PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PREZISTA 300 mg potahované tablety. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg darunavirum (jako ethanolátu). Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 1,375 mg oranžové žluti FCF (E110). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Oranžová, oválná tableta, s vyraženým 300MG na jedné straně a TMC114 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek PREZISTA, podávaný současně se 100 mg ritonaviru, je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekcí způsobených virem lidské imunodeficience (HIV-1) intenzivně předléčených dospělých pacientů, u kterých selhala antiretrovirová léčba proteázovými inhibitory (PI) ve více než jednom léčebném cyklu. Tato indikace je založena na 24-týdenní analýze virologické a imunologické odpovědi dvou kontrolovaných klinických studií fáze II sledujících dávkování a dalších údajích z nekontrolovaných studií (viz bod 5.1). Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem PREZISTA současně se 100 mg ritonaviru by měl být pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejících s různými látkami. K nasazení přípravku PREZISTA by měly vést genotypové a fenotypové testy (jsou-li k dostupné) a anamnéza. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba by měla být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Přípravek PREZISTA musí být vždy podáván perorálně se 100 mg ritonaviru za účelem zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA přihlédnuto k údajům uvedeným v Souhrnu údajů o přípravku ritonaviru. Dospělí: Doporučená dávka přípravku PREZISTA je 600 mg 2x denně současně se 100 mg ritonaviru 2x denně a s jídlem. Druh potravin nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2). Děti a mladiství: Podávání přípravku PREZISTA dětem a mladistvým se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici údaje o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice. Starší populace: Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené (viz body 4.4 a 5.2). Jaterní poškození: Darunavir je metabolizován játry. Závažné jaterní poškození by proto mohlo vést ke zvýšení expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek PREZISTA by proto měl být používán s opatrností u pacientů s mírným (Child-Pugh třída A) nebo středně závažným (Child-Pugh třída B) jaterním poškozením a neměl být používán u pacientů se závažným jaterním poškozením (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). 2

3 Ledvinové poškození: U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2). V případě vynechání dávky přípravku PREZISTA a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby obvyklého užívání, by měl být pacient poučen, aby užil dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od obvyklého užívání, neměl by již zapomenutou dávku užívat, ale měl by pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu. Toto doporučení je založeno na 15 hodinovém poločasu darunaviru v přítomnosti ritonaviru a na doporučeném přibližně 12 hodinovém intervalu dávkování. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Pacienti se závažným (Child-Pugh třída C) jaterním poškozením. Rifampicin nesmí být užíván zároveň s přípravkem PREZISTA, protože současné užívání může způsobit značné poklesy koncentrací darunaviru a může významně snížit léčebný účinek darunaviru (viz bod 4.5). Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nesmí být užívány zároveň s přípravkem PREZISTA vzhledem k riziku poklesu plazmatických koncentrací a snížení léčebných účinků darunaviru (viz bod 4.5). Současné užívání přípravku PREZISTA se100 mg ritonaviru s léčivými látkami, jejichž metabolizmus je vysoce závislý na CYP3A4, a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích účinků a/nebo život ohrožujících příhod, je kontraindikováno. K těmto léčivým látkám patří např.: antiarytmika (amiodaron, bepridil, chinidin, systémový lidokain), antihistaminika (astemizol, terfenadin), námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin), látky působící na střevní motilitu (cisaprid), neuroleptika (pimozid, sertindol), sedativa/hypnotika (triazolam, perorálně podávaný midazolam) a inhibitory HMG-CoA reduktázy (simvastatin a lovastatin) (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti by měli být informováni, že současná antiretrovirová léčba nemůže infekci HIV vyléčit a nebylo prokázáno, že by bránila přenosu HIV na ostatní jedince krevní nebo pohlavní cestou. Měla by být proto nadále dodržována odpovídající preventivní opatření. Přípravek PREZISTA by měl být užíván pouze v kombinaci se 100 mg ritonaviru za účelem farmakokinetického zvýšení účinku (viz bod 5.2). Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace darunaviru a nedoporučuje se. Starší populace: O užívání přípravku PREZISTA pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace. Starším pacientům, kteří užívají přípravek PREZISTA, by měla být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2). Darunavir se váže přednostně na α 1-kyselý glykoprotein. Tato vazba na proteiny je závislá na koncentraci a indikuje saturaci vazeb. Vytěsnění léčiva z vazby na proteinu léčivými přípravy, které se pevně váží na α 1-kyselý glykoprotein proto nelze vyloučit. Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek PREZISTA by měl být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy. Během klinického vývoje léčiva byly hlášeny závažné kožní vyrážky, včetně erythema multiforme a Stevens-Johnsonova syndromu. V případě rozvoje závažné vyrážky by měla být léčba přípravkem PREZISTA vysazena. 3

4 Pacienti se souběžnými onemocněními Jaterní onemocnění Bezpečnost a účinnost přípravku PREZISTA nebyla stanovena u pacientů se závažnými probíhajícími jaterními poruchami a přípravek PREZISTA je proto kontraindikován u pacientů se závažným jaterním poškozením. Přípravek PREZISTA by měl být používán s opatrností u pacientů s mírným nebo středně závažným jaterním poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří podstupují kombinovanou antiretrovirovou léčbu, jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných a potencionálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C postupujte prosím dle relevantních informací o těchto léčivých přípravcích. Pacienti s již existující jaterní dysfunkcí, včetně chronické hepatitidy, vykazují v průběhu antiretrovirové léčby zvýšený výskyt abnormálních nálezů jaterních funkcí, a proto by tito pacienti měli být standardním způsobem sledováni. Jestliže se u těchto pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, je nutné uvažovat o přerušení nebo vysazení léčby. Ledvinové onemocnění U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s hemofilií Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI pokračovala, nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanizmus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií by měli být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti. Diabetes mellitus/ hyperglykémie U pacientů léčených antiretrovirovou terapií včetně PI byl hlášen nový výskyt diabetes mellitus, hyperglykémie nebo zhoršení již existujícího diabetu. U některých z těchto pacientů byla hyperglykémie závažná a v některých případech byla rovněž doprovázena ketoacidózou. Mnoho pacientů vykazovalo komplikovaný klinický průběh, který v některých případech vyžadoval léčbu přípravky souvisejícími s rozvojem diabetes mellitus nebo hyperglykémie. Redistribuce tuku a metabolické poruchy Kombinovaná antiretrovirová léčba u pacientů s infekci HIV souvisela s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofií). Dlouhodobé důsledky tohoto účinku nejsou v současné době známy. Znalosti mechanizmu účinku jsou neúplné. Souvislost mezi viscerální lipomatózou a PI a lipoatrofií a NRTIs (ne-nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy) je hypotetická. Vyšší riziko lipodystrofie souviselo s individuálními faktory, k nimž patří vyšší věk a faktory související s léčivem, jako je např. dlouhodobá antiretrovirová terapie a související metabolické poruchy. Klinické vyšetření by mělo zahrnovat hodnocení fyzických známek redistribuce tuku. Mělo by být rozhodnuto o vyšetření hladiny sérových lipidů a glukózy nalačno. Poruchy lipidů by měly být zvládnuty klinicky odpovídajícím způsobem (viz bod 4.8). Osteonekróza Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacientům by mělo být doporučeno vyhledat lékaře jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu. Syndrom imunitní reaktivace 4

