nové perspektivy v léčbě pacientů s pokročilým folikulárním lymfomem

Transkript

1 9 26. února 2018 Odborná příloha Zdravotnických novin č. 9 / 2018 Ilustrační foto: Depositphotos Téma: Psychiatrie Aktuální stav reformy psychiatrické péče Rok 2017 byl reálně prvním rokem, kdy byly schváleny a započala se realizace projektů reformy financovaných z programu OPZ. strana 6 Vitamin D a mozek Vitamin D stojí v poslední době v centru pozornosti výzkumníků nejen z oblasti osteologie či hemodialýzy. Snížená koncentrace vitaminu D je spojena se zvýšeným rizikem neuropsychiatrických poruch, jako jsou roztroušená skleróza (RS), deprese, schizofrenie, autismus, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, cévní mozkové příhoda a mírná kognitivní porucha. 8 KongreSy/Semináře nové perspektivy v léčbě pacientů s pokročilým folikulárním lymfomem 16 Folikulární lymfom se vyskytuje u heterogenní skupiny pacientů, většinou jde však o pacienty starší v pokročilém stadiu onemocnění. Jejich průměrný věk je o něco nižší než u ostatních non-hodgkinských lymfomů. Současné možnosti léčby pacientů s revmatoidní artritidou 17 Momentálně je v popředí pozornosti v léčbě revmatoidní artritidy inhibice intracelulární signalizace. Nejmodernější jsou v současnosti inhibitory Janusových kináz. Jsou celkem čtyři. Jejich inhibice je efektivní v léčbě zánětlivých onemocnění, včetně revmatoidní a psoriatrické artritidy.

2 PRÁV VYŠLA LIBOR STAN K, PETRA TESA OVÁ, ROBERT GURLICH A KOLEKTIV MOLEKULÁRNÍ ONKOLOGIE V K A S U I S T I K Á C H Objednávky p ijímáme em na: info@currentmedia.cz

3 ZN PLUS 3 K věci editorial Změny glutamátu a gaba u schizofrenie Studie zveřejněná v časopisu Biological Psychiatry nově dokázala charakterizovat vzory glutamátu a GABA (kyseliny gama-aminomáselné), neurotransmiterů, které se vyskytují v mozkové tkáni. Konkrétně se vědci zaměřili na síť oblastí, jež se účastní v procesu vizualizace umístění objektů v prostoru kognitivní funkci lokalizované ve vizuálně prostorové pracovní paměti. Výzkum prováděli na University of Pittsburgh. Bylo prokázáno, že tyto vzory jsou u pacientů se schizofrenií ovlivněny, což může vysvětlovat charakteristické symptomy, které se u těchto pacientů vyskytují. Optimální fungování vizuálně prostorové pracovní paměti vyžaduje precizní rovnováhu mezi aktivitou glutamátu a GABA. Výsledky studie ovšem nasvědčují tomu, že tato rovnováha mezi excitačními a inhibičními neurotransmitery může být u schizofrenie v některých konkrétních oblastech mozku vychýlena. To může vést k poškození těchto oblasti a vzniku symptomů. První autor studie, Dr. Gil Hoftman, PhD., a jeho kolegové nejprve zmapovali hladiny genových produktů zahrnutých v produkci a využití glutamátu a GABA v mozkové tkání u lidí se schizofrenií. Vyšetřili čtyři regiony mozkového kortexu, kde se formuje síť zodpovědná za zrakově prostorovou pracovní paměť. Hladiny genových produktů se objevovaly v odlišných regionech v odlišných vzorech. Následně to samé provedli i u pacientů bez schizofrenie. Při porovnání se zdravou mozkovou tkání byly u pacientů se schizofrenií pozorovány v některých oblastech zvýšené či snížené hladiny neurotransmiterů. Ve zdravé mozkové tkáni se relativní váha markerů excitační a inhibiční neurotransmise výrazně liší v jednotlivých částech kortikální sítě, která zprostředkovává pracovní paměť. U schizo - frenie je však tento poměr narušen změnami těchto markerů, uvedl vedoucí studie Dr. David Lewis. A to může dát za vznik symptomům, které jsou se schizofrenií asociované. is Elsevier. Post mortem schizophrenia study identifies shifts in patterns of glutamate and GABA in visuospatial working memory network. ScienceDaily, 18 January /releases/2018/01/ htm Vážení čtenáři, aktuální číslo zaměřené na psy - chiatrii je ukázkou obrovského posunu jednoho medicínského oboru. V psychiatrii nepochybně proběhla celá řada zásadních změn v její koncepci, diagnostice, terapii, dále v organizaci péče o nemocné, ale také ve výzkumu. Dochází zde ke sbližování psychoterapeutického a biologického pojetí duševních poruch. Český výzkum se také aktivně podílí na klinických psychofarmakologických studiích nových léků a přispívá k poznatkům složité patofyziologie mozku. Není tedy divu, že bylo založeno i Neuropsychiat - rické fórum. Ještě dříve ale vznikla Česká neuropsychofarmakologická společnost (byla ustavena 6. ledna 1993 na 35. psychofarmakologické konferenci v Jeseníku) a jedním z jejích nestorů byl doc. MUDr. Oldřich Vinař, DrSc. (*1925). Vystudoval Lékařskou fakultu UK v Praze, pracoval pak jako psychiatr, nejprve v léčebně v Kosmonosích, poté jako asistent v Ústavu pro doškolování lékařů. Odtud přešel do Výzkumného ústavu psychiatrického a stal se vedoucím oddělení psychofarmakologie. Byl vedoucím centra WHO pro zkoušení psychotropních látek a již v roce 1961 zavedl na lůžkovém oddělení systém kontinuálních kontrolovaných studií, organizoval multiklinické studie, na kterých participovali psychiatři z řady psychiatrických zařízení a které umožnily testovat česká i zahraniční psychofarmaka. Zasadil se za zavedení nových psychofarmak u nás. Vyvinul mimo jiné společně s lékaři S. Grofem a J. Váňou škálu pro hodnocení příznaků u psychóz, první škálu pro hodnocení vedlejších účinků psychotropních léků a zavedl škálu pro hodnocení depresivní symptomatologie. Vedl také společnou laboratoř Státního ústavu pro kontrolu léčiv a Ústavu chemie a biochemie AV. Jako důchodce pak pracoval ve své psychiatrické ambulanci. V posledních letech se zajímal také o lingvistiku a její přesah do filozofie. Vždy spojoval psychoterapii s farmakoterapií. Doc. Vinař nás opustil Čest jeho památce! Pro dokreslení jeho osobnosti snad jeden z jeho posledních blogů s názvem Nejčastější odpovědi na často volaná telefonní čísla: Je to každodenní zkušenost a tak se za to trochu stydím, ale slíbil jsem, že budu psát o vědě, hlavně medicíně, a o tom, co mě štve. Když něco štve, tak to jde na nervy a tak se to týká i psychiatrie. Také to vyvolává hlasité vulgarismy. Jde o tato telefonní čísla: odpověď: 1. volané číslo neexistuje. 2. volané číslo je nedostupné. 3. volané číslo právě hovoří. 4. volané číslo patří někomu, koho nevoláte. U 5. nemáte signál. 6. voláte správně, ale volaný tvrdí, že měl telefon v kapse a nic neslyšel, ačkoliv není ani trochu nedoslýchavý. Často to říká dotčeně a v seznamu vámi volaných čísel zjistíte, že jste volali správně. 7. volaný lže. U 8. lžete vy. 9. lžete oba. 10. psychiatrický problém. Pak platí také 7, 8. nebo 9. To je však už jen můj vlastní problém. A abychom panu docentovi udělali radost (tryzna by jistě nebyla jeho volbou), bylo by dobré dodat, že Cimrman definoval také adekvátní stupeň vzteku z telefonních hovorů. Stalo se tak ještě za života doc. Kratinohy. Jedné srpnové neděle docent Mistrovi ve své pracovně předváděl, spíše v žertu, své pojetí tří stupňů vzteku. Zavolal na náhodně zvolené telefonní číslo. Boubelík, ozvalo se z aparátu. Dobrý den, děl Kratinoha. Je tam, prosím vás, pan Novotný? To je asi omyl, odpověděl hlas. Tady žádný pan Novotný nebydlí. Kratinoha zavěsil a teatrálně zvedl prst. To je, prosím, první stupeň vzteku. Teď vám ukážu druhý. Zavolal na stejné číslo a opět se dožadoval pana Novotného. Už jsem vám jednou říkal, že tady žádný pan Novotný nebydlí, pronesl na druhém konci již mírně podrážděný hlas. Docent Kratinoha zavěsil a po chvíli znovu vytočil to samé číslo, dožaduje se pana Novotného. Zatracený chlape! křičel hlas ze sluchátka. Kolikrát jsem vám říkal, že máte zatraceně špatný číslo! Zatraceně, už mi voláte sna... Docent zavěsil a pousmál se. Tak to je třetí stupeň vzteku, pane kolego. Zajímavé, odpověděl Cimrman. Já však znám ještě čtvrtý stupeň vzteku. Skutečně? opáčil docent. To mi musíte někdy předvést. Klidně hned teď, odvětil suverénně Mistr. Přistoupil k aparátu a vytočil ono známé číslo znovu. Boubelík, prosím, zaznělo vztekle. Dobrý den, řekl Cimrman velmi milým hlasem. Tady je Novotný. Nenechal mi tam někdo nějaký vzkaz? Jaroslava Sladká, šéfredaktorka ZN Plus datum vydání ročník 67, číslo 9 registrace MKČR ISSN periodicita: týdeník adresa redakce: Dejvická 9, Praha 6 šéfredaktorka Zn Plus: PaedDr. Jaroslava Sladká (jas), jaroslava.sladka@a11.cz; redakce: PhDr. Jana Jílková(jj), jana.jilkova@a11.cz; Filip Kůt Citores (fkc), filip.kut@a11.cz; Iva Schmidtmayerová (is); Tomáš Josefus (tj); editor, korektor: Mgr. Martin Tarant (mt), martin.tarant@a11.cz; grafická úprava, DTP: Tomáš Souček, tomas.soucek@a11.cz Členové redakční rady: Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. doc. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D. MUDr. Nina Benáková, Ph.D. prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D. doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D. doc. MUDr. Petr Čáp, Ph.D. doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc., prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. prof. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. prof. MUDr. Petr Neužil, CSc. prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. MUDr. Hana Roháčová, Ph.D. prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc. prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc. prof. MUDr. Ilja Stříž, CSc. MUDr. Petr Sucharda, CSc. PharmDr. Josef Suchopár doc. MUDr. Bohuslav Svoboda, CSc. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. prof. MUDr. Martina Vašáková, Ph.D. doc. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D. Vydavatel: A 11 s.r.o., Bělehradská 568/92, Praha 2, IČ , ředitel vydavatelství: Mgr. Aleš Zavoral obchodní ředitel: Bc. Pavel Horský (pavel.horsky@a11.cz) inzerce: Josef Müller (josef.muller@a11.cz, tel ), Ing. Magdalena Etzlerová (magda.etzlerova@a11.cz, tel ) ředitelka marketingu: Mgr. Julie Langerová, DiS (julie.langerova@a11.cz, tel ) administrativa: Ondřej Matěj Hrubeš (ondrej.hrubes@a11.cz, tel ), individuální předplatné a distribuci zajišťuje společnost SEND předplatné spol. s r.o., zákaznická linka , send@send.cz, hromadné předplatné vyřizuje: Ondřej Matěj Hrubeš, tel , nebo zákaznická linka vydavatelství A 11 s.r.o., tel cena pro předplatitele 28 Kč, roční předplatné 1456 Kč včetně Zdravotnických novin. Více informací na facebook.com/zdravky Copyright A 11 s.r.o., 2018 inzertní uzávěrka je pondělí týden před vydáním, následující dvoučíslo vychází Volně neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. Přetisk a jakékoliv šíření je povoleno pouze s výslovným souhlasem vydavatele. Nevyžádané příspěvky se nevracejí. Vydavatel využívá agenturního zpravodajství z databází ČTK a společnosti Media Network s.r.o., jejichž obsah je chráněn autorským zákonem. Týdeník Zdravotnické noviny je vydáván na základě oprávnění poskytnutého vydavateli Odborovým svazem zdravotnictví a sociální péče a Ministerstvem zdravotnictví České republiky.

4 4 ZN PLUS 9 / 2018 Ze zahraničního tisku Patogenetický podklad úzkosti Úzkost je běžná fyziologická reakce, která se vyskytuje v momentě, kdy je organismus vystaven stresových podmínkám. Jak konkrétně vzniká a jak ovlivňuje lidský mozek, je doposud prozkoumáno pouze velmi omezeně. nový výzkum nyní odhalil konkrétní buňky, které poskytují naději pro lepší pochopení této oblasti. Úzkostné poruchy postihují až 25 % populace vyspělého světa V divočině patří zvířata, která nepociťují úzkost, k výrazně ohroženým. A to vzhledem k faktu, že úzkost vyvolává zvýšení pozoronosti a fyziologickou reakci, která nás připravuje na stres tzv. boj nebo útěk. Tato reakce je pro přežití nezbytná. U mnoha lidí se však vyskytuje úzkost častěji, či je vystupňovaná v situacích, kdy to není nutné či kdy je to až obtěžující například v přelidněném nákupním centru nebo při rozhovoru s větší skupinou osob. U těchto pacientů se tak úzkost stává problémem. Spíše než jako reakce na život ohrožující situace se pak úzkost spouští nepatřičně. Úzkostné poruchy jsou celosvětově nejčastějšími mentálními poruchami. Řadíme mezi ně například fobie, jako je agorafobie (strach z otevřených prostorů), sociální fobie či konkrétní druhy zoofobií (fobií ze zvířat). Dále do kategorie úzkostných poruch spadá například i obsedantně-kompulzivní porucha či generalizovaná úzkostná porucha. Odhadem postihují až zhruba 25 % populace vyspělého světa. Například ve Spojených státech ohrožují více než 40 milionů dospělých. Vzhledem k této vysoké prevalenci se vědci usilovně snaží přijít na podklad této, v tomto případě patologické reakce. Jak pro vývoj terapie, tak pro zlepšení kvality života pa - cientů je důležité pochopit, které okruhy mozku kontrolují vznik úzkosti a co se děje s těmito okruhy u pacientů s úzkostnou poruchou. Specifické je, že mohou být doprovázeny i somatickými příznaky, jako je například tachykardie, palpitace, dušnost či pocení. Specifické neurony ve ventrálním hipokampu aktivní jen v případě podnětů vyvolávajících úzkost Poslední studie byla vedena Dr. Mazenem Kheirbekem z University of California v San Francisku ve spolupráci s týmem z Columbia University Irving Medical Center (CUIMC) v New Yorku. Naším cílem bylo přijít na to, kde je v mozku zakódována emoční informace, která vede k pocitu úzkosti, vysvětlil Dr. Kheirbek. Výsledky studie byly publikovány v časopisu Neuron. Tým se konkrétně zaměřil na oblast mozku, která je označována jako hipokampus. Tato oblast hraje klíčovou roli v procesech autobiografické paměti a orientace v prostoru, zároveň má ale také roli v tvorbě nálady a právě i úzkosti. Již dřívější studie demonstrovaly, že ovlivnění aktivity ve ventrální části hipokampu úzkost redukuje. K podrobnějšímu prozkoumání této oblasti vědci měřili výstupy stovek buněk v hipokampu myší během vykonávání jejich běžných denních činností. Bylo zjištěno, že pokud jsou zvířata vystavena situacím, které u nich vyvolávají úzkost, neurony ve ventrální oblasti hipokampu se stávají aktivními. Tyto buňky označujeme jako buňky úzkosti, protože jsou aktivní pouze když se zvířata vyskytují v místech, která jsou pro ně přirozeně děsivá. Konkrétně u myší to jsou otevřené nebo vyvýšené prostory, kde jim více hrozí napadení predátory, uvedl profesor psychiatrie z CUIMC Rene Hen. Podrobnější sledování buněk úzkosti Výzkumný tým následně sledoval tyto neurony a jejich vztah k hypothalamu. Hypothalamus úzkostné chování u lidí ovládá to zahrnuje sekreci stresových hormonů, vyhýbavé chování a zvýšení srdeční činnosti. Následně vědci tyto buňky úzkosti uměle vypnuli. K tomu využili techniku zvanou optogenetika, která vědcům umožňuje ovládat jednotlivé neurony použitím světelných pulsů. Výzkumníci zjistili, že jak - mile byly tyto buňky uměle vypnuty, došlo u myší k zastavení chování asociovaného s úzkostí. A stejně tak i naopak pokud byly tyto buňky zapnuty, myši vykazovaly úzkostné chování i navzdory tomu, že byly v bezpečném prostředí. I přesto, že je již známo, které oblasti mozku jsou při pocitu úzkosti aktivovány, je toto poprvé, kdy bylo zjištěno, že určitá skupina buněk dokáže vyvolat úzkost nezávisle na tom, v jakém prostředí se organismus nachází, a tedy i nezávisle na tom, jestli je k vyvolání úzkosti přítomen adekvátní stimul či nikoliv. To je velice zajímavé, jelikož to reprezentuje přímou a rychlou cestu, která umožní zvířatům reagovat na úzkost vyvolávající situaci, aniž by bylo nutné zapojit vyšší oddíly mozku, vysvětlil Dr. Kheirbek. Nyní, když byly tyto buňky objeveny, mohou poskytnout nový cíl pro terapii úzkostných poruch. Tato studie ukazuje, jak může translační výzkum využívající základní výzkumné techniky na zvířecím modelu objasnit podkladové procesy lidských emocí a příčiny mentálních poruch, čímž vzniká i cesta pro vývoj nových léčebných metod, okomentoval Dr. Jeffrey Lieberman, vedoucí psychiatrie na CUIMC. Ačkoliv je potřeba vykonat ještě spoustu práce, objevení nového cíle pro potenciální terapii je významným krokem kupředu. is MedicalNewsToday. These brain cells could explain your anxiety. 2 February Ilustrace: Depositphotos

