sekreci testosteronu Prolaktin Samice: stimulace vývoje mléčných žlaz a produkce mléka Samci: regulace funkce varlat

21 Estrální cyklus Proestrus Estrus Metestrus Diestrus Anestrus Menstruační cyklus Folikulární fáze Luteální fáze

22 Sexuální hormony Stimulus nízká koncentrace cirkulujícího testosteronu (T) nebo estrogenu (E) Hypotalamus: GnRH Adenohypofýza: FSH a LH Gonády: T a E vysoká koncentrace T a E vypíná tvorbu GnRH a FSH/LH Důležité pro: - reprodukční chování, páření - formování reprodukčních orgánů gonád - mozek

23 ADH (AVP arginin-vasopresin, argipresin) Dehydratace Vzestup osmotického tlaku v krvi Menší objem krve a tlak - Negativní zpětná vazba Osmoreceptory ADH Hypotalamus Adenohypofýza - Negativní zpětná vazba Zvýšená retence vody Redukce objemu moči Zvýšená vazokonstrikce vyšší krevní tlak

24 Oxytocin Nervová dráha k hypotalamu Spinální mícha Hypotalamus Neurohypofýza Nervová smyčka kapiláry Endokrinní smyčka Uvolnění oxytocinu do krve Stimulace mléčné žlázy

25 Funkce oxytocinu a prolaktinu Oxytocin - kontrakce hladké svaloviny během porodu - kontrakce myoepiteliálních buněk ejekce mléka vysoká hladina progesteronu působí inhibičně Prolactin - syntéza mléčných proteinů - růst mléčných žlaz inhibován PIH (dopaminem) vysoká hladina estrogenu a nízká hladina PIH zvyšují sekreci prolaktinu

26 Hypopituitarismus snížení funkce hypofyzárních hormonů Příčiny - expanzivní procesy (nádor, metastázy, krvácení), zánět - procesy v hypofýze event. v hypotalamu Projevy - snížení STH, poté LH/FSH, TSH, ACTH STH: hypofyzární nanismus, dospělí: snížená svalová síla, tuk v oblasti břicha, osteoporoza,hypoglykemie TSH: hypotyreoza ACTH: centrální hypokortikalismus LH,FSH: poruchy sexuálního chování

27 Hypofyzární koma akutní destrukce hypofýzy (krvácení, infekce,úraz..) - pokles teploty až na 32 stupňů, chladná bledá suchá kůže, apatie, poruchy vědomí, hypotenze, křeče, hypoventilace - hypoglykemie, acidoza, dehydratace (podobné Addisonově krizi + hypotyreoze) Prolaktinom adenom adenohypofýzy - zvýšená produkce prolaktinu u žen poruchy plodnosti, menstruace, galaktorea u mužů neplodnost, poruchy spermiogeneze, gynekomastie Cushingova choroba nadprodukce ACTH - většinou adenom adenohypofýzy - projevy: obezita, hypertenze, diabetes, strie, psychické poruchy), někdy hyperpigmentace (nadprodukce MSH) Diabetes insipidus centralis snížení tvorby ADH Příčiny - autoimunitní poruchy - expanzivní procesy hypotalamu - operace, úraz, zánět mozku Projevy - neschopnost ledvin koncentrovat moč: polyurie 8-12 litrů denně, velká žízeň (polydypsie) - možná i těžká dehydratace

28 Melatonin Cerebrum Epifýza Corpus pineale Cerebelum Hypotalamus Hypofýza Medula oblongata

29 Circadianní pacemaker: suprachiasmatické jádro Sezónní chování (hypotalamus a další orgány odpovědné za reprodukci) MT1, MT2 Melatonin Chinon-reduktáza 2 (MT3) Eliminace toxických chinonů Zneškodnění reaktivních sloučenin kyslíku (ROS) a dusíku (RNS) a organických radikálů CNS: antiexcitační efekt, zamezení Ca 2+ přehlcení Vliv na cytoskelet: navázání na kalmodulin, aktivace protein kinázy C Imunní systém (B- a T- lymfocyty, NK buňky, tymocyty, kostní dřeň) Vazomotorická kontrola: konstrikce přes MT1, dilatace přes MT2 Přímá inhibice otevření přechodného vápníkového kanálu vnitřní mitochondriální membrány Prevence apoptózy Upregulace antioxidačních a downregulace prooxidačních enzymů Oslabení úniku elektronů z mitochondrií Pokles volných radikálů a dalších oxidantů