5 U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce k dosud asymptomatickým nebo reziduálním oportunním patogenům, a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci (dříve známa jako Pneumocystis carinii) Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti by měla být zahájena léčba. V klinických studiích s přípravkem PREZISTA v kombinaci se 100 mg ritonaviru byla dále pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster. Interakce s léčivými přípravky Některé ze studií interakcí byly provedeny s nižšími než doporučenými dávkami darunaviru. Účinky současně podávaných léčivých přípravků mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Úplné údaje o interakcích s jinými léčivými přípravky viz bod 4.5. Tablety PREZISTA obsahují oranžovou žluť (E110), která může vyvolat alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Darunavir a ritonavir jsou inhibitory izoenzymu CYP3A4. Současné užívání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A4 může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky. Přípravek PREZISTA, podávaný se 100 mg ritonaviru, nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je vysoce závislé na CYP3A4, a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index). K těmto léčivům patří amiodaron, bepridil, chinidin, systémový lidokain, astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatin, lovastatin a námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin) (viz bod 4.3). Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14-násobnému zvýšení systémové expozice darunaviru, po jedné perorálně podané dávce 600 mg darunaviru v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být přípravek PREZISTA užíván pouze v kombinaci se 100 mg ritonaviru jako farmakokinetickým zesilovačem (viz body 4.4 a 5.2). Některé ze studií interakcí (viz tabulka níže) byly provedeny s nižšími než doporučenými dávkami darunaviru. Účinky současně podávaných léčivých přípravků mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/ritonaviru Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, by bylo možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru, s výsledným snížením plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. rifampicin, rifabutin, třezalka tečkovaná, lopinavir). Současné užívání darunaviru a ritonaviru a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance darunaviru a ritonaviru, a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. indinavir, systémově podávané azoly jako ketokonazol a klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány níže v tabulkách interakcí. Tabulka interakcí Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a proteázovými inhibitory, antiretrovirovými látkami jinými než proteázovými inhibitory a jinými ne-antiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulkách níže (zvýšení je označeno, snížení, beze změn ). 5

6 Interakce darunaviru/ritonaviru s proteázovými inhibitory Účinnost a bezpečnost užívání přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru a jinými PI (např. (fos)amprenavir, nelfinavir a tipranavir) nebyly u HIV pacientů stanoveny. Obecně se zdvojení léčby proteázovými inhibitory nedoporučuje. Současně podávaný léčivý přípravek Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg) Dávka darunaviru/ritonaviru (mg) Hodnocený léčivý přípravek AUC Lopinavir/ritonavir 400/ /100 2x denně Lopinavir 37% 72% 2x denně Darunavir 53% 65% Kombinace přípravku PREZISTA, podávaného současně se 100 mg ritonaviru s lopinavirem/ritonavirem se nedoporučuje. Sachinavir x denně 400/100 2x denně Darunavir 26% 42% Studie s přidaným sachinavirem neprokázaly významný účinek darunaviru na sachinavir. Kombinace přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru se sachinavirem se nedoporučuje. Indinavir 800 2x denně 400/100 2x denně Indinavir 23% 125% Darunavir 24% 44% Pokud je indinavir užíván v kombinaci s přípravkem PREZISTA, podávaným se 100 mg ritonaviru, může být v případě nesnášenlivosti přípustná úprava dávky indinaviru z 800 mg 2x denně na 600 mg 2x denně. Atazanavir 300 1x denně 400/100 2x denně Atazanavir Darunavir Darunavir/ritonavir neovlivnily významně expozici atazanaviru, avšak 90% CI pro C min byly %. Atazanavir může být užíván s přípravkem PREZISTA, podávaným se 100 mg ritonaviru. Interakce darunaviru/ritonaviru s antiretrovirovými látkami, jinými než proteázovými inhibitory Současně Dávka současně Dávka Hodnocený AUC C min podávaný léčivý přípravek podávaného léčivého přípravku (mg) darunavir/ritonavir (mg) léčivý přípravek Efavirenz 600 1x denně 300/100 2x denně Efavirenz 21% 17% Darunavir 13% 31% Efavirenz snižuje plazmatické koncentrace darunaviru indukcí CYP3A4. Darunavir/ritonavir zvyšují plazmatické koncentrace efavirenzu inhibicí CYP3A4. Při současném užívání přípravku PREZISTA, podávaného současně se 100 mg ritonaviru, může být v kombinaci s efavirenzem zapotřebí klinické sledování centrálního nervového systému z důvodu toxicity způsobené zvýšenou expozicí efavirenzu. Nevirapin 200 2x denně 400/100 2x denně Nevirapin 27% 47% Darunavir Darunavir/ritonavir zvyšují plazmatické koncentrace nevirapinu inhibicí CYP3A4. Tento rozdíl však není považován za klinicky významný, a proto může být používána kombinace přípravku PREZISTA, podávaného současně se 100 mg ritonaviru, a nevirapinu bez úpravy dávky. Tenofovir 300 1x denně 300/100 2x denně Tenofovir 22% 37% Darunavir C min 6

7 Zidovudin Didanosin Zalcitabin Emtricitabin Stavudin Lamivudin Abakavir Předpokládaným mechanizmem zvýšení plazmatických koncentrací tenofoviru je účinek ritonaviru na MDR-1 transport v tubulech ledvin. Pokud je užíván přípravek PREZISTA, podávaný se 100 mg ritonaviru v kombinaci s tenofovirem, může být zapotřebí sledování ledvinových funkcí, především u pacientů se základním systémovým onemocněním, onemocněním ledvin nebo u pacientů, kteří užívají nefrotoxické látky. Na základě různých způsobů vylučování ostatních NRTIs, zidovudinu, zalcitabinu, emtricitabinu, stavudinu, lamivudinu, které jsou primárně vylučovány ledvinami, a didanosinu a abakaviru, které nejsou metabolizovány CYP450, se nepředpokládají interakce těchto léčiv a přípravku PREZISTA, podávaného současně se 100 mg ritonaviru. Interakce darunaviru/ritonaviru podávané současně s ne-antiretrovirovými léčivými přípravky Současně Dávka současně Dávka darunavir/ Hodnocený AUC C min podávaný léčivý přípravek podávaného léčivého přípravku (mg) ritonavir (mg) léčivý přípravek Antiarytmika Digoxin 0,4 mg jednotlivá dávka 600/100 2x denně Digoxin 60% ND Darunavir/ritonavir zvyšují plazmatické koncentrace digoxinu. Pravděpodobným vysvětlením může být inhibice Pgp. U pacientů, kteří jsou léčeni darunavirem/ritonavirem se doporučuje, aby v případě užívání digoxinu byly na začátku předepisovány co nejnižší možné dávky digoxinu vzhledem k nízkému terapeutickému indexu digoxinu. Dávka digoxinu by měla být opatrně titrována k dosažení požadovaného klinického účinku při současném hodnocení celkového klinického stavu pacienta. Antibiotika Klarithromycin 500 2x denně 400/100 2x denně Klarithromycin 57% 174% Darunavir Darunavir/ritonavir zvyšují plazmatické koncentrace klarithromycinu inhibicí CYP3A4 a možnou inhibicí Pgp. Koncentrace metabolitu 14-OH-klarithromycinu nebyly detekovatelné. Je zapotřebí opatrnosti a doporučuje se klinické sledování. U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin by mělo být posouzeno snížení dávky klarithromycinu. Antikoagulancia Warfarin Antikonvulziva Fenobarbital Fenytoin Karbamazepin Antimykotika Při současném užívání darunaviru/ritonaviru s warfarinem může být ovlivněna koncentrace warfarinu. Při užívání warfarinu s přípravkem PREZISTA, podávaným se 100 mg ritonaviru, by mělo být sledováno INR (International Normalized Ratio). Fenobarbital, fenytoin a karbamazepin jsou induktory enzymů CYP450. Přípravek PREZISTA, podávaný se 100 mg ritonaviru, by neměl být užíván současně s těmito léčivy, protože současné užívání může být příčinou významného snížení plazmatických koncentrací darunaviru. 7