5 5 Psychiatrie Představujeme členy redakční rady Zdravotnických novin reforma psychiatrické péče už stojí na solidních základech V roce 1991 nastoupil do Psychiatrického centra Praha (PCP), transformovaného v r na národní ústav duševního zdraví (nudz). Zde působí jako primář kliniky PCP/nUDZ, v nudz též jako náměstek pro klinický výzkum a vedoucí výzkumného programu. Tři roky strávil jako vědecký pracovník v oddělení klinického výzkumu v Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research v USA. Vedle klinické a výzkumné práce v oboru se věnuje pregraduální a postgraduální výuce na 3. lékařské fakultě UK v Praze, působí rovněž na Fakultě zdravotnických studií Technické univerzity v Liberci. Oblastí jeho odborného zájmu je psychofarmakologie a neurobiologie duševních poruch. Je autorem mnoha odborných prací a pravidelně přednáší doma i v zahraničí, je členem redakčních rad domácích i mezinárodních odborných časopisů a profesních organizací. V letech byl předsedou České neuropsychofarmakologické společnosti, od roku 2011 předsedá mezioborové společnosti Czech Brain Council, kterou spoluzakládal, je zvoleným předsedou Psy - chiatrické společnosti ČLS JEP na roky n Pane profesore, co vás přivedlo k psychiatrii? Bylo to setkání s mladým asistentem psychiatrie, Cyrilem Höschlem, v pátém ročníku medicíny. Ukázal nám psychiatrii jako fascinující průsečík medicíny, filozofie, sociologie a kultury, vědy a umění, obor, jemuž se žádný jiný nevyrovná. Do té doby jsem netušil, čemu bych se mohl věnovat, od té doby jsem věděl, že nechci dělat nic jiného. n Pozorujete mezi studenty medicíny stoupající nebo naopak klesající zájem o specializační studium psychiatrie? A čím si daný stav vysvětlujete? Při státnicích se na konci zkoušky ptám každého studenta, co bude dělat. O známce už je rozhodnuto, takže studenti nemusí předstírat, že se budou věnovat chirurgii v naději, že jim budou neurovědy odpuštěny. Vždycky mě potěší, když někdo z brilantních mediků mluví o psychiatrii, ale stejně často se dozvíme, že ti nejlepší už mají zajištěné místo v ob - lastním špitále v Německu nebo ve Švédsku. Ale zpátky k otázce ten vzorek není příliš reprezentativní, takže těžko mluvit o trendech. Obecně platí, že o psychiatrii je mezi absolventy medicíny zájem menší než o jiné obory, nicméně můj subjektivní pocit ale je, že na naší fakultě tomu je trochu jinak, tajně doufám, že to je výsledek naší výuky. n Jak jsme na tom u nás v oblasti dětské psychiatrie? To je stále Achillova pata psy - chiatrické péče v celé republice. Pedopsychiatrů a dětských psychologů v ambulancích i v lůžkových zařízeních je zoufalý nedostatek. Snad se to podaří částečně napravit úpravou systému specializačního vzdělávání, kdy budou moci dětští psychiatři dosáhnout atestace dříve než je tomu dnes, také se chystá vznik specializovaných center dětské psychiatrie. n Stále je nejaktuálnějším tématem oboru reforma psychiatrické péče. Hovoří se o ní už řadu let. Co se daří a kde vidíte stagnaci? O reformě se nejen hovoří, ale také se na ní usilovně pracuje a nutno přiznat, že konečně po dlouhých letech debat a odkladů začínají být viditelné i první konkrétní kroky spouští se pilotní projekt center duševního zdraví, rozšířených ambulancí, rozbíhají se projekty deinstitucionalizace, destigmatizace. Reforma psychiatrické péče už stojí na solidních základech, její myšlenku si bere za své i každé nové vedení ministerstva, takže snad nebude nutné začínat po každých volbách nebo personálním zemětřesení v čele resortu od nuly. Asi bych nehovořil o stagnaci, spíš o určité frustraci z toho, že se věci nehýbou tak rychle, jak bychom si přáli. n Těžko pochopitelná je i přetrvávající stigmatizace psychiatrických pacientů nebo zlehčování jejich problémů. Přitom na deprese se umírá stejně jako třeba na onkologické onemocnění. Jaké nové strategie by podle vás mohly pomoci zásadněji změnit postoje veřejnosti? Jak změnit obraz duševních nemocí, pacientů i samotného oboru, nad tím si lámou hlavu mnozí experti u nás i ve světě a právě destigmatizační projekt je jedním z pilířů probíhající reformy. Zkušenosti ze zahraničí ukazují, že efekt jednorázových kampaní je jen krátkodobý, mnohem efektivnější je cílený a sys - tematický tlak na média, která významně ovlivňují názory veřejnosti, a také soustavná edukace mladé generace. Pozitivní dopady mají také osobní příklady veřejně známých osobností (umělci, ale také politici), kteří mají vlastní zkušenost s duševním onemocněním a dokáží o ní otevřeně mluvit. Prof. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. n Jaké novinky považujete v posledních letech za nejpřínosnější v oblasti neuropsychofarmakologie, případně i psychoneuroendokrinologie? Především to je znovuobjevení dlouhodobě působících (depotních) injekčních antipsychotik v udržovací léčbě psychotických poruch. Adherence s dlouhodobou léčbou je problémem u všech chronických chorob a právě injekce aplikované v několikatýdenních intervalech mohou být jeho elegantní řešením. Nové formy antipsychotik druhé generace v podobě depotních injekcí nám dávají nové možnosti v prevenci opakovaných relapsů. Ještě zajímavější novinkou je obnovený zájem o terapeutický potenciál některých halucinogenních látek. Kromě jasně prokázaného antidepresivního efektu ketaminu to je také možnost využití dalších látek, například psilocybinu. n Která z duševních poruch je v současnosti na vzestupu? A která patří k nejobtížněji léčitelným? Se stárnutím populace a prodlužováním průměrného věku to jsou jednoznačně primární kognitivní poruchy, to znamená demence. Ty jsou také největší terapeutickou výzvou, i přes nesporné pokroky jsou dosavadní snahy nalézt skutečně účinnou léčbu nebo prevenci zatím neúspěšné. Zatímco velkých duševních poruch (např. schizofrenie, bipolární porucha, deprese) je v populaci stále přibližně stejně, určitý nárůst lze pozorovat např. u úzkostných poruch a poruch vyvolaných stresem. To lze částečně přičíst na vrub zvyšujícímu se tlaku společnosti a rostoucím nárokům na výkon, ale také lepšímu povědomí a informovanosti. Takže to by mohl být možná i první hmatatelný výsledek destigmatizace. n Co je nyní hlavním cílem vašeho výzkumu v rámci NUDZ? Momentálně to je hledání endofenotypů duševních nemocí, které mohou být klíčem k poznání jejich etiopatogeneze a pomoci v jejich prevenci. Endofenotypy jsou geneticky podmíněné znaky, které jsou dědičné, sdílené mezi pacienty a jejich zdravými příbuznými a které je odlišují od běžné populace. Patří mezi ně například morfologické nebo funkční změny, neurofyziologické, metabolické, endokrinní abnormity, kognitivní poruchy aj. jas

6 6 Téma ZN PLUS 9 / 2018 Aktuální stav reformy psychiatrické péče reforma psychiatrické péče nebo přesněji reforma péče o duševní zdraví je komplexní a dlouhodobý proces, který nezahrnuje pouze změny v medicínském oboru psychiatrie, ale nutně se dotkne i jiných odborností (neurologie, geriatrie, praktické lékařství atd.) a k jejímu úspěšnému průběhu bude třeba i významných změn v sociálním systému, systému školství a spravedlnosti. Cílem reformy je poskytovat bez rozdílu všem lidem s duševním onemocněním kvalitní péči, tj. péči dostupnou jak místem, tak rozsahem služeb, koordinovanou a komplexně pokrývající všechny potřeby, efektivní a inovativní, s důrazem na rehabilitaci a brzký návrat do běžného života a především dodržování lidských práv. U běžné populace je to snaha normalizovat duševní onemocnění a pomoci ho vnímat jako běžné a léčitelné, a také se zaměřit na prevenci a včasnou intervenci, která zamezí rozvoji a posléze chronifikaci a dlouhodobým následkům duševních obtíží. Současná situace v Čr V České republice na rozdíl od mnoha zemí EU nedoznala péče o duševní onemocnění od počátku 90. let 20. století žádné zásadní systémové změny a kromě podfinancovanosti trpí nedostatkem koordinace, těžištěm péče ve velkých institucích a omezeným rozvojem ambulantních a dalších služeb v přirozeném prostředí lidí s duševním onemocněním. Ke změně statu quo byla v roce 2013 vypracována odborníky a schválena ministrem zdravotnictví Strategie reformy psychiatrické péče (dostupná na: a k implementaci její první etapy byla dojednána výrazná podpora v podobě Evropských strukturálních a investičních fondů (ESIF), a to programu OPZ (Operační program zaměstnanost) a IROP (Integrovaný regionální operační program). Rok 2017 byl reálně prvním rokem, kdy byly schváleny a započala se realizace projektů reformy financovaných z programu OPZ (výzva č. 39 s alokací cca 1 miliardy Kč pro období let ). Program OPZ je určen na tzv. měkké projekty na podporu transformace a deinstitucionalizace zdravotnických služeb v oblasti psychiatrické péče. Příjemci dotace jsou Ministerstvo zdravotnictví ČR (MZ), Národní ústav duševního zdraví (NUDZ) a Ústav zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) seznam projektů je v tabulce. Prostředky jsou distribuovány úhradou mzdových a provozních nákladů nebo veřejnými zakázkami. Podpora vzniku center duševního zdraví (CDZ) i, ii, iii Projekt řeší ve třech navazujících fázích do roku 2021 vznik 30 center duševního zdraví rovnoměrně rozmístěných po celé ČR, jako páteře budoucí sítě cca 100 CDZ. CDZ jsou novým prvkem v systému péče o lidi s duševním onemocněním. Název centrum duševního zdraví je trochu zavádějící, protože se bude jednat o mobilní multidisciplinární týmy, kdy minimálně 50 % pracovní doby zaměstnanců bude tvořit práce v terénu, tj. v přirozeném prostředí lidí s duševním onemocněním. Jejich hlavni cílovou skupinou budou pacienti s vážným duševním onemocněním (tj. pacienti s těžkým průběhem onemocnění schizofrenního okruhu, obsedantně kompulzivní poruchy, bipolární afektivní poruchy a pacienti s těžkou poruchou osobnosti). Jedná se o skupinu pacientů nejvíce ohroženou institucionalizací a vyloučením z běžné společnosti. Cílovou skupinou CDZ budou i osoby s raným výskytem psychotického onemocnění. CDZ budou spolupracovat ve svém regionu s dalšími službami, a to jak se specializovanými, tak s těmi, které jsou určeny pro běžnou populaci, například v oblasti zaměstnaní, vzdělávaní, bydlení či volnočasových aktivit. Služby CDZ budou službami zdravotně sociálními, které budou poskytovány jedním společným týmem pracujícím na principu case-managementu. Aktuálně jsou schváleny projekty CDZ I a II, kde se zahájení provozu prvních CDZ očekává v červenci Projekt CDZ III je ve fázi schvalovacího procesu. Deinstitucionalizace služeb pro duševně nemocné První část projektu podporuje zajištění řízení a odborné garance celé reformy. Od června 2017 se začal pravidelně scházet Výkonný výbor pro řízení implementace Strategie reformy psy - chiatrické péče. Jde o pracovní skupinu zástupců MZ, krajů, MPSV, MF, pojišťoven, uživatelů a gestorů jednotlivých projektů, kteří se scházejí jednou měsíčně či častěji za účelem operativního řízení a koordinace všech aktivit reformy realizovaných v jednotlivých projektech. Ve stejném měsíci se poprvé sešla i Odborná rada název projektu Podpora vzniku center duševního zdraví I Podpora vzniku center duševního zdraví II Podpora vzniku center duševního zdraví III Deinstitucionalizace služeb pro duševně nemocné Podpora nových služeb v péči o duševně nemocné Podpora zavedení multidisciplinárního přístupu k duševně nemocným Analytická a datová podpora reformy psychiatrické péče Včasná detekce a včasná intervence Destigmatizace lidí s duševním onemocněním v kontextu reformy psychiatrické péče odborné garance reformy jmenovaná ministrem zdravotnictví, ve které jsou uznávanými odborníky zastoupeny hlavní skupiny odborné veřejnosti. Odborná rada se schází minimálně jednou za tři měsíce a schvaluje dokumenty, dává doporučení či vypracovává odborné posudky k identifikovaným otázkám v rámci reformního procesu. V červnu 2017 odborná rada vybrala čtyři celosvětově uznávané odborníky v péči o duševní zdraví jako členy mezinárodního poradního sboru reformy. Druhou oblastí, na kterou se projekt zaměřuje, je kvalita péče. Tato bude řešena na úrovni fungování služeb i samotné péče o pacienty. Ak - tuálně je nastaven design analýzy stávajícího stavu v oblasti kvality péče o duševně nemocné v ČR se zaměřením na dodržování lidských práv. V plánu je provedení a vyhodnocení analýzy do konce roku Poté bude vypracován obecný standard péče o duševně nemocné, navázány doporučené postupy a vyškoleni odborníci v oblasti kvality pro účely implementace změn. Celý systém bude poté integrován do stávajících systémů akreditace a certifikace služeb ve zdravotnictví. Další aktivita projektu má za cíl vytvořit regio - nální sítě péče, ve kterých budou spolupracovat zdravotní i sociální služby i všechny instituce veřejné správy ovlivňující život duševně nemocných. Pro každý kraj bude definována regionální síť služeb pro lidi s duševním onemocněním a její žádoucí cílová podoba. Definice sítě bude stanovena na základě regionální analýzy potřebnosti a stávajícího stavu sítě v každém kraji. Aktuálně je pro každý kraj zaměstnán krajský koordinátor a probíhá mapování služeb pro první skupinu duševně nemocných, a to pro cílovou skupinu CDZ. Ve většině krajů již byla ustanovena krajská koordinační skupina se zastoupením zdravotních i sociálních odborů kraje, poskytovatelů jednotlivých služeb v daném kraji, uživatelů a zástupců pojišťoven. Výstupy mapování se stanou základem plánovacích procesů, ale také řízení a financování zdravotních i sociálních služeb v péči o duševní zdraví na krajské úrovni. Další významná aktivita, která úzce s předchozí souvisí, se zaměří na změny v psychiatrických Příjemce MZČR ÚZIS NUDZ