30 Biologické hodiny fyziologie krokovače Melatonin Sítnice ER Hypotalamický oscilátor Epifyzální oscilátor Zjevné cirkadiánní chování Neurální dráha Hladina melatoninu v krvi RHT: retino-hypotalamický trakt ER: extraretinální fotoreceptory SCN: suprachiazmatické jádro 12 h 18 h 6 h

31 Molekulární podstata cirkadiánních oscilací Bmal 1 Clock Clock Bmal 1 + Cry + Bmal Per 2 Per 1 Per 3 - Cry Per 2 Per 1 Per 3 Per Cry

32 Cirkadiánní a fyziologické rytmy Tělesná teplota ( o C) Melatonin (pmol/l) Objem moči (ml/min) Kortisol ( g/100 ml) Průtok krve mozkem (cm/s) Tyrotropin (mu/l) Systolický tlak (mm Hg) Růstový hormon (ng/ml) Čas (hodiny)

33 Úroveň mozkové aktivity (EEG) Stavy bdělosti a spánku Bdělost relativně desynchronizované a vlny Pomalé spánkové vlny relativně synchronizované a vlny minutové cykly charakteristické pro bdělost i spánek Ultradiánní cykly minut Hodiny bdělosti

34 Fáze I Fáze II Fáze III Fáze IV Bdění REM spánek EEG během různých stavů Bdění Cykly spánkových fází Relaxace Hluboký spánek Čas Čas (s) mnohočetné opakující se cykly, prodlužování REM fáze (paradoxní spánek)

35 K čemu potřebujeme spánek? Biologická adaptace Restaurace Paměť konzervace energie predátoři/kořist udržuje živočicha v klidu, když se nemůže dobře pohybovat v prostředí nrem - likvidace volných radikálů REM - obnova monoaminové senzitivity přehrávání událostí ve spánku REM (rapid eyes movement) pohyby očí, prstů, škubání rtů Hypotéza aktivace syntézy - náhodná aktivace kůry mozkovým kmenem, mozková kůra generuje představy, akce a emoce z uložených paměťových stop Hypotéza evoluční - vyšší výkonnost v život ohrožujících situacích

36 Korelace buněčné aktivity během spánku s předchozí aktivitou při hledání potravy v bdělém stavu Spánek před hledáním potravy Hledání potravy Spánek po hledání potravy - tečky představují jednotlivé neurony hipokampu - přímky spojují buňky aktivní (AP) ve stejném okamžiku Záznam (PET) aktivity mozku během činnosti v bdělém stavu (plnění úkolu) Podobný profil aktivity mozku v REM fázi spánku během následující noci

37 Růstový hormon Kontrola sekrece GH - stres, cvičení, výživa, spánek - Hypotalamus GHRH SS GH - snižuje odběr glukózy a její utilizaci, - zvyšuje odběr aminokyselin a syntézu proteinů Adenohypofýza - - SS - somatostatin GH + Játra, atd. IGF-1 GH primárně stimuluje sekreci IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) v játrech IGF-1 stimuluje: - proliferaci chondrocytů (buňky chrupavky) růst kostí - diferenciaci a proliferaci myoblastů - odběr aminokyselin a proteosyntézu ve svalech a dalších tkáních

38 Pankreatická osa Hyperglykémie Gastrointestnální hormony Inzulin sekretován buňkami při hyperglykémii zvyšuje odběr glukózy v tkáních Hypoglykémie Inzulin Langerhansovy ostrůvky -buňky (glukagon) -buňky (inzulin) Glukagon sekretován α buňkami při hypoglykémii glukóza uvolněna z tkání zpět do krve Játra Glukagon indukuje glykogenolýzu a uvolnění glukózy do krve Svaly Inzulin indukuje syntézu glykogenu Inzulin potlačuje glykogenolýzu Všechny tkáně Inzulin zvyšuje trasport glukózy a aminokyselin do buněk Ledviny Inzulin zvyšuje absorpci glukózy z filtrátu

39 Příjem potravy a energetická rovnováha ARC obloukovité jádro (arcuate nucleus) LH laterální hypotalamus PVN paraventrikulární jádro NTS nucleus tractus solitarii

40 Příjem potravy Regulační role hypotalamu: Laterální jádro - centrum hladu Ventromediální jádro - centrum sytosti

41 CRF corticoliberin TRH thyreoliberin MCH melanin concentrating hormone POMC (proopiomelanocortin) CART (cocain and amphetamine-regulated transcript) anorexigenní účinky NPY (neuropeptide Y) ARP (agouti-related peptide) orexigenní účinky