8 Vorikonazol Současné užívání vorikonazolu s darunvirem, podávaným se 100 mg ritonaviru, nebylo studováno. Vorikonazol je metabolizován izoenzymy cytochromu P450 CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4. Ritonavir, který může indukovat některý z těchto izoenzymů, může snižovat plazmatické koncentrace vorikonazolu. Vorikonazol by proto neměl být užíván současně s přípravkem PREZISTA, podávaným se 100 mg ritonaviru, dokud nebude posouzen poměr prospěch/riziko pro užívání vorikonazolu. Ketokonazol 200 2x denně 400/100 2x denně Ketokonazol 212% 868% Darunavir 42% 73% Ketokonazol je silný inhibitor a zároveň substrát CYP3A4. Doporučuje se opatrnost a klinické sledování. Pokud je zapotřebí současné užívání, neměla by denní dávka ketokonazolu překročit 200 mg. Itrakonazol Itrakonazol, podobně jako ketokonazol, je silný inhibitor a zároveň substrát CYP3A4. Současné systémové užívání itrakonazolu a darunaviru se 100 mg ritonaviru může zvýšit plazmatické koncentrace darunaviru. Zároveň mohou být působením darunaviru, podávaného současně se 100 mg ritonaviru, zvýšeny plazmatické koncentrace intrakonazolu. Doporučuje se opatrnost a klinické sledování. Pokud je zapotřebí současné užívání, neměla by denní dávka intrakonazolu překročit 200 mg. Klotrimazol Současné systémové užívání klotrimazolu a darunaviru se 100 mg ritonaviru může zvýšit plazmatické koncentrace darunaviru. Toto bylo potvrzeno farmakokinetickým populačním modelem. Zvýšení medianu AUC 24h darunaviru bylo u pacientů užívajících klotrimazol 33% z celkového medianu. Při nutnosti užívat současně klotrimazol se doporučuje opatrnost a klinické sledování. Blokátory kalciových kanálů Felodipin Nifedipin Nicardipin Darunavir a ritonavir inhibují CYP3A4 a jako důsledek je možné očekávat zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů, které jsou substráty CYP3A4. Pokud jsou tato léčiva podávána současně s přípravkem PREZISTA a 100 mg ritonaviru, doporučuje se klinické sledování léčebných a nežádoucích účinků. Inhibitory HMG Co-A reduktázy Lovastatin U lovastatinu a simvastatinu, které jsou vysoce závislé na metabolizmu CYP3A4, Simvastatin se při současné léčbě darunavirem, podávaným se 100 mg ritonaviru, očekává výrazné zvýšení jejich plazmatických koncentrací. To může vyvolat myopatii, včetně rhabdomyolýzy. Současné užívání přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, s lovastatinem a simvastatinem je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Atorvastatin 10 1x denně 300/100 2x denně Atorvastatin 3-4krát 3-4krát Pravastatin Darunavir ND ND Výsledky studie interakcí s atorvastatinem prokázaly, že při kombinaci atorvastatinu (10 mg 1x denně) s darunavirem/ritonavirem (300/100 mg 2x denně) byla expozice atorvastatinu pouze o 15% nižší než po atrovastatinu (40 mg 1x denně) podaném samostatně. Pokud je žádoucí současné užívání atorvastatinu a přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, doporučuje se zahájit léčbu atrovastatinem v dávce 10 mg 1x denně. Postupným zvyšováním dávky atorvastatinu může být dosaženo uspokojivé léčebné odpovědi. 40 mg 600/100 2x denně Pravastatin 0-5krát ND jednotlivá dávka 8

9 Darunavir/ritonavir nezvýšily expozici jednotlivé dávky pravastatinu u většiny jedinců, ale u omezené podskupiny jedinců ji zvýšily na 5-násobek. Pokud je žádoucí současné užívání pravastatinu a přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou pravastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledování bezpečnosti. Hormonální antikoncepce Ethinylestradiol 35 μg/1 mg 600/100 2x denně Ethinylestradiol 44% 62% 1x denně Norethisteron Norethisteron 14% 30% Při současném užívání přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, a estrogenních antikoncepčních přípravků se doporučuje využít alternativní nebo doplňující antikoncepční metody. Pacientky, které užívají estrogeny v rámci hormonální substituční léčby, by měly být klinicky sledovány pro možnost známek estrogenní deficience. Imunosupresiva Cyklosporin Takrolimus Sirolimus Expozice cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu bude při současném užívání přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, zvýšena. Při této kombinaci musí být prováděno terapeutické sledování imunosupresivní látky. Antagonisté H2-receptoru a inhibitory protonové pumpy Ranitidin 150 2x denně 400/100 2x denně Darunavir Na základě těchto výsledků může být přípravek PREZISTA, podávaný se 100 mg ritonaviru, užíván současně s antagonisty H 2 receptorů bez úpravy dávkování. Omeprazol 20 1x denně 400/100 2x denně Darunavir Na základě těchto výsledků může být přípravek PREZISTA, podávaný se 100 mg ritonaviru, užíván současně s inhibitory protonové pumpy bez úpravy dávkování. Opioidy Methadon Při současném užívání methadonu a přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, by měli být pacienti pečlivě sledováni z hlediska opioidních abstinenčních příznaků, protože ritonavir je známým induktorem metabolizmu methadonu, což vede k poklesu plazmatických koncentrací methadonu. O zvýšení dávky methadonu je možné uvažovat na základě klinické odpovědi. Inhibitory 5-fosfodiesterázy (PDE-5) Sildenafil Ve studiích interakcí byla systémová expozice sildenafilu srovnatelná po užití Vardenafil jedné dávky 100 mg sildenafilu samostatně a po užití jedné dávky 25 mg Tadalafil sildenafilu současně s darunavirem/ritonavirem (400/100 mg 2x denně). Při současném užívání PDE-5 inhibitorů s přípravkem PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, je nutná zvýšená opatrnost. Pokud je indikováno současné užívání přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, se sildenafilem, vardenafilem nebo tadalafilem, doporučuje se nepřekročit jednotlivou dávku sildenafilu 25 mg za 48 hodin, jednotlivou dávku vardenafilu 2,5 mg za 72 hodin nebo jednotlivou dávku tadalafilu 10 mg za 72 hodin. Rifamyciny Rifabutin Rifabutin je induktorem i substrátem enzymů CYP450. Při současném užívání rifabutinu a darunaviru s ritonavirem se očekává zvýšení expozice rifabutinu a snížení expozice darunaviru; současné podávání standardní dávky rifabutinu se nedoporučuje, protože by mohlo být doprovázeno nesnášenlivostí rifabutinu. Při této indikaci se proto doporučuje podávat rifabutin v dávce 150 mg ob den, pokud je podáván v kombinaci s přípravkem PREZISTA, podávaným se 100 mg ritonaviru. Zvýšená pozornost by měla být věnována oficiální směrnici o odpovídající léčbě tuberkulózy u HIV infikovaných pacientů. 9