7 Psychiatrie Téma 7 nemocnicích, resp. změny v poskytování akutní i následné lůžkové psychiatrické péče. Akutní lůžková péče bude integrována do všeobecné zdravotní péče a síť bude tvořena menšími kapacitami s přiměřeným spadovým územím zajišťujícím návaznost péče na somatickou péči a přirozené prostředí pacientů. Počet akutních lůžek v systému se bude postupně zvyšovat s ubývajícími kapacitami následné lůžkové péče, která v současné situaci často akutní péči supluje. Akutní lůžka psychiatrické péče budou v síti služeb pro pacienty se všemi psychiatrickými diagnózami, včetně závislosti, lůžek pro péči o děti a dorost a lůžek pro specializovanou péči. S výjimkou forenzních a detenčních lůžek bude v souladu s vývojem moderní péče v zahraničí docházet k redukci lůžek následné psy - chiatrické péče ve stávajících institucích a jejich převedení do vytvořených služeb a pobytových kapacit v místě bydliště lidí s duševním onemocněním. Jedním z cílů reformy je využití personálních kapacit psychiatrických nemocnic pro rozvoj dalších forem zejména nelůžkové péče o duševně nemocné mimo stávající areály. Pro jednotlivé psychiatrické nemocnice vzniknou transformační plány, které budou obsahovat cíle budoucí poskytované péče, role nemocnice v regionálních sítích, návrh organizačního uspořádaní, personální strategie nemocnice včetně vzdělávaní a rozvoje kvalifikace, ale také urbanistický a funkční generel areálu k naplánování potřebných investic. Proces transformace bude probíhat 15 až 20 let a musí být velmi úzce provázán s regionálními sítěmi péče, kdy tvorba nových pobytových kapacit a služeb musí předcházet snižování lůžek v institucích. Navíc vzhledem k dlouhodobosti procesu nelze zanedbat zvyšování kvality péče a technického zázemí ve stávajících psychiatrických nemocnicích. Aktuálně je vytvořen plán edukačních workshopů pro řídící pracovníky psychiatrických nemocnic s cílem sestavení transformačních týmů a vypracování transformačních plánů. Transformační týmy složené ze zaměstnanců nemocnic i poskytovatelů služeb ve spádových krajích by měly začít pracovat do května V neposlední řadě se projekt bude zabývat celkovou koncepcí úhrad psychiatrické péče a nutnými změnami legislativy. Stávající systém financování motivuje poskytovatele často ke zcela opačnému chování, než předpokládá strategie reformy psychiatrické péče. To je potřeba zásadně změnit a uvést finanční motivace všech poskytovatelů v systému do souladu s cíli reformy. Dále je nutné zajistit finanční udržitelnost nově vytvořených služeb po ukončení financování s ESIF. S tímto záměrem podepsaly ministerstvo zdravotnictví, zdravotní pojišťovny a Psychiatrická společnost ČLS JEP Memorandum o spolupráci na realizaci strategie psychiatrické péče a zajištění dlouhodobě udržitelného financování psychiatrické péče. Na toto memorandum navázala v lednu 2018 Prováděcí dohoda o vzniku a podpoře zdravotních služeb souvisejících s reformou psychiatrické péče podepsaná ministrem zdravotnictví a ředitelem VZP. Prováděcí dohoda specifikuje již konkrétní kroky k zajištění udržitelného financování oblasti psychiatrické péče. V souladu s touto dohodou vznikla v lednu 2018 také pracovní skupina tvořená zástupci zdravotních pojišťoven, MZ, MF a Psychiatrické společnosti ČLS JEP k vypracování a schválení konkrétních změn ve financování služeb pro lidi s duševním onemocněním. Podpora nových služeb v péči o duševně nemocné Cílem projektu je pilotně ověřit fungování nových služeb v psychiatrii. Specifickým cílem je vytvořit konkrétní podobu komunitní péče ve formě multidisciplinárních týmů pro pedopsychiatrické pacienty, gerontopsychiatrické pa - cienty a pro pacienty s nařízeným ochranným léčením a pilotně ověřit standardy ambulance s rozšířenou péčí. Ambulantní psychiatrická péče bude v síti psychiatrických služeb poskytována formou stávající formy psychiatrických ambulancí nebo formou ambulance s rozšířenou péčí. Tým ambulance s rozšířenou péčí bude zahrnovat psychiatra, klinického psychologa, psychiatrickou sestru a případně další pracovníky. Pracovníci budou spolupracovat na principech multidisciplinární spolupráce. Na rozdíl od stávajících psychiatrických ambulancí bude mít ambulance s rozšířenou péčí regionální odpovědnost za pacienty z diagnostických skupin, na které bude specializovaná. Součást služeb může byt i terénní práce, psychoterapeutické programy, a to i formou denního stacionáře. Ambulance s rozšířenou péčí bude intenzivně spolupracovat s lékaři v primární zdravotní péči ve svém spádovém regionu, a to za účelem vzájemného předávaní pacientů a minimalizace čekacích lhůt. Ambulance s rozšířenou péčí bude také intenzivně spolupracovat s rozvíjejícími se komunitními týmy. Projekt podpory nových služeb začne v dubnu Podpora zavedení multidisciplinárního přístupu k duševně nemocným Cílem projektu je standardizovat multidisciplinární přístup v péči o duševně nemocné a zavést ho do praxe zdravotních a sociálních poskytovatelů služeb prostřednictvím podpory metodiků a sdílení dobré praxe. Projekt je zaměřen na způsob práce v péči o duševně nemocné, který je nejvhodnější vzhledem k transformaci, která v této oblasti probíhá. První část aktivit se zaměřuje na sladění pojmů a metodiky multidisciplinárního přístupu, včetně proškolení lidí, kteří budou nápomocni jejímu zavádění do konkrétní praxe, a motivace dotčených subjektů. Další aktivity pak budou podporovat kvalitní zavedení způsobu práce do praxe poskytovatelů služeb. Poslední část aktivit se bude týkat sdílení dobré praxe v rámci vznikajícího systému. Projekt byl zahájen v září 2017, aktuálně je ve fázi zpracování metodiky a plánování školících akcí. Analytická a datová podpora reformy psychiatrické péče V rámci projektu vzniknou informační nástroje pro infrastrukturu psychiatrické péče a hodnocení kvality péče, bude nastaven sběr dat a registr center duševního zdraví. Za realizaci projektu je zodpovědný ÚZIS a projekt bude zahájen v březnu Národní ústav duševního zdraví realizuje v souvislosti s probíhající reformou tři projekty v rámci OPZ, z toho dva ve výzvě 39: Destigmatizace a Včasná detekce a intervence. Cílem projektu Včasné intervence je prevence rozvoje duševních onemocnění, hospitalizace u prvních epizod závažných duševních onemocnění a prevence ztráty zaměstnání u osob ohrožených závažným duševním onemocněním. V rámci projektu je v plánu vytrénování tří týmů v poskytování služeb včasné detekce a včasné intervence a sdílení zkušeností. V rámci projektu Destigmatizace byla vytvořena metodika, analýza současného stavu a v nejbližších měsících bude zahájena komunikace destigmatizace v regionech, podpora uživatelů a rodinných příslušníků a projekt primární prevence. Ve spolupráci s MPSV realizuje NUDZ projekt MERRPS tvořící metodiku respektující rozvoj psychiatrických služeb, tj. nákladovou evaluaci a evaluaci efektivity celého reformního procesu. Na podporu realizace strategie reformy psychiatrické péče byla v září 2016 vypsána výzva IROP číslo 54 (alokace 1,57 miliardy Kč). Výzva č. 54 byla kvůli vyčerpané alokaci ukončena v květnu MZ ve spolupráci s ministerstvem pro místní rozvoj připravilo výzvu č. 75 (alokace 425 mil. Kč) navazující na výzvu č. 54 se zahájením příjmu žádostí od července Poslední výzvou na podporu CDZ je výzva č. 71 (alokace 190 mil. Kč). Program IROP je určen na investice na zřízení nebo rekonstrukce akutních oddělení všeobecných nemocnic, center duševního zdraví, stacionářů, ambulancí s rozšířenou péčí a vybavení mobilních týmů. Příjemci dotace jsou přímo poskytovatelé zdravotních služeb. Podpořené projekty nepřinesly vznik žádné zcela nové kapacity akutní psy - chiatrické péče, ale řešily rekonstrukce stávajících psychiatrických klinik fakultních nemocnic (např. FN Brno, FN Plzeň) a psychiatrických oddělení (např. Nemocnice Tábor, Krajská nemocnice Liberec). Aktuálně je v oblasti péče o duševní zdraví díky dotacím z Evropských investičních a strukturálních fondů, politické podpoře ze strany ministerstva zdravotnictví a zejména práci mnoha odborníků, poskytovatelů i uživatelů sociálních a psychiatrických služeb započato s realizací mnoha důležitých systémových projektů. K udržení a správnému směřování tohoto procesu však bude potřeba vytvořit dlouhodobou meziresortní i mezioborovou spolupráci zaměřenou na řešení všech aspektů ovlivňujících kvalitu života duševně nemocných, posílit komunikaci s plátci i poskytovateli péče k nastavení efektivního a dlouhodobě udržitelného sys tému a řešit i oblasti neošetřené z ESIF, jako je systém vzdělávání ve zdravotnictví a sociálních službách. Informace na: mudr. Dita Protopopová, Ph.D., Národní ústav duševního zdraví, Klecany, Ministerstvo zdravotnictví ČR, Praha

8 8 Téma ZN PLUS 9 / 2018 Vitamin D a mozek Vitamin D stojí v poslední době v centru pozornosti výzkumníků nejenom z oblasti osteologie či hemodialýzy, kde je tradičně užívána jeho substituce, ale zájem se přesouvá také do oblasti neurověd. Vmedicíně se měří nejčastěji koncentrace 25-OH vitaminu D v krvi, která je zásobním produktem a prekursorem aktivního vitaminu D, jehož hydroxylací pomocí alfa-hydroxylázy v ledvinách či parakrinně v místě potřeby vzniká 1,25-OH vitamin D (kalcitriol). Syntéza kalcitriolu je pod kontrolou parathyroidního hormonu, jenž je ovlivňován hladinou vápníku a fosfátů v organismu. Vitamin D je neurosteroid, jehož receptory jsou lokalizovány také v mozku stejně jako alfa-hydroxyláza. Koncentrace kalcitriolu se běžně neměří, neboť má na rozdíl od 25-OH vitaminu D velmi krátký poločas. Vitamin D má v mozku genomické i negenomické účinky Celý rozsah genomických účinků vitaminu D v mozku není dosud zmapován, ale jistě ovlivňuje dopaminergní i serotoninergní dráhy přes ovlivnění katechol-o-methyl transferázy (COMT) a tryptofan hydroxylázy (TPH2), má protizánětlivý efekt (zvyšuje interleukin 10), ovlivňuje funkce hematoencefalické bariery (zvýšenou expresí P-glykoproteinu), podílí se na programované smrti a snížené proliferaci. Negenomické účinky souvisejí s aktivitou vápníkových kanálů. Snížená koncentrace vitaminu D je spojena se zvýšeným rizikem neuropsychiatrických poruch, jako jsou roztroušená skleróza (RS), deprese, schizofrenie, autismus, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, cévní mozkové příhoda a mírná kognitivní porucha. Výše uvedené nálezy pocházejí z průřezových studií a metaanalýz, které nemohou prokázat kauzální souvislost ani zaručit terapeutický efekt substituční léčby. Protože asi 80 % prekursoru vitaminu D vzniká v lidském organismu vlivem UV záření, může výskyt snížené koncentrace vitaminu D u uvedených chronických onemocnění souviset se snížením tělesné aktivity a pobytu na slunci, a může být tedy spíše důsledkem než příčinou uvedených poruch. Vitamin D by mohl sloužit minimálně jako indikátor zdravého životního stylu Například u samic ovcí žijících ve volné přírodě ve Skotsku rozhodovala hladina vitaminu D o jejich reprodukční úspěšnosti v následujícím roce. Také pohyblivost spermií u zvířat i lidí souvisí s hladinou vitaminu D. Kauzální souvislost nebo terapeutický potenciál by mohly prokázat např. dlouhodobé intervenč- Obr. 1: Kolísání 25-OH vitaminu D během roku (Kopeček, NUDZ 2018) oddálené vybavení 25-OH vitamin D nmol/l BMI ,00 40,00 35,00 30,00 25,00 20, , MARTA-25-OH vit. D deficientní měsíce v roce * p=0,044 obezita nadváha normální váha MARTA-25-OH vit. D nedeficientní norma 75 nmol/l deficit 50 nmol/l Obr. 2. Body mass index v závislosti na deficitu vitaminu D u jedinců léčených antipsychotiky ze skupiny MARTA (Švancer et al. 2018) Obr. 3.: Oddálené vybavení z paměti v závislosti na koncentraci 25-OH vitaminu D u mladých mužů s onemocněním psychotického spektra (Kopeček, NUDZ 2018) OH VitD