42 Teplota těla Termoregulace rovnováha produkce tepla - termogeneze a disipace tepla - termolýza hypotermie Endoterm Ektoterm Teplota prostředí hypertermie Kontrola produkce a disipace tepla hypotalamus - via autonomní nervový systém a endokrinní systém Produkce tepla závisí na energetickém metabolismu u člověka v klidu: ~ 56% vnitřní orgány, ~ 18% svaly a kůže při tělesné námaze: ~ 90% svaly

43 Termoregulace Aktivace chladícího mechanismu termostatem v hypokampu STIMULUS: - vzestup tělesné teploty (např. v horkém prostředí nebo při cvičení) Vzestup tělesné teploty - vypnutí zahřívacího mechanismu Dilatace kožních cév - uvolňování tepla radiací z povrchu kůže Aktivace potních žlaz - zvýšené chlazení evaporací vysoká HOMEOSTÁZA tělesná teplota nízká Konstrikce kožních cév - redukce ztráty tepla povrchem kůže Aktivace kosterních svalů - třesová termogeneze Pokles tělesné teploty - vypnutí chladícího mechanismu STIMULUS: - pokles tělesné teploty (např. v chladném prostředí) Aktivace zahřívacího mechanismu

44 Neuroendokrinní stresová odpověď PLÁNOVÁNÍ Frontální kortex Cingulum Mozková kůra Talamus Limbický systém KOGNICE Hypotalamus STRES Entorinální kortex PAMĚŤ Hipokampus Septum Střední mozek Amygdala Hypofýza STRACH

45 Reakce strachu & Reakce zuřivosti Fright Fight Flight

46 Osa HPA (hypotalamus hypofýza nadledviny) a HPT (hypotalamus hypofýza tyreoidea) normalizují IMUNITNÍ SYSTÉM Hypotalamus CRF Nadledviny Zóna fasciculata Kortisol Adenohypofýza ACTH Regulace B a T lymfocytů Nadledviny Zóna reticularis Estrogen Normální ochrana proti nemoci

47 Role HPA osy při nemoci Stress: infekce, trauma, popáleniny, nemoc, operace kortisol (vzestup přibližně uměrný závažnosti) - zaniká denní variace v produkci kortisolu Stimulace HPA osy zvýšení hladin cirkulujících cytokinů a dalších faktorů Nadbytek zánětových cytokinů během sepse: systemická nebo tkáňově specifická rezistence ke kortisolu - potřeba zvýšit dodávku kortikosteriodů u pacientů vystavených stresu

48 Deficit/nerovnováha kortisolu vyvolá nadprodukci ACTH nadbytek estrogenu estrogen váže kortisol, T 3 a T 4 Terapie podání fyziol. dávek hydrokortisonu a tyreoidních hormonů obnovení normální imunitní regulace destabilizace imunitního systému zpomalení metabolismu STRES, cytokiny Hypotalamus CRF Nadledviny Zóna fasciculata Kortisol Adenohypofýza ACTH Regulace B a T lymfocytů Nadledviny Zóna reticularis Estrogen Redukovaná ochrana proti nemoci váže kortisol, T 3 a T 4

49 STRES CRF + Cytokiny IL-1, IL-6, TNF ACTH + Sympatikus Katecholaminy Imunitní systém Nadledviny Kortisol Glukokortikoidová rezistence Infekce a zánět

50 Horečka abnormálně zvýšená tělesná teplota: přes 37 C - výsledek posunu v nastavení set-pointu termostatu hypotalamu vlivem prostaglandinů (jejich syntéza stimulována působením pyrogenů) zvýšení rychlosti metabolismu a svalový třes ( termogeneze) zvýšení teploty zimnice pocit chladu, studená kůže (důsledek vazokonstrikce) Pyrogeny: exogenní LPS, toxiny (z bakterií) endogenní TNF, IL-1 (z fagocytů)

51 Benefity horečky při infekci a zánětu Usmrcení a inhibice růstu některých mikroorganismů Lysozomální rozklad a autodestrukce infikovaných buněk prevence replikace virů Indukce heat shock proteinů posilujících odpovědi lymfocytů na antigeny mikrobů Zvýšení pohyblivosti leukocytů, účinku fagocytózy, facilitace imunitní odpovědi (aktivace buněk specifické imunity) a procesu reparace tkání Zvýšení produkce a zesílení účinku interferonů

52 Deprese a imunitní systém Vzestup proteinů akutní fáze Zvýšení markerů buněčné aktivace Zvýšené hladiny prozánětových cytokinů Prozánětové cytokiny indukují chorobné chování Únava, vyčerpání Ztráta chuti Poruchy spánku Sociální odtažitost Snížené libido Skleslá nálada Neklid Bolesti