10 Rifampicin Rifampicin je silným induktorem metabolizmu CYP450. Přípravek PREZISTA, podávaný se 100 mg ritonaviru, nesmí být užíván v kombinaci s rifampicinem, protože současné užívání může být příčinou významného snížení plazmatických koncentrací darunaviru (viz bod 4.3). Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs) Paroxetin 20 1x denně 400/100 2x denně Paroxetin 39% 37% Darunavir Sertralin 50 1x denně 400/100 2x denně Sertralin 49% 49% Darunavir Jestliže jsou SSRIs podávány v kombinaci s přípravkem PREZISTA a ritonavirem, doporučuje se titrovat dávku SSRI podle zhodnocení klinické antidepresivní odpovědi. U pacientů, kteří užívají stabilní dávku sertralinu nebo paroxetinu, a u kterých se zahajuje léčba přípravkem PREZISTA, podávaným se 100 mg ritonaviru, by měla být mimoto sledována antidepresivní odpověď. Steroidy Flutikasonpropionát V klinické studii, kdy byly tobolky ritonaviru 100 mg podávány 2x denně současně s 50 µg flutikason-propionátu (4x denně) intranazálně po 7 dní zdravým subjektům, se významně zvýšily plazmatické hladiny flutikason-propionátu, zatímco hladiny endogenního kortizolu poklesly přibližně o 86% (při 90% intervalu spolehlivosti 82-89%). Vyšší účinky lze očekávat pokud je flutikason-propionát inhalován. Systémové kortikosteroidní účinky včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a inhalovali nebo si aplikovali intranazálně flutikason-propionát; totéž může nastat rovněž u dalších kortikosteroidů metabolizovaných prostřednictvím systému P450 3A, např. budesonidu. V důsledku toho se současné užívání přípravku PREZISTA, podávaného současně se 100 mg ritonaviru nedoporučuje, pokud potencionální prospěch léčby nepřevýší riziko systémových účinků kortikosteroidů. Mělo by být posouzeno snížení dávky glukokortikoidů s pečlivým sledováním místních a systémových účinků nebo záměna za glukokortikoid, který není substrátem CYP3A4 (např. beklometason). V případě vysazení glukokortikoidů však musí být progresivní snižování dávky prováděno po delší dobu. Účinky vysoké systémové expozice flutikasonu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou dosud známy. Dexamethason Ostatní Třezalka tečkovaná Systémově podaný dexamethason indukuje CYP3A4 a může proto snižovat expozici darunaviru. Z tohoto důvodu by tato kombinace měla být užívána s opatrností. Přípravek PREZISTA, podávaný se 100 mg ritonaviru nesmí být užíván společně s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) protože jejich současné užívání může být příčinou významného poklesu plazmatických koncentrací darunaviru a rovněž ritonaviru. Je to způsobeno indukcí metabolických enzymů třezalkou tečkovanou. Jestliže pacient již třezalku užívá, ukončete její užívání a v případě možnosti zkontrolujte virové hladiny. Expozice darunaviru (a také expozice ritonaviru) mohou po ukončení podávání třezalky stoupat. Indukční účinek může po ukončení léčby třezalkou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů (viz bod 4.3). 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). 10

11 Přípravek PREZISTA, podávaný se 100 mg ritonaviru, by měl být užíván během těhotenství pouze pokud přínos léčby převýší možné riziko. Kojení Ženám infikovaným HIV se za žádných okolností nedoporučuje kojit z důvodu vyloučení přenosu infekce HIV. Není známo, zda je darunavir vylučován do mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky. Matky by měly být poučeny, aby při léčbě přípravkem PREZISTA nekojily. Fertilita Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie vlivu přípravku PREZISTA v kombinaci s ritonavirem na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. U některých pacientů však byly během léčby přípravkem PREZISTA, podávaným se 100 mg ritonaviru, hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Údaje o bezpečnosti jsou podloženy studiemi, ve kterých byly použity experimentální lékové formy darunaviru a standardní lékové formy darunaviru. Biologická dostupnost darunaviru byla přibližně o 20% vyšší u standardní lékové formy ve srovnání s experimentálními lékovými formami. Bezpečnost darunaviru byla hodnocena u omezeného počtu pacientů, kteří užívali potenciálně interagující léčivé přípravky v průběhu klinických studií. Bezpečnost darunaviru nebyla sledována u pacientů, kteří užívali NNRTIs. Z tohoto důvodu nemusí být získané výsledky plně aplikovatelné na obecnější užívání darunaviru. Údaje o bezpečnosti přípravku PREZISTA 600 mg se 100 mg ritonaviru dvakrát denně jsou podloženy dvěma probíhajícími klinickými studiemi fáze IIb, doplněnými údaji ze dvou otevřených klinických studií, ve kterých bylo celkem 458 pacientů, kteří zahájili léčbu doporučenou dávkou (pacienti de novo). Čtyřicet procent těchto pacientů vykázalo nejméně jeden nežádoucí účinek, který souvisel s lékem. U pacientů de novo byly nejčastěji ( 2%) hlášenými nežádoucími účinky průjem (2,6%), zvracení (2,2%) a hypertriglyceridémie (2,0%), které byly alespoň 2. stupně závažnosti a měly pravděpodobnou souvislost s přípravkem PREZISTA, podávaným se 100 mg ritonaviru. Většina nežádoucích účinků hlášených během léčby přípravkem PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru 2x denně, byly 1. nebo 2. stupně závažnosti. Z nejčastěji hlášených nežádoucích účinků kteréhokoli stupně byly nauzea (7,2%), průjem (6,6%) a bolest hlavy (3,3%). Všechny další nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 3% pacientů. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků ukončilo léčbu jedno procento pacientů. Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti výskytu jsou definovány jako časté ( 1/100 až < 1/10) a méně časté ( 1/1000 až < 1/100). Nežádoucí účinky hlášené u de novo pacientů (stupně 1-4) jsou shrnuty níže. Četnost byla vypočtena na základě nežádoucích účinků hlášených zkoušejícími jako související (alespoň v možné příčinné souvislosti) s přípravkem PREZISTA, podávaným se 100 mg ritonaviru. Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence 11

12 Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Srdeční poruchy Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému zvýšení alanin-aminotransferázy, zvýšení krevního kreatininu, zvýšení krevní amylázy, zvýšení aspartát-aminotransferázy, zvýšení gama-glutamyltransferázy, zvýšení lipázy, zvýšení krevní glukózy, zvýšení krevní alkalické fosfatázy, zvýšení krevní urey infarkt myokardu, abnormální elektrokardiogram, tachykardie, dilatace síní neutropenie, trombocytopenie bolest hlavy, závratě méně časté méně časté méně časté časté periferní neuropatie, parestezie, hypestezie, méně časté zhoršení paměti, ospalost, tranzitorní ischemické ataky, porucha pozornosti, abnormální koordinace, synkopa Oční poruchy keratoconjuntivitis sicca méně časté Ušní poruchy vertigo méně časté Respirační, hrudní a mediastinální dušnost, kašel, škytavka méně časté poruchy Gastrointestinální poruchy zvracení, průjem, nauzea, bolest břicha, zácpa, plynatost, nadýmání, dyspepsie sucho v ústech, hypersekrece slin, ulcerace méně časté jazyka Poruchy ledvin a močových cest akutní ledvinové selhání, polyurie, ledvinová méně časté insuficience, nefrolitiáza, dysurie, nokturie, proteinurie Poruchy kůže a podkoží lipoatrofie, erythema multiforme*, léková méně časté dermatitida, kožní záněty, noční pocení, hyperhidróza, alopecie, makulopapulární vyrážka, alergická dermatitida, ekzém, toxická kožní vyrážka, suchá kůže, pruritus, otok obličeje, kopřivka Poruchy pohybového systému artralgie, bolesti končetin, myalgie, osteopenie, méně časté a pojivové tkáně osteoporóza, svalové křeče Endokrinní poruchy hypothyreoidizmus méně časté Poruchy metabolizmu a výživy hypertriglyceridemie, anorexie časté diabetes mellitus, hypercholesterolemie, méně časté polydipsie, hyperlipidemie, redistribuce tuku, snížení chuti k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti, hyponatremie, obezita Infekční a parazitární onemocnění folikulitida méně časté Cévní poruchy hypertenze, zrudnutí méně časté Celkové jinde nezařazené poruchy astenie, únava časté a lokální reakce po podání horečka, hypertermie, periferní otoky, ztuhlost méně časté Poruchy reprodukčního systému a gynekomastie, erektilní dysfunkce méně časté choroby prsů Psychiatrické poruchy insomnie časté časté * Hlášeno při jiné dávce. Abnormální laboratorní nálezy úzkost, stavy zmatenosti, dezorientace, podrážděnost, změny nálady, noční můry méně časté 12