9 Psychiatrie ní dvojitě-slepé, placebem kontrolované studie. Takovou studií byla například studie SOLAR, která byla provedena u pacientů s RS po dobu 48 týdnů, kdy k léčbě interferonem byl přidán vitamin D či placebo. V primárním cíli studie, kterým bylo procento pacientů bez aktivní nemoci, nebyl zjištěn významný rozdíl. U osob léčených vitaminem D ve srovnání s placebem však byla větší redukce nových lézí na MRI. Dvě malé klinické studie popsaly významný efekt vitaminu D ve srovnání s placebem v léčbě poruch autistického spektra u dětí ve věku 3 10 let. role vitaminu D u psychotických poruch V Národním ústavu duševního zdraví (NUDZ) je monitorace vitaminu D součástí výzkumného projektu na oddělení psychotických poruch. Na obr. 1 je vidět profil průměrných koncentrací 25-OH vitaminu D u pacientů přicházejících k hospitalizaci na uzavřené oddělení NUDZ v průběhu celého roku. Roční kolísání koncentrací 25-OH vitaminu D souvisí s intenzitou UV záření, které je hlavním zdrojem variability 25-OH vitaminu D i u zdravých jedinců. Z obrázku je patrné, že dosažené průměrné hodnoty 25-OH vitaminu D zaostávají po celý rok za doporučeným optimem, které je 75 nmol/l a více. Vitamin D je v NUDZ u jedinců s onemocněním schizofrenního spektra studován v kontextu dvou výzkumných otázek. První je vztah mezi koncentrací vitaminu D a přírůstkem hmotnosti, který je častý zejména při léčbě antipsychotiky 2. generace ze skupiny multireceptorových antagonistů (MARTA). Naše data ukazují, že pacienti, kteří mají sníženou koncentraci 25-OH vitaminu D pod 25 nmol/l, mají vyšší body mass index (BMI) než jedinci nedeficitní (obr. 2), pokud byli léčeni v uplynulém roce antipsychotiky ze skupiny MARTA. Nízká koncentrace 25-OH vitaminu D by mohla potenciálně upozornit na rizikové jedince s nárůstem hmotnosti při léčbě MARTA. Tento předpoklad je třeba doložit prospektivním sledováním stejně jako případný efekt vitaminu D na metabolické parametry. Druhá výzkumná otázka se týká výkonu v paměti u pacientů s onemocněním schizofrenního spektra, protože ten je současnou léčbou nedostatečně ovlivněn a přitom se významným způsobem podílí na možnosti pracovního zařazení pacientů. Dosavadní výsledky ukazují, že u mladých mužů se schizofrenním onemocněním existuje pozitivní korelace mezi oddáleným vybavením z paměti a koncentrací vitaminu D (obr. 3). U mladých žen takový vztah nalezen nebyl, pravděpodobně proto, že jsou pod ochranou pohlavních neurosteroidů. Nedávná animální studie ukázala, že podávání vysokých dávek vitaminu D potkanům vedlo k lepšímu výkonu v přeučovaném testu vodního bludiště. Tento test slouží jako animální model učení a paměti. Naše výsledky spolu s výsledky z animálního experimentu jsou dobrými teoretickými předpoklady k uspořádání intervenční studie, která by ověřovala vliv vitaminu D na výkon v paměti u pacientů se schizofrenií. mudr. miloslav Kopeček, Ph.D., Národní ústav duševního zdraví, Klecany Zajištění adherence v léčbě psychóz: depotní antipsychotika a elektronické tablety non-adherence s dlouhodobou léčbou, ať už částečná nebo úplná, je problémem mnoha chronických onemocnění, nejen v psychiatrii. Čím déle je nutné užívat pravidelnou medikaci, čím je léků více a dávkovací schéma komplikovanější, tím větší je pravděpodobnost, že pacient léky bude brát nepravidelně, bude zapomínat. Dalším významným faktorem je absence bezprostředních důsledků vynechání medikace, pokud vynecháme léky na jeden nebo dva dny a nic se nestane, je možné, že začneme pochybovat o účelnosti medikace. Obr. 1: Kdy je adherence nejobtížnější? Redukce hmotnosti Schizofrenie Cvičení Flosování Hypertenze Diabetes (na inzulinu) Diabetes (per os) Deprese Revmatoidní artritis Astma Bolest v krku Antikoncepční tablety Bolest hlavy 9 Typickým příkladem jsou psychotické poruchy, např. schizofrenie, kdy vedle důležitého faktoru chybění náhledu na onemocnění hraje při vysazování významnou roli i skutečnost, že relaps nenastává ihned po vysazení medikace, ale bývá oddálený, za několik týdnů. Jak obtížné (anebo snadné) je dodržovat doporučený režim, ukazuje na vybraných příkladech obr. 1. Nejvyšší míra spolupráce je v případech, kdy vidíme bezprostřední efekt užití (bolest hlavy) anebo naopak nechtěný důsledek vynechání (antikoncepce). Naopak nejobtížnější je dodržet doporučený postup v případech, kdy výsledek vidíme až za dlouhou dobu a vyžaduje aktivní investici (redukce hmotnosti, cvičení), případně u nemocí, kdy je vyžadována i celoživotní terapie (schizofrenie, hypertenze, diabetes). Podle různých zdrojů je % pacientů se schizofrenií non-adherentních s předepsanou antipsychotickou léčbou a přibližně % všech hospitalizací je důsledkem vynechání medikace. Nonadherenci lze objektivizovat různými způsoby dotazníky, evidencí vyzvednuté preskripce v lékárně, lékovkami s elektronickými uzávěry, které zaznamenávají každé otevření lahvičky anebo měřením plazmatických hladin. Částečným řešením tohoto problému jsou dlouhodobě působící (depotní) injekční antipsychotika, která se aplikují v intervalu jednoho až několika týdnů. Samozřejmě existuje i možnost, že se pacient nedostaví na kontrolu a další aplikaci, ale pak už víme, že se jedná o tzv. zjevnou non-adherenci, na rozdíl od skryté non - adherence, kdy pacientovi předepisujeme další a další léky, které stejně neužívá. Přínos depotních antipsychotik První depotní antipsychotika se v podobě esterifikovaných olejových roztoků (enantáty a dekanoáty) objevila již v polovině 60. let 20. století. Z široké nabídky depotních neuroleptik nám dnes zůstala jen čtyři: flufenazin dekanoát, haloperidol dekanoát, flupentixol dekanoát a zuklopentixol dekanoát. S nástupem antipsychotik Snadná Obtížná Zdroj: archiv autora

10 10 Téma ZN PLUS 9 / 2018 Zdroj: archiv autora Obr. 2: Jak vnímají čeští psychiatří depotní antipsychotika: pro koho jsou indikovaná? Nespolupracující/nonadherentn Spolupracující, edukovaní pac. Opakovaně relabující pac. Farmakorezistentní pac. Chroničtí pac. Pac. v počátečních fázích on. Pac. s 1. epizodou Někteří BP pac. Spíše pro muže než pro ženy 1,52 1,58 2,02 2,28 2,7 2,54 2,92 3,22 3, = určitě ano, 2 = spíše ano, 3 = nevím, 4 = spíše ne, 5 = určitě ne Obr. 3: Relativní spotřeba perorálních a depotních antipsychotik v ČR v roce ,03 % Perorální antipsychotika Depotní antipsychotika Tableta s elektronickým senzorem Náplast se senzorem Detekce požití Cirkadiánní rytmy Poloha těla Fyzická aktivita Srdeční akce 19,97% Obr. 4: Schéma elektronicky monitorované tablety Depotní antipsychotika 2. generace Depotní antipsychotika 1. generace Zabezpečený server Pacient / rodinný příslušník Lékař 4,22% 15,75% Zobrazení na mobilní displeji Elektronické upomínky Adherence s medikací Denní aktivity Nálada Subjektivní stav pacienta druhé generace (atypických) se objevil dlouho neřešitelný problém, jak získat jejich dlouhodobě působící injekční formy. To se podařilo vyřešit až pomocí technologie mikrosfér a nanočástic, takže dnes máme k dispozici čtyři antipsychotika druhé generace v depotní formě: risperidon, paliperidon, olanzapin a aripiprazol. Skutečné výhody depotních forem se ukazují v dlouhodobých pragmatických naturalistických studiích, které nejlépe imitují reálnou praxi, a také v epidemiologických analýzách. Bylo prokázáno, že při srovnání stejné účinné látky v tabletové a depotní formě injekční aplikace redukuje počet relapsů a rehospitalizací signifikantně více než perorální aplikace. Další výhody takto zajištěné adherence se nabízejí například ve forenzní psychiatrii, v ochranné léčbě. Dostupnost nové, lépe tolerované generace antipsychotik v depotní formě také vedla ke změně percepce této skupiny farmak a jejích indikačních možností. Vedle tradiční populace nespolupracujících, opakovaně relabujících pacientů, kteří jsou rizikoví, to je na druhé straně skupina dobře spolupracujících, informovaných a edukovaných pacientů s náhledem, kteří jsou otevření k léčbě, s dobrým terapeutickým vztahem. Pro ně může být aplikace medikace v několikatýdenním intervalu, bez nutnosti neustále myslet na to, že musejí užívat léky několikrát denně, komfortní alternativou. Depotní injekce tak ztrácí svůj obraz stigmatizující a nucené léčby. Změna vnímání postavení depotních antipsychotik se odráží i v postojích českých psy - chiatrů, jak ukazuje obr. 2. Jsme rovněž svědky posunu nasazování depotních forem do časnějších fází onemocnění, existují i studie s pacienty s první epizodou schizofrenie, nepochybně se dočkáme i jejich využití v dlouhodobé léčbě bipolární poruchy, kde je problém s non-adherencí stejně velký jako u schizofrenie. Dosavadní důkazy o účinnosti depotních antipsychotik v prevenci relapsu jsou stále v rozporu s klinickou praxí, podíl dlouhodobě působících injekčních antipsychotik na celkové spotřebě se dlouhodobě pohybuje stabilně okolo 20 %, s tím, že většinu z nich stále tvoří starší anti - psychotika první generace (obr. 3). Jedním z důvodů je nepochybně cena, která se pohybuje u depotních antipsychotik druhé generace zhruba mezi 2 14 tisíci korun za jedno balení. Komplikovaný systém úhrady zdravotními pojišťovnami a s tím spojená administrativa byly pro ambulantní psychiatry donedávna největší bariérou. Proto můžeme se zvědavostí očekávat, jak se promítne do terapeutických zvyklostí skutečnost, že se od roku 2017 podařilo zrušit preskripční limity a všechna předepsaná depotní antipsychotika jsou zdravotními pojišťovnami plně hrazená. nástup elektronických tablet Další možností, jak posílit adherenci, jsou sys - témy elektronických upomínek, mobilních aplikací. Příkladem komplexního systému, který průběžně monitoruje klinický stav pacienta a upozorňuje lékaře na zhoršování stavu, je čes - ký program včasné prevence relapsu ITAREPS. Asi nejdále v tomto směru zašel vývoj elektronických tablet, které v sobě ukrývají čip, aktivu-

11 Psychiatrie 11 jící se po rozpuštění tablety kontaktem s žaludečními tekutinami a poté se z organismu vyloučí. Senzor o velikosti zrnka písku obsahuje měď, hořčík a silikon, látky běžně se nacházející v potravinách. Jak je vidět na obr. 4, signál z trávicího traktu zachytí náplast se senzorem umístěná na levé straně hrudníku nebo na paži, kterou je třeba vyměňovat každých sedm dní. Odtud se signál dále přenáší na cílová zařízení mobilní telefony, tablety, počítače pacienta, jeho rodinného příslušníka, lékaře. Kromě informace o požití tablety lze takto sledovat celou řadu dalších informací, od tělesné aktivity, cirkadiánní rytmy, až po srdeční akci. Takovýto systém Velkého bratra, kterého nelze obelhat, se již zkouší u hypertenze, iktu, diabetu, HIV. Využití se nabízí u starších pacientů, kteří mají problém zapamatovat si užití medikace, u pacientů, kteří musejí dodržovat specifický terapeutický režim (např. u tuberkulózy), u pacientů, kde je zapotřebí monitorovat množství užitých opioidů, u pacientů v klinických studiích. V listopadu 2017 americká FDA schválila první antipsychotikum ve formě elektronické tablety, aripiprazol s komerčním označením Abilify MyCite, který bude pacientům v USA dostupný již od letošního roku (obr. 5). Systém detekuje požití tablety v intervalu od 30 minut do dvou hodin, informaci předává pomocí kompatibilní mobilní aplikace pacientovi a až čtyřem osobám, které si pacient sám určí (lékař, rodinný příslušník, další člen terapeutického týmu) (obr. 6, 7). Cena systému i možné etické kontroverze Systém sám o sobě adherenci nezajistí, ale zdokonaluje její monitorování. Současně ale přináší nové etické otázky a kontroverze. V neposlední řadě to je i otázka ceny, zda se drahá sofistikovaná tableta vyplatí jen v USA se náklady spojené s non-adherencí a non-compliance (nutnost další léčby, hospitalizace) odhadují na 100 mi - liard dolarů ročně. Potenciálně problematický morální problém může vzniknout při nesprávné, neinformované aplikaci tablety, kdy nedůvěra naruší terapeutický vztah pacienta k lékaři. Pacient bude užívat tabletu jen se svým písemným souhlasem, s tím, že sám bude kontrolovat, komu se dostanou informace o užití. Pokud si souhlas kdykoliv rozmyslí, může přenos dat v mobilní aplikaci jednoduše zablokovat. Někteří psychiatři vyjadřují obavy, zda se nebudou pacienti cítit nuceni užívat tablety se žalobníkem. Spekuluje se rovněž o tom, zda americké zdravotní pojišťovny nebudou pacientům s elektronickými tabletami dávat slevu na spoluúčasti, což může být vnímáno jako nepřímé nucení. Samozřejmě se nabízí otázka, jak bude sledování léčby v reálném čase vnímáno pacienty se schizofrenií, jejichž častým příznakem jsou podezřívavost a paranoidní bludy. Potenciálně kontroverzní je i možnost užívání tohoto systému pacienty v ochranné léčbě anebo jako podmínka propuštění z hospitalizace. Ale právě v těchto případech se elektronické tablety mohou stát alternativou depotních injekcí. Prof. mudr. Pavel mohr, Ph.D., Národní ústav duševního zdraví, Klecany Obr. 5: Elektronická tableta aripiprazolu Abilify MyCite Obr. 6: Systém elektronické tablety aripiprazolu Tableta se po požití rozpustí a aktivuje se senzor Senzor vyšle signál k náplasti na rameni Mobilní telefon pacienta přijme přes bluetooth signál Mobil pošle automaticky zprávu lékaři nebo rodinnému příslušníkovi Obr. 7: Displej mobilního telefonu s informacemi získany mi z elektronické tablety

12 12 Téma ZN PLUS 9 / 2018 Aktuální postavení lithia v léčbě poruch nálady Lithium je s téměř sedm dekád trvající historií nejdéle užívaným léčivem v psychiatrii. První antipsychotika a antidepresiva byla uvedena do praxe až s odstupem několika let a většina těchto pionýrských preparátů se dnes již neužívá nebo představují rezervní a spíše okrajově užívaná léčiva. Se zaváděním nových léčiv v akutní a udržovací léčbě bipolární poruchy, nejprve antiepileptik (především valproát) na konci 80. let a následně druhé generace antipsychotik (olanzapin, quetiapin) na přelomu tisíciletí se zdálo, že i lithium bude následovat osud prvních psychofarmak a stane se spíše občasně užívaným léčivem pro specifickou subpopulaci pacientů s bipolární poruchou nebo pro situaci rezistence na jiná léčiva. Vneprospěch lithia též mluvilo úzké terapeutické rozmezí hladin s rizikem intoxikace i při běžném užívání a s tím spojená nutnost pravidelných kontrol lithémie, riziko vrozených vývojových vad (předně srdečních), častý výskyt endokrinních poruch (nejčastěji hypotyreózy) a kožních afekcí či postupný rozvoj poškození funkce ledvin při dlouhodobém užívání. V porovnání s antiepileptiky či některými antipsychotiky se též zdůrazňovala i horší snášenlivost lithia s častým výskytem tremoru, polydipsie a polyurie, zhoršením kognitivního výkonu, zažívacích obtíží či váhového přírůstku. V éře medicíny založené na důkazech bylo lithium dále handicapováno absencí kvalitních randomizovaných kontrolovaných studií (studie s lithiem probíhaly především v 70. až 90. letech a jejich kvalita byla kritizována), což vedlo některé autory k závěrům, že efekt lithia v léčbě bipolární poruchy není dostatečně zdokumentován nebo je nejistý. V situaci zdůrazňovaných rizik a intolerance a naopak zpochybňovaného účinku se ještě v minulé dekádě považovalo lit - hium pro většinu pacientů za nevhodné a překonané léčivo. Stále tu však byla skupina pa - cientů s bipolární poruchou (20 30 %), kteří z léčby lithiem dlouhodobě profitovali a současně léčivo dobře tolerovali. nástup nových studií Nezbývalo než lithium podrobit důkladnému zkoumání a akademická i farmaceutická centra, každá s jinou motivací, započala s testováním lithia v kontrolovaných studiích (obvykle v roli aktivního komparátoru). V posledním desetiletí se tak výrazně zvýšil počet intervenčních i observačních studií, jejich metanalýz a reanalýz dřívějších studií, které přinášejí, každá z jiného pohledu, důkazy o účinnosti a trvajícím významu lithia v léčbě poruch nálady. Jasný návrat do předních pozic lze konstatovat především v udržovací léčbě bipolární poruchy. Pod dojmem těchto výsledků je nově lithium označováno za lék s nejrobustnějšími a nejkonzistentnějšími důkazy o účinnosti v prevenci epizod bipolární poruchy a v mezinárodních doporučených postupech pro léčbu bipolární poruchy po roce 2013 je lithium v této indikaci uváděno jako (někdy i jediná) první volba. Současné gui - delines tak jasně dokládají posun v pohledu na lithium s jasným doporučením zvážit lithium u každého pacienta s bipolární poruchou. Iv současnosti platí, že z lithia budou profitovat především pacienti s bipolární poruchou typu I (vedle deprese i jasné epizody manie), s plnými remisemi mezi epizodami a absencí či minimem komorbidních poruch duševních (nejčastěji úzkostných poruch a závislostí) či tělesných (např. diabetes 2. typu). Šanci na úspěch zvyšuje také přítomnost bipolární poruchy (nebo jen epizodické poruchy nálady) a úspěšná léčba lit - hiem v příbuzenstvu, obraz klasických epizod (melancholická deprese a euforická manie) a na počátku i v průběhu převaha depresivních epizod. Léčbu lithiem lze zahájit v kterékoliv fázi onemocnění S ohledem k pozvolnějšímu antimanickému účinku v porovnání s antipsychoticky je akutní léčba manie obvykle kombinovaná, s doporučovanou hladinou lithémie mezi 0,6 1,0 mmol/l. Také v depresivní epizodě budeme lithium spíše kombinovat (s antidepresivy či antipsychotiky) s optimální hladinou spíše nižší (0,4 0,6 mmol/l). Po odeznění akutní epizody by pak mělo s odstupem 2 3 měsíců dojít k pokusu o postupné vysazení souběžných preparátů a dále pokračovat s monoterapií lithiem s optimální hladinou mezi 0,6 až 0,8 mmol/l, v individuálních případech i nižší ( 0,4 mmol/l). Riziko návratu epizod stoupá při poklesu lithémie o 0,2 mmol/l a vyšším proti dlouhodobě nastavené hladině. Jednoznačně převažují doporučení podávat lithium v jedné denní dávce, obvykle na večer/noc a zahajovat léčbu, pokud to stav umožňuje, nízkou dávkou ( mg). Dávkování jednou denně je spojeno se srovnatelnou účinností jako při rozložení do více dávek, ale s podstatně lepší snášenlivostí a spoluprací v léčbě. Také dopad na ledvinné funkce se zdá být při jedné denní dávce méně výrazný. Je třeba si však uvědomit, že při dávkování dvakrát denně bude hladina lithia ráno při odběru nejnižší z celého dne, zatímco u podávání jediné večerní dávky bude hladina střední, tedy vyšší při stejné denní dávce. Ustálené hladiny je pak dosaženo přibližně po 4 dnech. Měření hladin by mělo být při zahájení léčby prováděno jednou týdně, dokud nejsou dvě po sobě jdoucí lithémie v terapeutickém rozmezí. Poté by kontroly hladin měly probíhat jednou měsíčně s postupným přechodem na frekvenci jednou za 3 až 6 měsíců, pokud je léčba účinná a neobjevují se nežádoucí účinky. Doporučeno je též minimálně roční zhodnocení efektivity léčby, dřívější ukončení terapie je indikováno pouze při zjevné nesnášenlivosti či výskytu závažných nežádoucích účinků, které nelze odstranit úpravou dávkování. Výhodou je též skutečnost, že účinnost lithia pravděpodobně neklesá s trváním bipolární poruchy, zahájit udržovací léčbu tak lze kdykoliv v průběhu nemoci. revize nežádoucích účinků Recentně také přibývá množství informací, které upřesňují a dílem upravují pohled na rizika spojená s dlouhodobým užíváním lithia. Ini - ciální nežádoucí účinky jako třes, polyurie a útlum jsou obvykle přechodné a na dávce závislé. S délkou užívání se pak mohou přidružovat závažnější zdravotní komplikace, z nichž nejčastější je snížení funkce štítné žlázy. Výskyt poruchy roste s časem užívání (po 5 letech u 25 %, po 15 letech u 50 %), s vyšší dávkou/hladinou lithia a je dvakrát vyšší u žen než u mužů. Hyperparatyreóza je další méně často zmiňovaná a laboratorně kontrolovaná endokrinní porucha, frekvence výskytu nicméně kolísá a některé studie odchylky nenacházejí. Překvapivě není v posledních analýzách zjišťován vyšší výskyt kožních onemocnění při užívání lithia v porovnání s užíváním jiných stabilizátorů nálady. Nejzávažnější komplikací při dlouhodobém užívání lithia je snížení ledvinných funkcí, v krajním případě až selhání ledvin (v 0,5 % případů) s nutností náhrady funkce ledvin. Narušeny jsou jak koncentrační funkce, tak glomerulární filtrace. Medián doby do rozvoje stadia středního narušení funkce ledvin (glomerulární filtra- Ilustrační foto: Depositphotos

