Regulace metabolizmu lipidů

Transkript

1 Regulace metabolizmu lipidů

2 Principy regulace A) krátkodobé (odpověď s - min): Dostupnost substrátu Alosterické interakce Kovalentní modifikace (fosforylace/defosforylace) B) Dlouhodobé (odpověď hod - d): Změny na úrovni syntézy a degradace enzymů

3 Regulace lipidového metabolizmu Zahrnuje všechny zmíněné mechanizmy Regulace je odpověď na různé energetické potřeby and nutriční stav organizmu buňky pankreatu reagují na nízké hladiny krevní GLC (hladovění) sekrecí glukagonu; β buňky reagují na vysoké hladiny krevní GLC sekrecí inzulinu (stav po příjmu potravy) Klíčové působení: enzymy syntézy a degradace FA

4 Metabolizmus lipidů Procesy: 1) trávení, absorbce, transport 2) tvorba E a) lipoláza b) β-oxidace 3) zásoba

5 1) Absorbce a transport Produkty trávení lipidů jsou hlavně volné FA a 2-monoacylglyceroly Po absorbci, jsou FA aktivované na acyl-koenzym A (v ER) kde reagují s 2- monoacylglyceroly na triacylglyceroly V ER, TAG jsou zabaleny do chylomikronů

6 TAG jsou v chylomikronech utilizovány tukovou tkání, srdcem, kosterním svalem, mamma lactans.. Tyto tkáně (ale ne játra a mozek!) exprimují lipoproteinovú lipázu (LPL), navázanou na vnitřní povrch kapilárního endotelu, která hydrolyzuje TAG na FA a 2-monoacylglyceroly; produkty jsou vychytány buňkami

7 Regulace na úrovni LPL V tukové tkáni, podíl LPL se zvyšuje po nasycení/ inzulin a snižuje při hladovění X Podíl LPL v srdci se snižuje působením inzulinu a zvyšuje hladověním Tuk z potravy je v stave nasycení primárně transportovaný do tukové tkáně (zásoba) Během lačnění se stává zdrojem E pro pracující sval

8 2a) Uvolnění FA z tukové tkáně Hormon-sensitivní lipáza mění tuk uskladněný v tukové tkáni na glycerol a FA, které jsou transportovány do periferii ve vazbě na albumin (x játra a střevou uvolňují lipidy ve formě lipoproteinů) Stupeň konverze FA v krvi reguluje rozsah oxidace FA

9 Regulace na úrovni hormon-sensitivní lipázy A) Noradrenalin, adrenalin a glukagon počas fyzické aktivity, stresu alebo hladovění stimulují lipolýzu cestou aktivace β-receptorů, camp, PKA, a HSL hladiny FA stimulace β-oxidace v ostatních tkáních(játra, sval) stimulace produkce ketolátek v játrech

10 B) Inzulin se uvolňuje po příjmu Glc a AMK a signalizuje nutriční nadbytek - zásoby Inzulin inhibuje HSL cestou fosfodiesterázy degradující camp Poměr inzulin/glukagon je hlavním regulačním faktorem mtb lipidů

11 C) Glukokortikoidy, růstový hormon a hormony štítné žlázy podporují lipolýzu Glukokortikoidy indukují syntézu HSL

12 2b) β-oxidace FA jsou aktivovány na acyl-coa na membráně ER a transportovány do mitochondrií prostřednictvím karnitinu β-oxidace produkuje: acetyl-coa, NADH, FADH 2

13 Regulace oxidace FA A) Využití FA tkáněmi je úmerné koncentraci FA v séru; proto je oxidace FA regulována na úrovni HSL Počas lačnění, hormonální stimulace lipolýzy (HSL) uvolňuje velká množství FA FA jsou preferenčně oxidovány (než esterifikovány) v játrech z důvodu zvýšené aktivity CPT1 acetyl-coa produkovaný počas β-oxidace není použitý pro syntézu během lačnění, ale je preferenčně substrátem pro syntézu ketolátek

14 Po příjmu sacharidů Během lačnění

15 B) Karnitin-palmitoyl transferáza I (CPT1) je inhibována malonyl-coa který je tvořen acetyl-coa karboxylázou ve fázi syntézy FA β- oxidace je inhibována, pokud je syntéza FA aktivní acetyl-coa carboxylation ACC malonyl-coa CPTI β-oxidation Proto, v stave nasycení jsou téměř všechny FA vstupující do jater esterifikovány na TAG a transportovány ve formě VLDL do periferie Když se koncentrace FA začíná zvyšovat v důsledku lačnění, ACC je inhibována acyl-coa a koncentrace malonyl-coa se snižuje aktivace β-oxidace

16 3) Biosyntéza FA Vysokosacharidová dieta vede ke kumulaci tuků Játra, mamma lactans a v menším rozsahu tuková tkáň FA syntetizované v játrech jsou esterifikovány na TAG a uvolněny ve formě VLDL VLDL jsou utilizovány LPL (hlavně v tukové tkáni)

17 malonyl-acp + acetyl-acp CO 2 redukce dehydratace redukce Kondenzace s malonyl-coa

18 Regulace biosyntézy FA Hlavně na úrovni acetyl-coa karboxylázy (ACC):

19 1) Acetyl-CoA karboxylase je allostericky aktivována citrátem a inhibována CoA-thioestery FA s dlouhým řetězcem (palmitoyl-coa) (

20 2) acetyl-coa karboxyláza je stimulována inzulinem a inhibována glukagonem a adrenalinem glukagon and adrenalin prostřednictvím aktivace campdependentní proteinkinázy A, která inaktivuje ACC Inzulin antagonizuje kaskádu indukcí fosfodiesterázy, která degraduje camp Inzulin stimuluje syntézu ACC a komplex syntázy FA, hladovění inhibuje (dlouhodobé adaptivní mechanizmy) camp-dependentní fosforylace simultánně inhibuje syntézu FA a stimuluje oxidaci FA (aktivace HSL)

21 3) acetyl-coa karboxyláza je inhibována fosforylací AMP-proteinkinázou (AMPK) AMPK je aktivována kritickou energetickou rezervou (vysoký poměr AMP/ATP) V játrech je AMPK je inhibována inzulinem

22 Dlouhodobá regulace Hladovění a/alebo pravidelné cvičení, snižováním hladiny Glc v krvi, mění hormonální rovnováhu organizmu Důsledkem je dlouhodobé zvýšení hladin enzymů oxidace FA (srdeční LPL) doprovázeno dlouhodobým snížením biosyntézy FA

23 Shrnutí Aktivita Inzulin Glukagon ACC + - HSL - + Syntéza Inzulin Glukagon ACC + - Syntáza FA + -

24 Ketolátky

25 Ketolátky

26 Ketolátky