13 Závažné klinické laboratorní abnormality (stupeň 3 a 4), pozorované u de novo pacientů a hlášené u 2% nebo více subjektů: zvýšení triacylglycerolů (8,6%), pankreatické amylázy (6,6%), celkového cholesterolu (4,9%), gama-glutamyltransferázy (GMT) (3,8%), parciálního tromboplastinového času (PTT) (3,6%), pankreatické lipázy (3,5%), alanin-aminotrasferázy (ALT) (2,4%), aspartát-aminotransferázy (AST) (2,2%) a pokles počtu bílých krvinek (6,4%), neutrofilů (4,7%), celkového absolutního počtu neutrofilů (4,2%), lymfocytů (3,8%). Všechny ostatní abnormální hodnoty laboratorních vyšetření byly pozorovány u méně než 2% subjektů. Závažné případy kožní vyrážky včetně Stevens-Johnsonova syndromu (vzácně) byly hlášeny v probíhajících klinických studiích přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru. Kombinovaná antiretrovirová léčba byla u HIV pacientů doprovázena redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie) včetně ztráty periferního a faciálního podkožního tuku, zvýšením akumulace intraabdominálního a viscerálního tuku, hypertrofií prsů a dorzocervikální akumulací tuku (buvolí hrb) (viz bod 4.4). Kombinovaná antiretrovirová léčba byla také doprovázena poruchami metabolizmu, jako jsou hypertriacylglycerolemie, hypercholesterolemie, inzulínová rezistence, hyperglykemie a hyperlaktatemie (viz bod 4.4). Při užití proteázových inhibitorů zejména v kombinaci s NRTIs byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza. Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4). U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce (viz bod 4.4). U hemofilických pacientů léčených antiretrovirovými proteázovými inhibitory byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4). Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C Mezi 458 pacienty léčenými přípravkem PREZISTA, podávaným s ritonavirem (600/100 mg 2x denně), bylo 59 pacientů infikováno současně chronickou hepatitidou B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení jaterních transamináz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem PREZISTA, podávaným se 100 mg ritonaviru, jsou u lidí omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviru až do 3200 mg a darunaviru tablet až do dávky 1600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány zdravým dobrovolníkům bez neobvyklých symptomatických projevů. Proti předávkování přípravkem PREZISTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem PREZISTA spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Pokud je indikováno, je možné k odstranění neabsorbované léčivé látky vyvolat zvracení nebo provést výplach žaludku. K odstranění neabsorbované léčivé látky je také možné podat aktivní uhlí. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé látky významně přispěla dialýza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 13

14 Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, ATC kód: J05AE10 Mechanizmus účinku Darunavir je inhibitor HIV-1 proteázy (K D 4,5 x M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem, a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic. Antivirové účinky in vitro Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích s průměrnými EC 50 hodnotami v rozmezí od 1,2 do 8,5 nm (0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC 50 hodnotami v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nm. Hodnoty EC 50 jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µm do > 100 µm. V přítomnosti lidského séra stoupá hodnota EC 50 darunaviru o střední hodnotou faktoru 5,4. Pokud byl darunavir studován v kombinaci s proteázovými inhibitory ritonavirem, nelfinavirem nebo amprenavirem, vykazoval synergickou antivirovou účinnost. Aditivní antivirový účinek byl pozorován při studiu darunaviru s proteázovými inhibitory indinavirem, sachinavirem, lopinavirem, atazanavirem nebo tipranavirem, N(t)RTIs zidovudinem, lamivudinem, zalcitabinem, didanosinem, stavudinem, abakavirem, emtricitabinem nebo tenofovirem, NNRTIs nevirapinem, delavirdinem nebo efavirenzem a inhibitorem fúze enfuvirtidem. Mezi darunavirem a žádným z těchto antiretrovirotik nebyl pozorován antagonizmus. Rezistence Selekce in vitro-rezistentního viru darunaviru z divokého (terénního) typu HIV-1 byla zdlouhavá (až do 2 let). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších než 220 nm. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 6-21násobné) měly zakotvenou substituci 3 až 6 aminokyselin v proteázovém genu. Identifikace determinantů snížené citlivosti těchto virů k darunaviru se v současné době zkoumá. Selekce in vitro HIV-1 rezistentních kmenů k darunaviru (rozmezí: násobná změna v EC 50 ) z 9 kmenů HIV-1, které měly zakotvenou mnohočetnou mutaci spojenou s PI rezistencí prokázala, že minimálně 8 z těchto in vitro selektovaných mutací rezistentních k darunaviru bylo nezbytných v HIV-1 proteáze pro existenci virové rezistence k darunaviru (násobná změna [FC] > 10). Substituce aminokyselin, které se vyvinuly ve studiích POWER 1, 2 a 3 (viz odstavec Klinické zkušenosti) na přípravek PREZISTA, podávaný s ritonavirem (600/100 mg 2x denně), u více než 20% izolátů, byly V32I a I54L. Substituce aminokyselin, které se vyvinuly u 10 až 20% izolátů byly L33F, I47V a L89V. Zkřížená rezistence Darunavir vykázal < 10násobné snížení citlivosti proti 90% z 3309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru. Klinické zkušenosti Účinnost přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, u dosud neléčených pacientů Údaje o účinnosti darunaviru, podávaného současně se 100 mg ritonaviru dosud neléčeným pacientům infikovaných HIV-1 nejsou k dispozici. Účinnost přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru u již léčených pacientů Důkaz účinnosti přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru již léčeným pacientům, je založen na těchto analýzách: POWER 1 a POWER 2 jsou randomizované, kontrolované klinické studie sestávající z části stanovující dávku a druhé, dlouhodobé části, ve které byli všichni pacienti léčeni doporučenou dávkou přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, 600/100 mg 2x denně. 14

15 U HIV-1 infikovaných pacientů, kteří přicházeli v úvahu pro tuto klinickou studii, došlo k selhání více než 1 režimu obsahujícího PI. Přípravek PREZISTA, podávaný se 100 mg ritonaviru, a v optimalizovaným základním léčebném režimem (OBR=Optimized Background Regimem) byl srovnáván s kontrolní skupinou, která dostávala zkoušejícím zvolený PI režim a OBR. OBR sestával nejméně ze 2 NRTIs s enfuvirtidem nebo bez enfuvirtidu (ENF). POWER 3: další údaje o účinnosti přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, 600/100 mg 2x denně s OBR, byly získány při léčbě pacientů se srovnatelnou předchozí léčbou, kteří se účastnili nerandomizovaných klinických studií TMC114-C215 a TMC114-C208. Vstupní kriteria byla stejná a výchozí charakteristiky byly srovnatelné se studiemi POWER 1 a POWER 2. Výsledky 24týdenní analýzy. V tabulce níže jsou uvedena data 24-týdenní analýzy účinnosti doporučené dávky 600 mg přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru, 2x denně ze sloučených studií POWER 1 a POWER 2 i z 24-týdenní analýzy POWER 3. Výchozí charakteristiky Median plasma HIV-1 RNA Median počtu CD4+ buněk Výsledky HIV-1 RNA log 10 změna od výchozích hodnot (log 10 kopií/ml) a změna počtu CD4+buněk od výchozích hodnot (x 10 6 /l) c HIV RNA > 1 log 10 méně než výchozí hodnota d HIV RNA < 400 POWER 1 a POWER 2 sloučené údaje POWER 3 PREZISTA/ritonavir 600/100 mg 2x denně n=131 4,52 log 10 kopií/ml 4,60 log 10 kopií/ml 153 x 10 6 buněk/l 115 x 10 6 buněk/l Kontrola n=124 Rozdíly léčby PREZISTA/ritonavir 600/100 mg 2x denně n=327-1,89-0,48-1,41 (LSM b ) -1,73 (-2,11; -1,68) f (-0,65; -0,31) f (-1,67; -1,14) f (-1,87; -1,58) f (LSM b ) 80 (73; 112) f (0; 35) f (49; 101) f (69; 90) f 92 (70%) 26 (21%) 49% 217 (66%) (62%; 78%) f (14%; 28%) f (39%; 60%) e, f (61%; 71%) f kopií/ml d (54%; 71%) f (12%; 25%) f (33%; 55%) e, f (54%; 64%) f 82 (63%) 23 (19%) 44% 193 (59%) HIV RNA < 50 kopií/ml d 59 (45%) (37%; 54%) f 15 (12%) (7%; 18%) f 33% (23%; 43%) e, f 141 (43%) (38%; 48%) f a Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou 0 b Rozdíly v léčbě jsou založeny na metodě nejmenších čtverců (LSM) z modelu ANOVA včetně stratifikačních faktorů. P-hodnoty < 0,001 c Poslední pozorování bylo dopočítáváno (LOCF= Last Observation Carried Forward) d Dopočítávání podle algoritmu TLOVR e Interval spolehlivosti blízký pozorovanému rozdílu frekvence odpovědí. P-hodnoty < 0,001 f 95% intervaly spolehlivosti. Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky Ve studiích POWER 1, 2 a 3 souvisela přítomnost výchozích 3 nebo více mutací V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, G73S, L76V, I84V nebo L89V se snížením virologické odpovědi k přípravku PREZISTA, podávaného se 100 mg ritonaviru. Přítomnost těchto jednotlivých mutací souvisela s medianem 10 PI mutací spojených s resistencí ze seznamu mutací IAS-USA. 15