13 Psychiatrie ce 1,0ml/s/1,73 m 2 ) je 15 let, do stadia těžkého poškození (pod 0,6ml/s/1,73 m 2 ) pak 25 let. Obou stadií dosahují častěji a dříve ženy, lidé s dlouhodobě vyššími hladinami lithia, s více epizodami intoxikace lithiem a pravděpodobně i při užívání ve více denních dávkách. Doporučení, kdy ukončit terapii li - thiem při postupně se zhoršujících ledvinných funkcích, není nicméně jasné, neboť sledování nenaznačují, že by byl přechod na jiný preparát z hlediska renálních funkcí jednoznačně lepší než pokračovaní v užívání upravených dávek lithia. Pokud jde o teratogenní riziko lithia, nedávno překvapila metaanalýza, která nezjistila vyšší výskyt vrozených vývojových vad mezi uživatelkami lithia. Mnohem důkladnější analýza z roku 2017 konstatuje srovnatelný výskyt vrozených vad při užívání lithia, vyjma vad srdečních, kde výskyt stoupá z 1,2 % na 2,4 % na 100 narozených dětí. Důležité je nicméně zjištění, že riziko nebylo zvýšeno při dávkování do 600 mg, výskyt vad stoupal až při dávkování nad 900 mg. Lithium navíc pravděpodobně nevykazuje (na rozdíl od jiných stabilizátorů nálady) neurobehaviorální toxicitu, tedy vliv na postnatální psychomotorický vývoj. Koncentrace lithia v mateřském mléce je nicméně vysoká a při užívání lithia je kojení kontraindikováno. Přes výše uvedené je rozhodnutí o užívání lithia během těhotenství velmi složité s nutností vážit riziko recidivy onemocnění matky a riziko expozice plodu potenciálně teratogennímu lithiu. možné rozšíření terapeutického spektra Kromě bipolární poruchy se v posledních letech opět více diskutuje význam lithia jako augmentační strategie v akutní léčbě depresivní poruchy při selhávání obvyklých postupů. Pod dojmem nedávných srovnávacích analýz je tato strategie v některých doporučených postupech nově uváděna jako možnost již pod dvou léčebných selháních. Recentní rozsáhlá studie, která zjistila, že lithium snižovalo, na rozdíl od antidepresiv a antipsychotik, riziko rehospitalizací u pacientů s těžkou depresivní epizodou, dále obrátila pozornost ke spíše opomíjené možnosti využití lithia v i dlouhodobé léčbě a prevenci návratu epizod u periodické depresivní poruchy, zvláště v situaci časté rekurence obtíží přes udržovací léčbu antidepresivy. U bipolární poruchy i depresivní poruchy je dále opakovaně dokumentován nižší výskyt suicidií (poslední metaanalýza uvádí redukci o 60 %) u uživatelů lithia a podobně i nižší výskyt předčasných úmrtí z jakékoliv příčiny. Zdá se, že vedle antidepresivního efektu se na antisuicidálním účinku lithia podílí i jeho efekt antiimpulsivní. Lithium tak ani v druhé dekádě 21. století neztrácí v léčbě afektivních poruch na významu a při zohlednění nový poznatku můžeme lépe využít jeho léčebný potenciál při minimalizaci časných a oddálených nežádoucích účinků. mudr. Tomáš novák, Ph.D., Národní ústav duševního zdraví, Klecany Téma 13 nové technologie pomohou zvládat bipolární afektivní poruchu Bipolární afektivní porucha (BAP) je závažným psychiatrickým onemocněním. Celkově se v evropě léčí okolo 2,4 milionu pacientů, což je více než nemocných s epilepsií či diabetem 1. typu. BAP je provázena výskytem patologických pólů nálady: deprese a manie. U řady pacientů se v rámci epizody mohou příznaky manie a deprese dokonce mísit do podoby smíšené epizody. Vpřípadě BAP jde o onemocnění mladého věku, v průměru se první příznaky objevují v 18 letech. Na výskyt nemají prokazatelný vliv žádné sociodemografické faktory. Muži a ženy jsou postiženi stejně často. Nebyla popsána souvislost mezi etnickým původem, socioekonomickým pozadím či geografickými vlivy. Průměrně trvá neléčená afektivní epizoda půl roku. U velké části fází je nutná hospitalizace, zcela běžná je dlouhodobá pracovní neschopnost. I proto podle WHO zaujímá BAP mezi všemi známými nemocemi šestou nejvyšší příčku v míře dopadu onemocnění do života pacienta. relapsy jsou velmi časté Relapsy onemocnění se objevují v % případů. V průměru se u nemocného objevuje afektivní epizoda jednou za dva roky. Celkově pacienti s BAP prožijí až 20 % svého života s nějakou formou patologické afektivní fáze. Onemocnění je spojeno s vyšším rizikem úmrtí. Přibližně 25 % pacientů provede sebevražedný pokus, u 11 % jde o sebevraždu dokonanou. Ze všech těchto důvodu je BAP zařazována mezi závažná duševní onemocnění. Spouštěče opětovných vzplanutí nejsou známy. Horkým kandidátem jsou narušené biologické mechanismy regulující cyklické děje v našich organismech, zejména ty, které jsou spojeny se 24hodinovou periodicitou, tedy cirkadiánní rytmicitou. Narušené cirkadiánní rytmy jsou spojeny s afektivními poruchami obecně, u BAP hrají zvláště významnou roli. U BAP se projevují v podobě abnormit v cyklu spánek/bdění, kolísání tělesné teploty, odchylek v cyklické dynamice výdeje melatoninu a kortizolu a v dalších cirkadiánních deformitách. Pacienti mají narušený spánek nejenom během depresivních a manických epizod, ale i v bezpříznakových obdobích. Zajímavý je i výskyt převládajícího chronotypu, u BAP dominují v porovnání se zdravou populací pozdní formy, lidově tzv. noční sovy. Vazba BAP s polymorfismy genů regulujících cirkadiánní mašinerii Cirkadiánní odchylky se promítají do narušené sociální rytmicity, tedy periodicity v denních rutinách. Výzkum, klinická pozorování i zkušenosti nemocných ukazují, že je výskyt jednotlivých epizod u BAP ohlašován změnami v sociální rytmicitě celkem spolehlivě. Tyto změny ale nemoc pouze nedoprovázejí, mohou být, v případě, že jsou vynuceny vnějšími okolnostmi, i bezprostředním spouštěčem epizody. Rizikovým faktorem je jakékoliv náhlé a závažné narušení sociální rytmicity, například cestování napříč časovými pásmy, narození dítěte, případně převedení do směnného provozu. Jakákoliv změna cyklu spánek/bdění spouští u nemocných s BAP výraznou a okamžitou změnu nálady. Ví se, že spánková deprivace vede u bipolárních subjektů ke spuštění manie. U bipolární deprese má zkrácení spánku zjevné antidepresivní účinky. Ukázalo se, že i poměrně nevýrazné zkrácení doby spánku či setrvání v lůžku po delší dobu, než je obvyklé, vede u nemocných během následujících 24 hodin ke zřetelnému a kvantifikovatelnému vzestupu nálady a naopak, prodloužení spánku je u pacientů s BAP provázeno zaznamenatelným poklesem nálady. Mizivé schopnosti kompenzovat vnějšími okolnostmi způsobené odchylky v pravidelných denních rutinách poukazují na nestabilitu cirkadiánních regulačních mechanismů. Tento rys nepřehlédnutelně odlišuje pacienty od zdravých jedinců. Zdá se tedy, že narušená regulace biologických rytmů je pravděpodobně hlavním podkladem BAP. Ovlivnění pravidelnosti sociální rytmicity může zlepšit prognózu onemocnění, jak ostatně ukázaly studie s využitím specifické interpersonální terapie a terapie sociální rytmicity. Změny v sociální rytmicitě mohou složit jako důležitý časný varovný příznak a lze je využít v rámci programu prevence relapsu bipolární poruchy. To je důvod, proč je dlouhodobé monitorování změn sociální rytmicity u nemocných klíčové. Ve výzkumné i klinické praxi se v této oblasti objevilo několik užitečných nástrojů, např. posuzovací škála Social Rhythm Disruption Rating Scale a později NIMH Life Chart Method, případně Social Rhythm Metric a naposledy software využitelný v laptopu či dalším elektronickém zařízení ChronoRecord. Tyto nástroje slouží k zaznamenávání doby usínání a probouzení a mapují celkově posuny v denních rutinách. Jejich společnou nevýhodou je obtížná administrace a sběr dat. Přístup vyžaduje každodenní aktivní účast a vysokou motivaci nemocného.

14 14 Téma ZN PLUS 9 / 2018 nové informace by měla přinést studie AKTiBiPo 400 Od roku 2017 pořádá Národní ústav duševního zdraví (NUDZ) unikátní a svým rozsahem ojedinělou studii svého druhu v Evropě s názvem AKTIBIPO 400. Vycházíme z faktu, že sociální rytmy se promítají do charakteristického vzorce denní pohybové aktivity, které dlouhodobě sledujeme pomocí aktigrafu. Ve výzkumu využíváme speciální náramkové sběrné zařízení (MindG), které bylo vyvinuto českou startupovou firmou Mindpax s přispěním NUDZ v rámci vzájemné spolupráce na bázi aplikovaného výzkumu. Nenápadné náramkové zařízení je určeno k nepřetržitému sledování pohybové aktivity pacienta, s bezdrátovým, anonymním a zabezpečeným přenosem dat přes smartphone uživatele do centrální databáze. Zařízení je schopno zaznamenávat kontinuálně denní pohybové vzorce nemocného získané akcelometrickým 3D senzorem a vysílat je v denních cyk lech do sběrného datového centra. Přístup dovolí analyzovat průběžná data o periodickém vzorci pohybové aktivity nemocného a následně získat diagnostické algoritmy, které umožní na základě specifických změn v cirkadiánní aktivitě předpovědět hrozící relaps a oznámit tuto skutečnost ošetřujícímu lékaři. Přístup otevře cestu efektivnější léčbě a personalizovanému terapeutickému přístupu. Umožní na základě analýzy kontinuálně monitorovaného biomarkeru včas výšit medikaci a tím předejít relapsu nemoci. Hlavním cílem projektu je výrazně snížit počty relapsů a hospitalizací, a předejít tak dlouhodobým pobytům pacientů v psychiatrickém lůžkovém zařízení. Doufáme, že prostřednictvím této inovativní technologické platformy pomůžeme pacientům i lékařům získat větší kontrolu nad tímto chronickým onemocněním. V neintervenční studii AKTIBIPO 400 pacienti nosí nepřetržitě po dobu 18 měsíců trvání studie lehký, vodotěsný a designově přitažlivý náramek s aktigrafickým senzorem. Získaná data od celkem 400 nemocných s BAP budou po ukončení studie analyzována spolu se subjektivním dotazníkem nálady, který pacienti vyplňují jednou týdně pomocí speciální mobilní aplikace. V průběhu studie pravidelně telefonicky objektivizujeme zdravotní stav účastníků s využitím standardních psychometrických škál. Během studie mají účastníci přes mobilní telefon přistup ke svým údajům týkajícím se denní i spánkové aktivity. Mohou tedy využít veškeré funkce, které nabízejí podobné systémy zaměřené do oblasti zdravého životního stylu. Zapojení do studie je velmi jednoduché, vstupním kritériem je lékařem diagnostikovaná bipolární afektivní porucha, věk minimálně 18 let a vlastnictví chytrého telefonu. Zájemci se mohou přihlásit na stránkách bipo.nudz.cz, kde naleznou kompletní informační servis studie AKTIBIPO 400. mudr. Filip Španiel, Ph.D., Národní ústav duševního zdraví, Klecany Ilustrační fofto: Depositphotos Studie zabývající se výskytem bipolární poruchy v rodinách zdůrazňuje odlišný počátek jednotlivých podtypů onemocnění nová studie se zaměřila na potenciální genetické odlišnosti mezi bipolární poruchou i a ii. Tyto dva nejčastější subtypy bipolární poruchy vznikají podle studie publikované v časopisu Biological Psychiatry alespoň částečně z odlišných biologických příčin. A to i navzdory genetickému překryvu, který je mezi těmito dvěma subtypy pozorován. Jednotlivé podskupiny bipolární poruchy se vzájemně liší Celoživotní prevalence bipolární poruchy I se pohybuje okolo 1 %, u bipolární poruchy II je to o něco více, a to až 2 5 %. Onemocnění začíná zpravidla v adolescenci. Prvním epizodou bývá častěji deprese, až později se objevují příznaky manie. Bipolární afektivní poruchy lze členit do několika podskupin. Nejčastěji se vyskytují bipolární afektivní poruchy typu I a II. Bipolární afektivní porucha typu I je specifická plně vyjádřenými fázemi jak manickými, tak depresivními, mezi kterými se objevuje tzv. bezpříznakové období. Bipolární porucha typu II naopak nemá plně rozvinuté jednotlivé fáze manie, častěji se objevuje spíše její slabší forma označovaná jako hypomanie. Může tak být často zaměňována s jinými poruchami, jako jsou například rekurentní depresivní porucha či cyklothymie. Její léčba je zpravidla obtížnější. Jednotlivé subtypy se objevují častěji separovaně než v kombinacích Studie, kterou vedla Dr. Jie Songová z oddělení klinických neurověd na Karolinska Institutet ve Švédsku se svými kolegy, se snažila vyřešit kontroverzi mezi vztahem bipolární poruchy I a bipolární poruchy II. Navzdory genetické podobě mezi subtypy nebyla potvrzena genetická shoda a výzkum tak přišel s informací, že oba dva subtypy mají odlišný počátek. Podle Dr. Songové je objev v rozporu s názorem, který je přijímán širokou veřejností a to tím, že bipolární porucha II je pouze mírnější poruchou bipolární poruchy I. Máme tendenci nahlížet na dvě formy bipolární poruchy jako na odlišné varianty stejného klinického stavu. Tato nová studie ovšem zdůrazňuje významné rozdíly v dědičnosti těchto dvou poruch, uvedl Dr. John Krystal, editor Biological Psychiatry. Studie představovala první celonárodní studii, která se zabývala výskytem tohoto psychiatrického onemocnění v rodinách, a tím i jeho dědičností. Dr. Songová a její kolegové analyzovali výskyt jednotlivých subtypů v rodinách ze švédského národního registru. Navzdory tomu, že silná genetická korelace mezi bipolární poruchou typu I a typu II nasvědčuje tomu, že se nejedná o kompletně odlišná onemocnění, častěji se v rodinách objevovaly jednotlivé subtypy než jejich kombinace. Bipolární porucha ii asociována se schizofrenií Studie rovněž poskytla i další důkazy o odlišném původu variant. Pouze u bipolární poruchy II se ukázaly rozdíly napříč pohlavími častěji se vyskytovala u žen. Bipolární porucha I nikoliv, naopak se v rodinách často vyskytovala společně se schizofrenií. V kontextu našeho zhodnocení polygenního rizika, kde jsou genové varianty zapojeny do více poruch, nové poznatky poukazují na pouze částečné překrytí rizikových mechanismů těchto dvou forem bipolární poruchy, uvedl Dr. Krystal. Doufejme, že naše nálezy zvýší povědomí o potřebě vylepšení rozdílů mezi podtypy afektivní poruch, uvedla Dr. Songová. Tyto rozdíly jsou významné i pro volbu léčebné strategie. Cílem dalšího výzkumu bude nyní charakterizovat nové biomarkery pro zlepšení léčby a tím i prognózy. is Elsevier. Family study emphasizes distinct origins for bipolar disorder subtypes: A new study looks at the potential genetic distinctions between bipolar I and bipolar II disorders. ScienceDaily, 10 January /2018/01/ htm