16 Odpověď na přípravek PREZISTA, podávaný s ritonavirem (600/100 mg 2x denně), u výchozího genotypu*: dle analýzy studií POWER 1, 2 a 3. Počet výchozích mutací* Změna v log 10 virové zátěže v týdnu 24 Poměr subjektů se snížením 1 log 10 v týdnu 24 Poměr subjektů s < 50 kopiemi/ml v týdnu ,1 78% 213/274 50% 138/ ,12 45% 26/58 22% 13/58 4-0,46 27% 11/41 10% 4/41 * Počet mutací z výčtu mutací spojených se snížením odpovědi na kombinaci PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, G73S, L76V, I84V nebo L89V) Základní fenotyp darunaviru (změna citlivosti vztažená k výchozí hodnotě) se ukázal jako prediktivní faktor virologického výsledku. Odpověď na přípravek PREZISTA, podávaný s ritonavirem (600/100 mg 2x denně), u výchozího fenotypu darunaviru: dle analýzy léčby studií POWER 1, 2 a 3. Výchozí fenotyp darunaviru n=349 Poměr subjektů se snížením 1 log 10 v týdnu 24 Poměr subjektů s < 50 kopiemi/ml v týdnu 24 < 10 82% 201/244 53% 129/ % 27/62 26% 16/62 > 40 40% 17/43 14% 6/43 Výsledky dlouhodobého sledování Dodatečné, podpůrné údaje dlouhodobé účinnosti přípravku PREZISTA, podávaného s ritonavirem 600/100 mg 2x denně, u již léčených pacientů do 48. týdne, jsou dostupné ze sloučené analýzy studií POWER 1 a POWER 2. U pacientů, kteří dovršili 48. týden léčby nebo ji ukončili dříve, analýza ve 48. týdnu ukazuje, že podíl pacientů s poklesem nejméně 1 log se v dlouhodobém sledování snížil (z 69% na 61%), avšak procento pacientů s nezjistitelným počtem kopií (< 50 HIV RNA kopií/ml) bylo v týdnu 24 i v týdnu 48 stejné (45%). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného souhlasu. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o prospěšnosti tohoto léčivého přípravku. Evropská léková agentura (EMEA) každoročně vyhodnotí nové informace o tomto přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické vlastnosti darunaviru, podávaného společně s ritonavirem, byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší koncentrace alfa-1-kyselého glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1, vedoucí k vyšší vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny, a následně vyšším plazmatickým koncentracím. Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, a tím značně zvyšuje plazmatické koncentrace darunaviru. Absorpce Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla přibližně 37% a v přítomnosti ritonaviru 100 mg 2x denně se zvýšila přibližně na 82%. Při perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg 2x denně 16

17 bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně 14- násobné (viz bod 4.4). Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru o 30% nižší než při užívání s jídlem. Tablety přípravku PREZISTA by proto měly být užívány spolu s ritonavirem a s jídlem. Druh potravin expozici darunaviru neovlivňuje. Distribuce Darunavir je přibližně z 95% vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický alfa-1-kyselý glykoprotein. Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (střední ± SD) a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (střední ± SD) za přítomnosti 100 mg ritonaviru 2x denně. Metabolizmus V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) bylo zjištěno, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14 C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem v plazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity; účinnost všech byla nejméně 10-krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV. Eliminace Po dávce 400/100 mg kombinace 14 C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5% 14 C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9% v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 14 C-darunaviru nalezeno 41,2% ve stolici a 7,7% v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15 hodin. Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod. Zvláštní populace Pediatričtí pacienti U dětí a mladistvých nejsou dostupné farmakokinetické údaje. Starší populace Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí (18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice, hodnocené u HIV infikovaných pacientů (n=12, stáří 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje. Pohlaví Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8%) u HIV infikovaných žen, ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný. Zhoršená funkce ledvin Výsledky bilanční studie kombinace 14 C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7% podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě. Třebaže nebyl darunavir u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin studován, populační analýza farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV se zhoršenou funkcí ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi ml/min, n=20) (viz body 4.2 a 4.4). Zhoršená funkce jater Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním přípravku PREZISTA s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že rovnovážný stav farmakokinetických parametrů darunaviru u pacientů s mírným (Child-Pugh třída A, n=8) a středně závažným (Child-Pugh třída B, n=3) jaterním poškozením byly srovnatelné se zdravými subjekty. Účinek závažného jaterního poškození na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). 17

18 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech, a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních potkanech a psech. Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze omezené důsledky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány cílové sledované orgány hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný pokles parametrů červených krvinek společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času. Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry červených krvinek, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější nálezy toxicity nebo identifikovány cílové orgány až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce. Ve studiích provedených u laboratorních potkanů byly sníženy počty corpora lutea a implantací za přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC -0,5krát) než u lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice v doporučených klinických dávkách pro lidi. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení přežívání mláďat, které se projevilo nepříznivou odpovědí v 15. dni laktace a snížením počtu přežitých mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látky u mláďat mateřským mlékem a/nebo maternální toxicitě. Po odstavení nebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v kombinaci s ritonavirem ovlivněny. U juvenilních laboratorních potkanů, kteří byli přímo vystaveni medikaci ve dnech jejich života, byla pozorována zvýšená mortalita a u některých zvířat byly pozorovány křeče. Dlouhodobé studie karcinogenity darunaviru u hlodavců nebyly dokončeny. Darunavir však měl negativní výsledky v in vitro Amesově testu reverzní mutace a testech chromozomální aberace na lidských lymfocytech. Oba testy byly provedeny za přítomnosti i absence metabolického aktivačního systému. Darunavir neindukoval poškození chromozómů v in vivo mikronukleolárním testu u myší až do dávek nejvýše podobným lidským terapeutickým dávkám. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol částečně hydrolyzovaný Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171) Mastek Oranžová žluť (E110) 18

19 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE), s obsahem 120 tablet opatřená polypropylenovým (PP) bezpečnostním uzávěrem. Jedna lahvička 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na webové stránce European Medicines Agency (EMEA) 19

20 PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE C. ZVLÁŠTNÍ POVINNOSTI DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 20

21 A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT Borgo San Michele Latina Italy B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha 1: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘIPRAVKU Neuplatňuje se. DALŠÍ PODMÍNKY Systém farmkovigilance Držitel rozhodnutí o registraci je povinen zajistit systém farmakovigilance před uvedením léčivého přípravku na trh a po celou dobu jeho používání. Risk Management Plan Držitel rozhodnutí o registraci je povinen provádět další farmakovigilanční činnost uvedenou ve farmakovigilančním plánu. C. ZVLÁŠTNÍ POVINNOSTI DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Držitel rozhodnutí o registraci je povinen ve stanoveném termínu dokončit následující program studií, jehož výsledky budou tvořit základ každoročního hodnocení poměru prospěchu a rizik. Oblast Popis Termín Klinická 1. Měla by být předložena závěrečná zpráva ze studie 31. říjen 2007 interakcí TMC114-C163 (fáze I, otevřené, randomizované, zkřížené studie u zdravých subjektů zaměřené na farmakokinetické interakce mezi rifabutinem and TMC114, podaných současně s nízkou dávkou ritonaviru, v rovnovážném stavu). Klinická 2. Měla by být předložena závěrečná zpráva ze studie interakcí TMC114-C123 (fáze I, otevřené, randomizované, zkřížené studie u zdravých subjektů zaměřené na farmakokinetické interakce mezi didanosinem and TMC114, podaných současně s nízkou dávkou ritonaviru, v rovnovážném stavu). 30. duben

22 Klinická 3. Měla by být předložena závěrečná zpráva z týdne 48 (primární analýzy) ze studie TMC114-C214 (randomizované, kontrolované, otevřené studie zaměřené na porovnání účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti TMC114/RTV versus LPV/RTV v léčbě HIV infikovaných subjektů s předchozí zkušeností s léčbou a měla by obsahovat analýzu posouzení účinku současně podaných nevirapinu a efavirenzu na darunavir, a dále na hodnocení interperzonální variability. Měla ba být predložena závěrečná zpráva z týdne 96 ze studie TMC114-C214. Klinická 4. Měla by být předložena závěrečná zpráva z týdne 96 ze studie TMC114-C202 (fáze II randomizované, kontrolované, částečně zaslepené studie zaměřené na odpověď při dávkování TMC114/RTV u 3. linie léčby subjektů infikovaných HIV-1 s předchozí zkušeností s léčbou, následovanou otevřenou periodou při doporučeném dávkování TMC114/RTV). Měla by být předložena závěrečná zpráva z týdne 144 ze studie TMC114-C202. Klinická 5. Měla by být předložena závěrečná zpráva z týdne 96 ze studie TMC114-C213 (fáze II randomizované, kontrolované, částečně zaslepené studie zaměřené na odpověď při dávkování TMC114/RTV u 3. linie léčby subjektů infikovaných HIV-1 s předchozí zkušeností s léčbou, následovanou otevřenou periodou při doporučeném dávkování TMC114/RTV). Měla by být předložena závěrečná zpráva z týdne 144 ze studie TMC114-C213. Klinická 6. Měla by být předložena závěrečná zpráva z týdne 96 ze studie TMC114-C215 (otevřené studie TMC114/RTV u subjektů infikovaných HIV-1 s předchozí zkušeností s léčbou). Měla by být předložena závěrečná zpráva z týdne 144 ze studie TMC114-C215. Klinická 7. Měla by být předložena ukončovací zpráva z 2. čtvrtletí 2007 ze studie TMC114-C208 (otevřené studie TMC114/RTV u subjektů infikovaných HIV-1 s předchozí zkušeností s léčbou, kteří byli randomizováni ve studii TMC114-C201, TMC114-C207 nebo ve studii fáze I vybrané sponzorem). Klinická 8. Měla by být předložena ukončovací zpráva z 2. čtvrtletí 2007 ze studie TMC114-C209 (otevřené studie TMC114 v kombinaci s nízkou dávkou RTV a jinými ARV u subjektů infikovaných HIV-1 se značnou předchozí zkušeností s léčbou, s omezenými nebo žádnými možnostmi léčby). 31 July čtvrtletí červenec čtvrtletí duben čtvrtletí prosinec čtvrtletí prosinec prosinec

23 Klinická 9. Měly by být předloženy údaje o léčbě skupiny pacientů s darunavirem, kteří nedostávali další zkoušený NNRTI (TMC 125) ve dvou následujících studiích: - Měla by být předložena závěrečná zpráva z týdne 24 (primární analýza) ze studie TMC125-C206 (fáze III randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie zaměřené na účinnost, snášenlivost a bezpečnost TMC125 jako součásti ART včetně TMC114/RTV a investigátorem vybraným OBR u HIV-1 infikovaných subjektů s omezenými nebo žádnými možnostmi léčby). - Měla by být předložena závěrečná zpráva z týdne 24 (primární analýza) ze studie TMC125-C216 (fáze III randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie zaměřené na účinnost, snášenlivost a bezpečnost TMC125 jako součástí ART včetně TMC114/RTV a investigátorem vybraným OBR u HIV-1 infikovaných subjektů s omezenými nebo žádnými možnostmi léčby. 31. říjen

24 PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 24

25 A. OZNAČENÍ NA OBALU 25

26 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU KRABIČKA/ NÁLEPKA NA LAHVIČKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU PREZISTA 300 mg potahované tablety darunavirum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg darunaviru (jako ethanolát). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Přípravek obsahuje oranžovou žluť (E110) 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 120 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 26

27 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/A EU/0/00/000/ ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU (platí pouze pro vnější obal) prezista 300 mg 27

28 B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 28

29 PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE PREZISTA 300 mg potahované tablety darunavirum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek PREZISTA a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREZISTA užívat 3. Jak se přípravek PREZISTA užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek PREZISTA uchovávat 6. Další informace 1. CO JE PŘÍPRAVEK PREZISTA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Co je přípravek PREZISTA? PREZISTA je antiretrovirový lék užívaný k léčbě infekce způsobené virem lidské imunodeficience (HIV). Patří do skupiny léků zvaných proteázové inhibitory. PREZISTA působí snížení infekce HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV. K čemu se přípravek používá? PREZISTA se používá k léčbě dospělých infikovaných HIV, kteří nereagovali (dostatečně) na jiné antiretrovirové léky. PREZISTA se musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími léky proti HIV. Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK PREZISTA UŽÍVAT Přípravek PREZISTA se užívá v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a jinými antiretrovirovými léčivými přípravky. Je proto velmi důležité, abyste si pečlivě přečetl příbalovou informaci přiloženou k těmto léčivým přípravkům. Máte-li jakékoli další otázky týkající se předepsaného léku, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. Neužívejte přípravek PREZISTA: jestliže jste alergický (přecitlivělý) na darunavir nebo na kteroukoli další složku přípravku PREZISTA nebo na ritonavir. jestliže trpíte závažnými jaterními problémy. Poraďte se s lékařem, pokud si nejste jistý mírou závažnosti Vašeho jaterního onemocnění. Mohou být zapotřebí další vyšetření. Neužívejte přípravek PREZISTA společně se žádným z těchto léčiv: astemizol nebo terfenadin (používané k léčbě alergických projevů) midazolam nebo triazolam (používané k léčbě poruch spánku a/nebo úzkosti) cisaprid (používaný k léčbě žaludečních obtíží) 29