15

16 16 ZN PLUS 9 / 2018 Kongresy / semináře nové perspektivy v léčbě pacientů s pokročilým folikulárním lymfomem Ilustrační foto: Depositphotos Folikulární lymfom byl poprvé popsán zhruba před devadesáti lety. Za tuto dobu ovšem jeho terapie prošla velkým vývojem. Jedním ze zásadních průlomů v léčbě bylo objevení rituximabu, chimérické monoklonální protilátky cílené proti povrchovému antigenu B-lymfocytů, který je označován jako CD20. V jakých situacích je možno tento lék předepsat a jak ho kombinovat s jinými druhy terapie? A jaké jsou současné perspektivy v léčbě pacientů s tímto onemocněním? o tom pojednávalo jedno ze sympozií, která probíhala koncem ledna v rámci Pragueonco 2018 v pražském hotelu Clarion. Translokace mezi chromozomy 14 a 18 jako patogenetický podklad nemoci První zmínka o folikulárním lymfomu, nádorovém onemocnění, které vychází ze zárodečného centrálního folikulu, pochází z let 1925 až Podle dat dostupných v literatuře tvoří folikulární lymfom zhruba 20 až 25 % všech typů lymfomů, v České republice je to konkrétně asi 19 až 20 %. Folikulární lymfom se vyskytuje u heterogenní skupiny pacientů, většinou jde však o pacienty starší v pokročilém stadiu onemocnění. Jejich průměrný věk je o něco nižší než u ostatních non-hodgkinských lymfomů pohybuje se mezi lety. Histologicky se folikulární lymfom dělí v principu do dvou základních skupin. Do první skupiny je řazen tzv. grade I a grade II, eventuálně i grade IIIa. Tyto subtypy jsou označovány jako indolentní varianta folikulárního lymfomu. Grade IIIb je již považován za jednotku velmi blízkou difuznímu velkobuněčnému lymfomu, a vyznačuje se tedy i horší prognózou, uvedl prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta I. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Sám folikulární lymfom je charakteristický tím, že už v kostní dřeni, na úrovni progenitorových buněk, vzniká translokace mezi chromozomy 14 a 18, která vede k přesunu genu pro bcl2 (rodina genů, které byly poprvé objeveny právě u lymfomů B buněk) do oblasti genu pro těžké řetězce imunoglobulinů. K progresi nádorového bujení ovšem přispívají i další modality, a to zejména vliv mikroprostředí nádoru. Folikulární lymfom se postupně vyvíjí a u většiny pacientů dochází časem k relapsu či k transformaci. Od toho se následně odvíjí i jejich prognóza. Pokud se jedná o pozdní relaps, je prognóza pacientů dobrá, jakmile se jedná o relaps časný nebo transformaci, je prognóza již podstatně horší. rituximab v hlavní roli V průběhu let se společně s vývojem medicíny zlepšily i vyhlídky pacientů. Pokud porovnáme celkové přežití pacientů diagnostikovaných s folikulárním lymfomem mezi lety a v České republice, můžeme pozorovat pokles rizika úmrtí o celých 24 %. O tento významný úbytek se výrazně zasloužilo zavedení rituximabu do terapie tohoto onemocnění. Podle rozsahu tumoru dělíme nádory do dvou kategorií, a to tzv. low tumor a high tumor burden, tedy lokalizované a pokročilé formy onemocnění. To však samo o sobě ještě nemusí znamenat indikaci k terapii. Zpravidla však pokud se jedná o pokročilou formu, jak je definována podle kritérií GELF (Groupe d Etude des Lymphomes Folliculaires), která posuzují rozsah a aktivitu onemocnění, používáme léčbu imunochemoterapií, a to kombinací rituximabu s některým z dostupných chemoterapeutik. Otázkou volby je, jaká chemoterapie je pro daného pacienta nejvhodnější. U lokalizovaných stadií je možností více. Může být zvolena samotná radioterapie, rituximab v monoterapii či rituximab v kombinaci s radioterapií. Po zaléčení je k dispozici udržovací terapie tzv. maintenance rituximabem každé 2 3 měsíce po dobu dvou let. Pokud pacient zrelabuje, jeho prognóza se zhoršuje. Při diagnóze se medián PFS (progression free survival, doba do progrese onemocnění) pohybuje kolem deseti let a medián OS (over all survival, celkové přežití) kolem dvaceti let. PFS při relapsech onemocnění je však výrazně kratší a pohybuje se maximálně okolo dvou let. Navíc v některých konkrétních případech, jako jsou časné relapsy, transformace onemocnění či rituximab rezistentní pacienti, je prognóza pacientů ještě významně zhoršena. Proto je nutno při každém relapsu pacienta bioptovat, aby byla případná transformace odhalena. Pokud tomu tak je, léčíme onemocnění jako relaps difuzního velkobuněčného lymfomu. Pokud transformace objevena není, hodnotíme časnost relapsu a u velmi rizikových pacientů se snažíme do terapie zakomponovat nové molekuly. Do budoucna by bylo dobré dokázat již při diagnóze identifikovat pacienty, kteří mají vysoké riziko relapsu, a naopak je oddělit od těch, u kterých je vysoká pravděpodobnost přežívání bez progrese po dlouhou dobu. U pacientů s těžkou prognózou bychom potřebovali mít k dispozici vysoce efektivní iniciální terapii a zlepšit výsledky jejich léčby, zakončil své sdělení prof. Trněný. Zahajovací léčba pod drobnohledem V poslední době stoupá počet pacientů, kteří jsou diagnostikováni ve velmi časném stadiu. To souvisí pravděpodobně s faktem, že je moderní o sebe pečovat, a jakmile u sebe pacient objeví nějakou patologii, vyhledá lékaře. Jestliže k nám dorazí ročně zhruba 14 pacientů s folikulárním lymfomem, pak odhadem 4 z nich mají pouze malou nádorovou masu a jsou pouze sledováni, uvedl MUDr. David Belada, Ph.D., působící na IV. interní hematologické klinice LF HK a FN HK. Pokud je diagnostikován asymptomatický pa - cient s indolentním lymfomem o malé nádorové mase, je metodou volby tzv. terapie watch and wait, kdy je pacient pouze sledován a kontrolován některou ze zobrazovacích metod. Intervaly sledování by se měly pohybovat okolo tří až čtyř měsíců, zobrazovací vyšetření by mělo být prováděno přibližně po šesti až devíti měsících. Ze zobrazovacích metod je často využívána sonografie, která dokáže velmi dobře zobrazit uzliny v oblasti břicha, případně PET/CT. Pokud jsou pacienti v remisi již delší dobu, je možné sledovací intervaly prodloužit. Stává se však, že reakce pacientů na fakt, že i přes záchyt nádorového onemocnění nebudou léčeni, je negativní. V takovém případě lze dis kutovat podání čtyř dávek samotného rituximabu, dodal MUDr. Belada. Jedná se však

17 Kongresy / semináře o off-label indikaci, která musí být schválena pojišťovnou. Pokročilá stadia onemocnění U většiny pacientů dochází právě v období mezi druhým a třetím rokem k progresi onemocnění do velké nádorové masy. V tomto okamžiku je již nasazována léčba, a to zpravidla imunochemoterapie. V 1. linii léčby je jistou volbou rituximab, otázkou je, jakou terapii zvolit do kombinace. Nejvíce jsou využívány terapie R-CHOP (léčebný režim sestávající z rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu), R-COP (stejný léčebný režim, ovšem bez doxorubicinu) a kombinace s bendamustinem. Následně je možná udržovací terapie rituximabem po dobu dvou let, jejíž benefit potvrdila i studie PRIMA (Primary RItuximab and MAintenance) a rovněž všichni přednášející. Studie PRIMA porovnávala účinnost observace s udržovací léčbou rituximabem, který byl podáván každých osm týdnů po dobu dvou let, po první linii imunochemoterapie. Do studie bylo zahrnuto celkem přes tisíc pacientů. Již po dvou letech sledování byla demonstrována signifikantní redukce rizika progrese onemocnění, které pokleslo o celých 50 %. Benefit byl následně prokázán i po šesti letech sledování. To, zda rituximab ovlivňuje riziko transformace, potvrzeno nebylo. Výsledky studií, které se zabývaly touto problematikou, jsou rozporuplné. Některé jej udávají jako protektivní faktor, jiné naopak jako faktor rizikový. Podle mého názoru mají studie nevhodně stanovená primární kritéria, a jejich platnost je tedy jen omezená, uvedla doc. MUDr. Andrea Janíková, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno. Ve druhé a dalších liniích léčby se možnosti terapie rozšířují, zdůraznila MUDr. Heidi Mocíková, Ph.D., hematoložka z 3. LF UK a FNKV. Možné je zopakovat terapii rituximabem, a to buď v monoterapii, či v kombinaci s chemoterapií. Ta může být volena po - dle požadované agresivity léčby a konkrétního klinického stavu a komorbidit pacienta. V případě, že pacient bude i po opakované terapii jednou protilátkou relabovat, je možné použít jinou protilátku či případně terapii s odlišným mechanismem účinku. Je možno použít například obinutuzumab, jehož účinnost prezentovala studie GADOLIN. Obinutuzumab je užíván nejlépe v kombinaci s bendamustinem. Efekt obinutuzumabu by mohl být uplatnitelný především u starších pacientů, dodal MUDr. Belada. Dalšími možnostmi jsou autologní či případně alogenní transplantace, idelalisib či radioterapie. Zpravidla není nutné dosáhnout u pacientů kompletní remise, ale postačí remise par - ciální, po níž může následovat právě udržovací léčba rituximabem. Ibritumomab tiuxetan 90Y, který je dostupný pod obchodním názvem Zevalin, přednášející odsunuli až téměř na místo terapie poslední volby. is Současné možnosti léčby pacientů s revmatoidní artritidou V rámci Zimních revmatologických dnů 2018, které se konaly 10. až 12. ledna, proběhlo i sympozium o terapii revmatoidní artritidy (ra), zaměřené na vhodnou strategii při volbě ideálního léčebného postupu. Jeho součástí byly také informace o novinkách v této oblasti a roli pacientského registru ATTrA. Dlouhodobé výsledky s adalimumabem v českém registru ATTrA Výhodou při sledování výsledků jednotlivých druhů terapií jsou bezesporu pacientské registry. Registr ATTRA je multicentrický systém pro hodnocení průběhu a výsledků biologické terapie revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy a juvenilní idiopatické artritidy. Funguje již přes 15 let, tudíž poskytuje dlouhodobá data. Navíc zahrnuje více než 90 % pacientů léčených v České republice. Podle registru ATTRA je procento pacientů s RA léčených adalimumabem, kteří na léčbu neodpovídají, velmi nízké. Pacienti léčeni adalimumabem, kterých je v registru téměř 1600, jsou zpravidla v pokročilém stadiu onemocnění, s mnoha komorbiditami, komedikací glukokortikoidy, silnou séropozitivitou a vysokou aktivitou onemocnění. U více než 50 % pacientů však zůstává onemocnění po čtyřleté léčbě adalimumabem v remisi, což je velmi dobrý výsledek, uvedl prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze. Retence na léčbě adalimumabem je srovnatelná v České republice a v zemích Evropské unie. To je vzhledem k odlišné lékové politice v našich podmínkách a podmínkách západního světa velmi potěšitelné. Nejčastějším důvodem přerušení léčby je sekundární selhání (30 %), primární selhání (25 %) a nežádoucí účinky (20 %). Lékaři se snažili analyzovat faktory, které právě setrvání na léčbě predikují. Setrvání na léčbě se u mužů a žen neliší, pohlaví tedy nehraje roli, stejně jako užívání glukokortikoidů v minulosti. Jako prediktivní faktory setrvání na léčbě adalimumabem u RA byly potvrzeny věk nižší než 50 let, nižší počet selhání u chorobu mofikujících konvenčních antirevmatických léků (csdmard) v minulosti a současná kombinovaná terapie adalimumab + csdmards v době zahájení léčby. i registr ATTrA potvrzuje výborné setrvání pacirntů na léčbě adalimumabem Nejkratší setrvání na léčbě prvním biologickým preparátem je u RA (42 měsíců), větší adherence je u pacientů s psoriatickou artritidou a nejvyšší u pacientů s ankylozující spondylitidou. Pokud vzájemně srovnáme jednotlivé preparáty 17 pro léčbu RA, tedy adalimumab, infliximab a etanercept, nejdéle pacienti setrvávají na léčbě adalimumabem a etanerceptem. Toto pořadí je shodné i pokud jsou léky použity ve 2. linii léčby. Porovnání setrvání na léčbě mezi jednotlivými preparáty je však nutné interpretovat s opatrností, protože srovnávané skupiny se liší ve vstupních parametrech. Důvody přerušení léčby byly obdobné u adalimumabu a etanerceptu, u infliximabu byly častějším důvodem nežádoucí účinky. Jejich výskyt byl téměř o 50 % častější než u zmiňovaných dvou preparátů. Velkým problémem terapie chronických onemocnění je adherence, zmínil také prof. Pavelka. Vzhledem k tomu, že se jedná o chronické onemocnění, non-compliance je velmi vysoká. A následkem toho mohou být výsledky terapie omezené. od včelího jedu k Janusovým kinázám V průběhu historie se v léčbě RA vystřídala celá řada přípravků. Mezi nimi figurovaly i tak ku - riózní léčiva jako včelí jed, měď, extrakce zubů, gin, indukce žloutenky či muškátový oříšek. Historie léčby revmatoidní artritidy započala v roce 1897 použitím aspirinu, následně v roce 1932 začalo být k léčbě využíváno zlato. Postupně došlo také k zavedení sulfasalazinu, glukokortikoidů, metotrexátu. Koncem 90. let byly schváleny infliximab, etanercept a adalimumab, postupně také rituximumab, abatacept, tocilizumab, tofacitinib a naposledy v roce 2017 baricitinib. Momentálně je v popředí pozornosti v léčbě RA inhibice intracelulární signalizace. Ilustrační foto: Depositphotos

18 18 ZN PLUS 9 / 2018 Nejmodernější jsou v současnosti inhibitory Janusových kináz (JAK). JAK jsou celkem 4 JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2. Jejich inhibice je efektivní v léčbě zánětlivých onemocnění, včetně revmatoidní a psoriatické artritidy. Ačkoliv je léčebný efekt terapie současnými biologickými preparáty považován za dobrý, pravda je taková, že je v požadovaném cíli léčby léčebný efekt zhruba stejně častý jako selhání a méně častý než ideální výsledek, uvedl prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., rovněž z Revmatologického ústavu v Praze. Jednotlivé inhibitory JAK mají k jednotlivým Janusovým kinázám odlišnou afinitu. Tofacitinib má afinitu ke všem JAK, v sestupném pořadí k JAK3, JAK1, JAK2 a TYK1. Speciálně na JAK1 působí upadacitinib a filgotinib. Baricitinib působí stejnou mírou na JAK1 i JAK2. Jak mohou ovlivnit léčbu revmatoidní artritidy inhibitory JAK? Inhibice intracelulární signalizace je momentálně v popředí pozornosti v léčbě RA. Tyrozinkinázy přenášejí signál z povrchových receptorů do jádra, kde vyvolají transkripci příslušného proteinu. Jsou specifické pro určité druhy receptorů a určité druhy buněk. JAK1 blokuje signály IL-6 a interferonu alfa, čímž může docházet ke snížení zánětu a tak k ochraně kloubů. Pokud je inhibována JAK3, dochází k bloku cyto kinů s gama řetězcem, a to včetně IL-15 dochází tedy rovněž k zablokování zánětu, mohou se však objevit nežádoucí účinky v rámci porušení ochrany před infekcí a malignitami. JAK2 se podílí na fungování některých růstových faktorů, například erytropoetinu. Pokud tuto kinázu zablokujeme, může se objevit anémie. V současné době se inhibice Janusových kináz jeví jako efektivní v léčbě zánětlivých onemocnění, včetně RA či psoriatické artritidy. Jak můžeme postupovat po selhání prvního anti-tnf? Podle současných doporučení pro léčbu revmatoidní artritidy v České republice se léčba zahajuje metotrexátem. Pokud není léčba učinná, podle principu léčby k cíli nastává II. fáze léčby. Zejména u pacientů s nepříznivými prognostickými faktory přichází na řadu biologická léčba. Donedávna byly k dispozici pouze blokátory TNF (tumor necrosis factor)-alfa. V současnosti jsou už možnosti širší, dominance blokátorů TNF-alfa je ovšem stále znát, a to zejména vzhledem k největším zkušenostem. Je důležité si uvědomit, že selhání blokátorů TNF-alfa může znamenat různé věci. Může se jednat o primární selhání, že tedy pacient neměl terapeutickou odpověď, či o sekundární selhání, že tedy léčba byla úspěšná, ale po nějaké době přestává fungovat. Pacient může na léčbu také odpovídat pouze částečně, nedostatečně nebo může být léčba ukončena z důvodu nežádoucích účinků, uvedl MUDr. Heřman Mann z Revmatologického ústavu. Pokud je odpověď na první přípravek anti-tnf alfa nedostatečná, nabízí se několik možností, jak postupovat. Je možné zvýšit dávku to je v klinické praxi nejčastěji používáno u infliximabu, tato metoda ovšem zvyšuje ekonomické náklady, což může být problémem. Možné je rovněž optimalizovat csdmards. Pacienti si zejména metotrexát při zavedení biologické léčby často sami vysadí, proto je vhodné kontrolovat i tuto oblast. Další, již snadnější možností, je záměna dosavadního přípravku za jiný anti-tnf alfa preparát neboli cycle, či záměna za biologické DMARD (bdmard) s jiným mechanismem účinku neboli swap. Doporučení pro léčbu RA uvádějí také možnost změny na jiný lék tsdmard, tedy lék, který je zacílen na konkrétní molekulární strukturu například inhibitor Janusových kináz. Cycle nebo swap? Jednou ze studií, které se zabývaly účinností biologické léčby ve druhé linii, byla studie EXXELERATE. Porovnávala účinek adalimumabu oproti certolizumabu, tedy dva blokátory TNF-alfa. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin, Setrvání na léčbě adalimumabem (Humira), infliximabem (Remicade) a etanerceptem (Enbrel) Humira: N = 1598 Enbrel: N = 1103 Remicade: N = % Setrvání na léčbě a důvody ukončení 95% IS horní mez Bodový odhad 95% IS dolní mez Humira Enbrel Remicade Podíl pacientů na léčbě (%) 80% 60% 40% 20% 0% Medián (95% IS): 43,9 (38,5; 49,3) měsíců 47,4 (42,2; 52,7) měsíců 22,1 (18,6; 25,6) měsíců Log-rank test: Remicade vs. Enbrel: p < 0,001 Remicade vs. Humira: p < 0,001 Enbrel vs. Humira: p = 0,

19

20 20 ZN PLUS 9 / 2018 z nichž každá užívala jeden z léků. V případě neúspěšnosti léčby byl tento lék po třech měsících výměněn za lék druhý, a to bez jakékoliv přestávky. Výsledky prokázaly, že i po primárním selhání první linie léčby dosahuje u obou přípravků ve druhé linii léčby odpovědi 40 % pacientů. Je tudíž vhodné dát ivpřípadě neúspěšnosti TNF-alfa preparátu v 1. linii léčby další TNF-alfa preparát ve 2. linii. A to bez nutnosti pauzy. Adalimumab ve studiích z reálné klinické praxe Adalimumab má za sebou již relativně dlouhou historii. Ukazuje se, že léčba je dlouhodobě účinná i bezpečná. U pacientů s dobrou léčebnou odpovědí byla tato odpověď i po pěti letech sledování zachována. Při srovnání účinnosti 2. linie po 12 měsících bylo překvapivě prokázáno, že adalimumab má lepší výsledky než rituximab. Data z reálné klinické praxe z Německa, Francie a UK srovnávala výsledky 2. linie léčby po etanerceptu. Byla vytvořena za účelem posouzení efektivity léčby u pacientů s RA, kteří přerušili léčbu etanerceptem a byla jim nasazena léčba jiným TNF-alfa inhibitorem (adalimumab, certolizumab pegol, golimumab anebo infliximab) či dalším biologickým lékem s jiným mechanismem účinku (abatacept anebo tocilizumab). Studie prokázala, že účinky TNF-alfa inhibitorů ve druhé linii léčby byly horší než účinky léků s jiným mechanismem účinku. TNF-alfa inhibitory byly asociovány se signifikantně nižší léčebnou odpovědí podle EULAR (56,0 % vs. 64,4 %) a nižší změnou CDAI skóre (6,3 vs. 7,3) oproti non-tnf-alfa. Pokud se však vyčlenily za skupiny inhibitorů TNF-alfa pouze pacienti užívající adalimumab, byla jeho efektivita v porovnání s léky s jiným mechanismem účinku srovnatelná, a to podle CDAI skóre (7,1 vs 7,3) i léčebné odpovědi dle EULAR (61,1 % vs. 64,4 %). Studie tak potvrdila významné postavení adalimumabu mezi ostatními TNF-alfa inhibitory. Klinické hodnocení ReAct bylo postregistrační sledování pacientů, kteří jsou léčeni adalimumabem. Jednalo se o otevřenou studii reflektující běžnou klinickou praxi. Do hodnocení bylo zařazeno více než 6000 pa cientů z 448 míst ve 12 zemích, 900 z nich bylo v minulosti léčeno etanerceptem a/nebo infliximabem. Studie prokázala, že odpověď je velice dobrá, podle kritérií Americké revmatologické společnosti ACR 20 se pohybuje okolo 67 %. U ACR 50 a ACR 70 se odpověď lišila podle toho, zda byl lék nasazen po primárním nebo sekundárním selhání. Bylo prokázáno, že pa - cienti, kteří dostali adalimumab po sekundárním selhání 1. linie léčby, měli lepší výsledky než pacienti se selháním primárním. Lze tak shrnout, že při léčbě revmatoidní artritidy je zásadní dodržování strategie léčby k cíli. Po selhání 1. anti-tnf-alfa lze úspěšně použít adalimumab, jak prokazují data ze studií a běžné klinické praxe. Anti-TNF-alfa mají nejvíce dat o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti. is Cesta k rodičovství pro pacienty s revmatickými onemocněními Součástí Zimních revmatologických dnů v Plzni 2018 bylo satelitní sympozium společnosti UCB, jehož tématy byla péče o pacienty s juvenilním začátkem revmatických onemocnění a spolupráce s dětským revmatologem, fertilita v souvislosti s revmatickými onemocněními a placentární a laktační přenos certolizumab pegolu v klinických studiích. Péči o pacienty s juvenilním začátkem revmatických onemocnění a významu spolupráce s dětským revmatologem věnovala svůj příspěvek MUDr. Kateřina Jarošová z Revmatologického ústavu Praha. Řada revmatických onemocnění začíná již v dětském věku a všichni tito pacienti potřebují další revmatologickou péči i jako dospělí. Důvody pro ni jsou přetrvávající aktivita onemocnění v dospělém věku u poloviny těchto pacientů, možné relapsy a tudíž nutnost další medikace (včetně biologické léčby), dále mimokloubní manifestace (u dětí jsou to často uveitidy). Řešení si vyžadují kom - plikace nemoci (osteoporóza, osteoartróza, oční komplikace, amyloidóza) i léčby. Specifické je u nich jak indikování ortopedických výkonů, rehabilitace i balneoterapie, tak i psychosociální problematika, volba povolání a v neposlední řadě gravidita. Z těchto všech důvodů vyplývá potřeba plánovaného plynulého převedení pacienta z péče dětského revmatologa do péče revmatologa pro dospělé (a dalších specialistů). Nejčastější revmatologickou diagnózou v dětském věku je juvenilní idiopatická artritida (JIA). Její formou je systémová artritida, která v dospělosti často probíhá jako těžká, aktivní destruktivní artritida postihující kterékoli klouby. Přítomny pak bývají pokročilé změny, těžká funkční postižení, poruchy růstu v důsledku onemocnění i jeho léčby. U pacientů se projevují četné komplikace, jako je osteoporóza, oční postižení či amyloidóza. Nezbytná je trvalá léčba, v níž se uplatňují především glukokortikoidy, chorobu modifikující léky (DMARD) a biologické léky. Potřebné jsou samozřejmě i ortopedické výkony. Další nosologickou jednotkou JIA je polyartritida IgM RF, u níž bývají lokální růstové změny (začíná často v raném dětském věku), např. na dolní čelisti (kvůli postižení temporomandibulárního kloubu). Farmakoterapie je jako u revmatoidní artritidy (RA), včetně biologické léčby v případě aktivního onemocnění. Těžší formou je polyartritida IgM RF+, většinou je trvale aktivní, destruktivní a rychle progreduje. Bývá zde postižení krční páteře, mimokloubní manifestace, objevují se komplikace v důsledku onemocnění i jeho léčby. Další jednotkou je oligoartritida (perzistující nebo rozšířená, u perzistující pacienti častěji dospějí do remise), velmi závažná u ní bývá mimokloubní manifestace, konkrétně chronická přední uveitida, což je zároveň obecně nejčastější mimokloubní projev JIA. Ta je obvykle asymptomatická, může být oboustranná, mívá časté komplikace (katarakta, glaukom, zonulární keratopatie, makulární edém). Uveitida může předcházet diagnóze JIA, ale možná je i první manifestace po několika letech. Farmakoterapie oligoartritidy je obdobná jako u předchozích jednotek. U artritidy s entezitidou (pacienti převážně s HLA B27+) je asociovaná akutní přední uveitida a v dospělosti je možný vývoj do spondyloartritidy. Léčbou jsou DMARDs včetně biologických léčiv, častá je nutnost ortopedické operace (nejčastěji totální endoprotézy kyčlí). Psoriatická artritida mívá velmi variabilní průběh, od remise až po těžce destruktivní artritidu (daktylitidy, entezitidy, spondylitida ), objevit se může i oční postižení (akutní, případně chronická uveitida). Zmínit je třeba v této souvislosti i juvenilní sys - témový lupus erythematodes (JSLE), přibližně 20 % pacientů začíná mít projevy SLE již v dětském věku. Aktivita onemocnění může přetrvávat v dospělosti, což platí také pro juvenilní dermatomyositidu a další systémové choroby. Ilustrační foto: Depositphotos