30 pimozid nebo sertindol (používané k léčbě psychiatrických onemocnění) námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methyergometrin používané k léčbě migrény a bolestí hlavy) amiodaron, bepridil, chinidin a systémově podaný lidokain (používané k léčbě některých srdečních onemocnění, např. nepravidelného tlukotu srdce) lovastatin a simvastatin (léky užívané ke snížení hladin cholesterolu) rifampicin (léky určené k léčbě některých infekcí, např. tuberkulózy) přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) Jestliže užíváte některé z výše uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý přípravek. Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku PREZISTA je zapotřebí: PREZISTA nevyléčí HIV infekci. PREZISTA nesnižuje riziko přenosu HIV na jiné osoby pohlavní nebo krevní cestou. Musíte proto i nadále dodržovat všechna příslušná bezpečnostní opatření. U lidí užívajících přípravek PREZISTA mohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění provázející HIV infekci. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem. Přípravek PREZISTA byl užíván pouze omezeným počtem nemocných ve věku 65 let a starších. Jestliže se řadíte k této věkové skupině, poraďte se prosím s lékařem, zda můžete přípravek PREZISTA užívat. Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu Ujistěte se, že jste zkontroloval následujících sedm bodů a sdělil svému lékaři, zda se Vás některý z těchto bodů týká. Informujte svého lékaře, pokud jste v minulosti trpěl jaterním onemocněním, včetně žloutenky typu B nebo C. Lékař posoudí závažnost jaterního onemocnění a rozhodne, zda můžete užívat přípravek PREZISTA. Informujte svého lékaře, pokud máte cukrovku. Přípravek PREZISTA může zvýšit hladinu krevního cukru. Informujte svého lékaře okamžitě, pokud zpozorujete jakékoli příznaky infekce. U některých nemocných s pokročilou HIV infekcí a dříve prodělanými přidruženými infekcemi se mohou krátce po zahájení léčby HIV dostavit příznaky a projevy zánětu způsobené předchozími infekcemi. Předpokládá se, že tyto projevy jsou vyvolány zlepšením imunitní odpovědi, a umožňují organizmu bojovat s infekcí, která již mohla být přítomna bez viditelných příznaků. Informujte svého lékaře, pokud zpozorujete jakékoli změny týkající se tělesného tuku. U nemocných užívajících kombinaci antiretrovirových léků se mohou objevit přesuny, změny ukládání nebo ztráty tělesného tuku. Informujte svého lékaře, pokud trpíte hemofilií. Přípravek PREZISTA může zvýšit riziko krvácení. Sdělte svému lékaři, že jste alergický na sulfonamidy (např. užívaných k léčbě určitých infekcí). Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli svalové obtíže nebo bolesti kostí. U některých pacientů, kteří užívají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, se může vyvinout onemocnění kostí zvané osteonekróza (odumření kostní tkáně způsobené ztrátou zásobování kostní tkáně krví). Délka kombinované antiretrovirové léčby, užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity, obezita a další mohou být některými z mnoha rizikových faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Osteonekróza se projevuje ztuhlostí kloubů, trvalou bolestí (především kyčelních, koleních a ramenních kloubů) a obtížemi při pohybu. Jestliže zpozorujete jakýkoli z těchto projevů, sdělte to, prosím, svému lékaři. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Přípravek PREZISTA a některé jiné léky se mohou vzájemně ovlivňovat. Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. 30

31 Některé léky nesmíte kombinovat s přípravkem PREZISTA. Tyto léky jsou uvedeny výše v odstavci pod názvem: Přípravek PREZISTA neužívejte společně se žádným z těchto léčiv. PREZISTA se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné skupiny (např. NRTIs (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTIs (ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), a FI (inhibitory fúze)). Přípravek PREZISTA s ritonavirem nebyl testován se všemi PI (proteázovými inhibitory). Sdělte proto vždy svému lékaři, zda užíváte jiné léky proti HIV, a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat. Účinky přípravku PREZISTA mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky. Informujte lékaře, jestliže užíváte: fenobarbital, fenytoin, karbamazepin (léky proti křečím) dexamethason (steroidy). PREZISTA může ovlivnit účinky jiných léků. Informujte svého lékaře, pokud užíváte: felodipin, nifedipin, nikardipin (léky na srdeční onemocnění), protože léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léků mohou být zvýšeny. warfarin (léky na snížení krevní srážlivosti), protože jejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky mohou být změněny; je možné, že lékař bude muset zkontrolovat Vaši krev. hormonální antikoncepci a substituční hormonální léčbu. Přípravek PREZISTA může snižovat jejich účinek. Jestliže užíváte léky proti otěhotnění, musíte kombinovat hormonální antikoncepci s jinými způsoby ochrany proti otěhotnění, např. kondomy. pravastatin, atorvastatin (léky na snížení hladiny cholesterolu). Může být zvýšeno riziko poruchy svalové tkáně. Váš lékař posoudí, který způsob snižování cholesterolu je ve Vašem případě nejlepší. cyklosporin, takrolimus, sirolimus (léky ovlivňující Váš imunitní systém), protože léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků by mohly být zvýšeny. Lékař může požadovat některá další vyšetření. flutikason-propionát (léky proti astmatu) by mohly být užívány pouze po pečlivém lékařském posouzení a za pečlivého dohledu Vašeho lékaře z důvodu nežádoucích účinků kortikosteroidů. Může být zapotřebí změnit dávkování některých dalších léků, protože při kombinaci může být změněn jejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky, nebo mohou být změněny léčebné nebo nežádoucí účinky přípravku PREZISTA. Informujte svého lékaře pokud užíváte: digoxin (léky užívané při srdečních obtížích) ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol (léky proti plísňovým infekcím). Vorikonazol je možné užívat pouze po zhodnocení lékařem. rifabutin (léky proti bakteriálním infekcím) sildenafil, vardenafil, tadalafil (léky užívané při erektilní dysfunkci) klarithromycin (antibiotika) paroxetin, sertralin (léky na léčbu deprese a úzkosti) methadon Užívání přípravku PREZISTA s jídlem a pitím Viz bod 3 Jak se přípravek PREZISTA užívá. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nebo kojící matky by měly přípravek PREZISTA užívat výhradně na základě doporučení lékaře. Ženám s infekcí HIV se nedoporučuje kojit, protože kojenec se může nakazit HIV prostřednictvím mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neřiďte ani neobsluhujte stroje pokud máte po užití přípravku PREZISTA závratě. 31

32 Důležité informace o některých složkách přípravku PREZISTA Tablety PREZISTA obsahují oranžovou žluť (E110), která může vyvolat alergickou reakci. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK PREZISTA UŽÍVÁ Vždy užívejte přípravek PREZISTA přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý, poraďte se se svým lékařem. I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku PREZISTA bez porady s lékařem. Přípravek PREZISTA není určen pro děti a dospívající, protože nebyl studován u nemocných ve věku do 18 let. Pokyny Obvyklá dávka Přípravku PREZISTA jsou dvě tablety dvakrát denně. Přípravek PREZISTA užívejte vždy společně s ritonavirem. Přípravek PREZISTA nemůže bez ritonaviru správně účinkovat. Ráno užívejte dvě 300 miligramové tablety přípravku PREZISTA společně se 100 miligramy ritonaviru. Večer užívejte dvě 300 miligramové tablety přípravku PREZISTA společně se 100 miligramy ritonaviru. Přípravek PREZISTA užívejte s jídlem. Přípravek PREZISTA nemůže bez jídla správně účinkovat. Druh potravin není rozhodující. Tablety polykejte a zapíjejte vodou nebo mlékem. Otevření dětského bezpečnostního uzávěru Plastiková lahvička je opatřena dětským bezpečnostním uzávěrem. Uzávěr se otvírá tímto způsobem: Stlačte plastikový šroubovací uzávěr směrem dolů a současně jím otočte proti směru hodinových ručiček. Sejměte odšroubovaný uzávěr. Jestliže jste užil více tablet přípravku PREZISTA, než jste měl Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Jestliže jste zapomněl užít přípravek PREZISTA Pokud to zjistíte v průběhu 6 hodin, musíte užít tablety okamžitě. Užívejte vždy s ritonavirem a s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 6 hodinách, zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil vynechanou dávku. Přípravek PREZISTA nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil se svým lékařem. HIV léčba může zlepšit Váš pocit zdraví. I když se cítíte lépe, nepřestávejte přípravek PREZISTA užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek PREZISTA nežádoucí účinky, které se však nemusí vyskytnout u každého. 32