21 Kongresy / semináře Doporučení k transition care mezi adolescencí a dospělostí Pacienty s chronickým onemocněním je třeba plynule, účelně a plánovaně převést z pediatrické péče do zdravotnického systému péče o dospělé. Bohužel ale více než polovina pacientů (adolescentů a mladých dospělých) nemá zajištěný úspěšný přesun péče z pediatrických center. Řada těchto pacientů, pluje pod různými diagnózami, nemá léčbu nebo ji má přerušenou, nechodí ke specialistům, upozornila přednášející na stávající situaci nejen v ČR. Proto byla vytvořena doporučení EULAR, která zahrnují 12 specifických doporučení pro transition care (TC) pro mladistvé s juvenilním začátkem revmatických a muskuloskeletálních onemocnění, která akcentují požadavek na vysokou kvalitu péče o mladé dospělé, multidisciplinární přístup začínající v časné adolescenci, integrální roli koordinátora pro TC, protokoly pro TC, účinnou komunikaci, předání dokumentace, přístup k informacím (elektronicky), vyškolení pracovníků a zabezpečení financování. Péče musí být dostupná a pokrývat nejen zdravotní, ale i psychosociální aspekty. Zahájení TC musí být co nejdříve, tj. v časné adolescenci (v 11, nejpozději ve 14 letech, eventuálně v době diagnózy), trvání by mělo být do ukončení období mladé dospělosti (do 24 let). Před zahájením a po ukončení procesu TC by měl být přímý kontakt dětského revmatologa a revmatologa pro dospělé, ideálně by se měli setkat i během procesu TC. Individuální proces TC musí být řádně zaznamenán v dokumentaci, jejíž součástí bude i jasný plán. Definován musí být multidisciplinární tým péče i její koordinátor. Ideálně by mělo existovat pracoviště specializované na adolescentní péči, minimálně mají být k dispozici pracovníci s kvalifikací a proškolením v péči o adolescenty a mladé dospělé. Samozřejmostí musí být velmi fundovaná a komplexní předávací zpráva. Důležitá je také část doporučení o financování: zakotvena je zde i nutnost zajištění finančních prostředků k pokrytí nepřerušené péče a přechodu do systému péče o dospělé. Financování péče závislé na klinických potřebách pacienta by nemělo být přerušeno a financování nákladné léčby (včetně biologické) by mělo pokračovat nezávisle na věku pacienta a stavu jeho předání. revmatická onemocnění a fertilita Fertilita v souvislosti s revmatickými onemocněními byla tématem příspěvku MUDr. Leony Procházkové, Ph.D., z revmatologického pracoviště na II. interní klinice LF MU Brno a Fakultní nemocnice u sv. Anny. Významná část pa - cientů s revmatickými onemocnění se svou diagnózu dozví v průběhu fertilního období, je tedy nasnadě, že i reprodukce a reprodukční zdraví je součástí managementu péče o tyto pacienty. Revmatologové se většinou zaměřují na finální část tohoto procesu, tedy na pacientky v graviditě a v laktaci, ale prekoncepční fáze je neméně důležitá. U pacientek s revmatickými onemocněními je redukovaná velikost rodiny, mají ve srovnání s běžnou populací méně potomků. Příčina nižšího počtu jejich potomků je multifaktoriální. Podílí se na ní porucha sexuál - ních funkcí (faktory související s onemocněním, vliv psychiky při chronickém onemocnění), snížená či poškozená funkčnost gonád (přechodné/trvalé gonadální selhání), vliv terapie, ztráta těhotenství (někdy bohužel jako důsledek zejména autoimunitních onemocnění) a také osobní rozhodnutí. Celého spektra revmatických onemocnění se týká porucha sexuálních funkcí. Až třetina pacientů s RA udává, že jejich zdravotní stav významně ovlivňuje jejich sexuální aktivitu. S omezením sexuální aktivity souvisí nejenom funkční porucha, která je zjevná například u RA nebo u ankylozující spondylitidy (AS), ale i psychické důsledky onemocnění. Ve studii s 612 pacienty s AS (72 % muži) 38 % uvedlo středně až extrémně významné ovlivnění sexuální aktivity nemocí, obdobně je tomu u pacientů se SLE. S ovlivněním sexuální aktivity je podle výzkumů nezávisle asociována špatná fyzická kondice, únava, vysoká aktivita onemocnění, anxieta, deprese, nezaměstnanost a nízké sebevědomí. Není bez zajímavosti, že větší vliv na sexuální funkce mají psychosociální důsledky onemocnění než jeho vlastní aktivita (bolest, fyzické postižení) nebo vliv terapie. Psychologické důsledky revmatických onemocnění mají ve smyslu ovlivnění sexuálních funkcí u pacientů s revmatickým onemocněním značný vliv. Pro revmatologa, který s těmito lidmi pracuje, by to mělo být výzvou pro diskusi a zohlednění tohoto faktu. Pokud jde o vlastní rozhodnutí k omezení reprodukce, více než polovina žen s RA a se SLE ve studiích uvedla, že ve skutečnosti měla méně dětí, než původně plánovaly před tím, než jim byla stanovena diagnóza zánětlivého revmatického onemocnění. Důvodem byly obavy z nežádoucích účinků medikace, obavy ze zvládání péče o děti a také o to, aby na potomky své onemocnění nepřenesly. To vše jsou momenty, které jim musíme ozřejmovat, musí se od nás dozvědět, jaké možnosti už dnes máme, apelovala na kolegy MUDr. Procházková. Opakovaně byla prokázána snížená plodnost u žen s revmatickými onemocněními. Data z rozsáhlého norského registru NOR-DMARD ukazují snížení plodnosti u pacientek s RA, JIA i skupinou ostatních chronických zánětlivých artritid (PsA, AS, nediferencovaná artritida) oproti běžné populaci. Snížení plodnosti nastalo po stanovení diagnózy, nikoliv před ním. Podíl nullipar je u pacientek s JIA a jinými chronickými zánětlivými artritidami vyšší oproti zdravým ženám (57,3 % vs. 40,9 %, 30,7 % vs. 24,5 %). U RA je míra neplodnosti vyšší u žen s počátkem onemocnění během fertilního věku oproti ženám s rozvojem RA po mateřství. U žen s RA byla také opakovaně prokazován prodloužený čas nutný k otěhotnění (TTP time to pregnancy), pozorován byl u žen s RA. Fertilita u žen je definována jako schopnost otěhotnět do jednoho roku při nechráněném pohlavním styku. V holandském národním registru bylo prokázáno prodloužení TTP ( 12 měsíců) u 42 % pacientek s RA, u standardní populace je tato míra cca 9 %. S prodloužením TTP u žen s RA je asociován věk, nulliparita, vyšší aktivita RA 21 (DAS28), prekoncepční terapie NSA a glukokortikoidy (prednison >7,5 mg/den). Důvodem prodloužení TTP u žen s RA bývá také ovariální dysfunkce/selhání. Příčiny poklesu/předčasného selhání ovariálních funkcí mohou být různé, od vlivu chronického zánětu na ovariální funkce, přes vliv medikace (například předčasné ovariální selhání je časté u žen s SLE léčených cyklofosfamidem) až po možné poškození ovariálních funkcí v důsledku přítomnosti protilátek proti gonadálním tkáním (autoimunitní oophoritis). Méně často bývá zkoumána mužská fertilita u revmatických onemocnění. U mužských pacientů s RA byly prokázány nižší hladiny testo - steronu, ale účinná terapie DMARDs vedla ke zlepšení testikulárních funkcí. U SLE byla prokázána porucha testikulární funkce. Oproti zdravé populaci mají pacienti s autoimunitními onemocněními vyšší výskyt antispermatických protilátek. Vliv medikace na fertilitu Značný zájem odborné veřejnosti vyvolává problematika vlivu medikace na fertilitu. Léky používané v terapii revmatických onemocnění mohou ovlivnit plodnost zásahem do ovulace, ovlivňovat spermatogenezi nebo zasahovat do hormonálních aktivit (ve smyslu interference se sekrecí pituitárních nebo gonadálních hormonů). Vliv na fertilitu se liší u jednotlivých léků a podle pohlaví pacientů: Metotrexát (MTX) nemá negativní vliv na ovariální rezervu při terapii RA, avšak v prospektivní kontrolované studii při podávání v 1. trimestru byla signifikantně vyšší míra potratů (42,5 %) oproti ukončení terapie během 10 týdnů před otěhotněním (14,4 %). U mužů jsou data o vlivu MTX na jejich fertilitu konfliktní: byla prokázána reverzibilní oligospermie a azoospermie u mužů s psoriázou léčených MTX, u pacientů se spondyloartritidou (SpA) kteří byli léčeni kromě TNF inhibitoru (tumor necrosis factor inhibitor) ještě i MTX, nedošlo k ovlivnění fertility. Nadále přetrvává doporučení vysadit MTX 3 měsíce před koncepcí. Cyklofosfamid (CFS) jeho toxický efekt na gonadální funkce je vázán na kumulativní dávku (obě pohlaví), u žen i na věk. Souvislost terapie CFS u SLE a věku pacientek ukazuje tab. 1. Tab. 1: Terapie CFS u SLE Věk Celková dávka Amenorhea <25 3,5 7g vzácně ,5 7g 12% >31 3,5 7g 25% Pokud je celková dávka CFS 10 g u pacientek 30 let, je u nich velmi vysoké riziko předčasného ovariálního selhání. U mužů s SLE je při CFS terapii prokazatelná oligospermie, azoospermie, nízké hladiny testosteronu, inhibinu β, elevace FSH (folikulostimulační hormon, je u obou pohlaví). Kumulativní dávka CFS 7,5 g/m 2 nese vysoké riziko permanentní infertility. Sulfasalazin je bez nežádoucího účinku na ženskou plodnost. U mužů může vyvolat přechodnou

22 22 ZN PLUS 9 / 2018 infertilitu (oligospermie, abnormální morfologie a snížení motility spermií), ale obnova kvality spermií se navrací za 1 3 měsíce po vysazení medikace. Leflunomid lék je bez nežádoucího vlivu na mužskou nebo ženskou fertilitu, ale má prokázaný teratogenní efekt. Mykofenolát mofetil, azathioprin, cyklosporin A, hydroxychlorochin všechny čtyři léky nemají prokázán vliv na mužskou nebo ženskou fertilitu. Glukokortikoidy (GC) dlouhodobá terapie vysokými dávkami vede k inhibici uvolňování luteinizačního hormonu a FSH a dochází k poruchám menstruačního cyklu. Jak už bylo zmíněno, ženy při terapii RA vysokými dávkami prednisonu mají prodloužený TTP. U mužů vyšší dávky GC ( 10 mg/den) mohou redukovat hladinu testosteronu a koncentraci spermií. Nesteroidní antirevmatika (NSA) skupina léků vnímaná jako relativně bezpečná, nicméně inhibice prostaglandinů v pre-ovulatorní fázi zabraňuje ruptuře folikulu a uvolnění oocytu rozvoj LUF syndromu (syndrom neprasklého folikulu ). Prevalence LUF je při terapii plnou dávkou NSA v preovulační fázi (indomethacin, naproxen, diklofenak, piroxicam, meloxicam, rofecoxib) mimořádně vysoká, konkrétně %. Signifikantně ještě vyšší výskyt LUF je při terapii selektivním inhibitorem COX2 (rofecoxib). U pacientů léčených NSA s aktivní artritidou je rozvoj LUF méně častý než u pacientů s neaktivním revmatickým onemocněním (15 % vs. 46,2%). Inhibitory TNF (TNFi) terapie TNFi u žen nebyla asociována s redukcí počtu těhotenství a dětí oproti kontrolním skupinám bez TNFi terapie, není průkaz vlivu TNFi na horší kvalitu spermií při krátkodobé i dlouhodobé terapii, naopak signifikantně vyšší je kvalita spermiogramu u pacientů s SpA dlouhodobě léčených TNFi (ve srovnání s SpA bez TNFi). U ostatních biologických léků zatím nejsou data o vlivu na fertilitu. Příčina snížené fertility u pacientů s revmatickým onemocněním je multifaktoriální, zahrnuje vliv aktivity onemocnění, toxický efekt terapie, omezení sexuální aktivity i psychický statut. Management reprodukce je nedílnou součástí komplexní péče o pacienty s revmatickým onemocněním ve fertilním věku a s pacienty je nutno včas probrat každý dílek této,stavebnice. Pokud je to možné, je vhodné graviditu plánovat na období remise nebo minimální aktivity revmatického onemocnění, v případě vysoké aktivity nebo onemocnění čerstvě diagnostikovaného je vhodné koncepci odsunout. Cílem je zabránit početí neplánovanému, v těhotenství při vysoké aktivitě onemocnění je větší riziko postižení a růstové retardace plodu a předčasného porodu. Pokud se nelze vyhnout použití cytotoxických léků, je nutné zavčas zvážit a provést preventivní opatření na ochranu gonadálních funkcí. V případě neúspěšné snahy o koncepci po šesti měsících je vhodné zaslat pacienty včas ke specializovanému vyšetření, shrnula revmatoložka. Placentární a laktační přenos certolizumab pegolu v klinických studiích Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc. (Revmatologický ústav Praha), svou přednášku zahájil kazuistikou pacientky (ročník 1987). RA, ACPA+ (pozitivní anticitrulinové protilátky) byla diagnostikována v r Nasazen medrol a MTX, ten byl po půl roce vysazen pro plánovanou graviditu. Došlo ke zhoršení stavu, následně byl tedy nasazen salazopyrin, ale na něj byla alergická. Zůstala na medrolu a výrazně se zhoršila: CRP 47, VAS 90, DAS 28 5,49, přesto usilovala o těhotenství, situace trvala a koncepce se nedařila několik let dostala Cimzia + MTX, následně rychlá remise (DAS 28 1,64). Znovu přemýšlela o těhotenství, proto 2015 vysadila nejdříve MTX a posléze Cimzia, což odpovídalo tehdejšímu pohledu, Medrol ponechán. Koncepce se zdařila po několika pokusech IVF, 2016 gravidita, během ní zhoršení stavu, CRP 73, DAS28 5,23. Porodila sekcí ve 34. týdnu, kvůli glukortikoidům odstavování kojení. 9/2016 opět Cimzia + MTX postupně remise. Podle dat, která máme dnes, už by to takto nemělo být, k léčbě by se přistupovalo zcela jinak, komentoval demonstrovaný případ prof. Vencovský. Důvody ke změně pohledu dokládají výsledky studií, které představil auditoriu sympozia. Obr. 1: Koncentrace CZP v plazmě matek a dětí Výsledek studie CriB: placentární přenos certolizumabu z matek na děti je minimální až žádný První z nich, CRIB, byla neintervenční farmakokinetická (PK) studie hodnotící transplacentární přenos preparátu Cimzia z matky na dítě. Probíhala v letech na 11 místech v Evropě a USA. Těhotné ženy jsou z klinických studií vyloučeny, což vede k nedostatečným znalostem o bezpečnosti a účinnosti léků,, zároveň však adekvátní kontrola onemocnění je zásadní pro plod i matku, vysoká aktivita onemocnění je spojena se zvýšeným rizikem nežádoucích výsledků těhotenství. Tab. 2: Přibližně 50 % žen s RA, axiální spondyloartritidou nebo psoriatickou artritidou potřebuje během těhotenství účinnou léčbu. Snížení ra aktivity remise Kdy? Vzplanutí po porodu Starší studie 54 83% Nové studie 55% 16 27% RF nebo ACPA+ 39% RF /ACPA 75% od 1. trimestru 60 90% 3. trimestr 33 42% Østensen M et al. Autoimmunity Reviews 11;2012:A437 A446. Hazes JMW bet al. Rheumatology 2011;50: de Man YA, et al. Arthritis Rheum 2008;59: de Man YA, et al. Ann Rheum Dis Ve starších studiích se uvádělo, že RA v graviditě většinou remituje. Podle novějších názorů se snižuje její aktivita do remise jen u třetiny až čtvrtiny pacientek, i podle mých zkušeností zbylá část probíhá pod vysokou aktivitou, zejména to platí pro RA ACPA+, tedy nejčastější typ RA, uvedl prof. Vencovský. (tab. 2). management reprodukce u revmatického onemocnění Koncentrace CZP (µg/ml)! 13 ze 14 dětí nemělo při narození kvantifikovatelné hladiny CZP (< 0,032 µg/ml) ,1 BLQ Žádné z děti nemělo kvantifikovatelné hladiny ve 4. a 8. týdnu LLOQ=0,032 µg/ml Porod [b] Týden 4 [c] Týden 8 [c] (n=14 páry matka dítě [a]) [a] 2 z 16 vzorků dětí byly vyřazeny: 1 kvůli chybějícím údajům a 1 kvůli nevěrohodným údajům PK (tj. údajům, které nejsou v souladu s pediatrickým modelem CZP PK na základě očekávaného rozmezí clearance, distribučního objemu, a následného eliminačního poločasu rozpadu); [b] ±24 hodin; [c] ±7 dní (2 vzorky nebyly odebrány); [d] ±7 dní. BLQ: pod LLOQ (< 0,032 µg/ml); LLOQ: dolní mez kvantifikace. Jedno dítě mělo při narození minimální hladinu CZP 0,042 µg/ml. Hladina CZP matky byla 49,4 µg/ml (poměr dítě/matka v plazmě: 0,0009). Matky Děti 4. týden V souladu se Souhrnem údajů o přípravku EU Cimzii lze v těhotenství používat pouze tehdy, pokud je to z klinického hlediska potřebné.

23 Kongresy / semináře 23 Obr. 2: Individuální koncentrace CZP (μg/ml) Dále autor přiblížil aktivní přenos monoklonálních protilátek přes placentární membránu: imunoglobulin G (IgG) není aktivně přenášen v 1. trimestru, celý IgG je přenášen až od 2. trimestru gravidity. Na plod mohou být přeneseny všechny 4 podtřídy IgG. Hladiny IgG v krevním oběhu plodu pozitivně korelují s gestačním věkem, u plodu jsou v době porodu vyšší než hladiny u matky. U novorozenců IgG přetrvává déle než u matky, jeho poločas rozpadu u novorozenců je přibližně 47 dní, je přibližně dvojnásobně delší než u matky. Přenos přes placentární membránu není difuze, neproběhne sám od sebe, musí být aktivně přenesen. V placentě působí FcRn receptory (vážou se na Fc část imunoglobulinu). Jenom přes ni je možné ho přenést z mateřské krve do oběhu dítěte. Díky tomu, že certolizumab není celá molekula (chybí Fc část), lze předpokládat, že nebude tímto aktivním přenosem přes placentární membránu přenesen. CRIB ukazuje, že tomu tak je, vysvětlil prof. Vencovský. Farmakokinetická sada vzorků matky, pupeční šňůry a dítěte, n=16* Jednotlivé koncentrace CZP v plazmě matek, v pupečních šňůrách a u dětí při porodu, 4. týden a 8. týden Počet dnů mezi porodem a podáním poslední dávky CZP Koncentrace CZP (µg/ml) Matka Pupeční šňůra Dítě při narození 2 ** 4. týden 3 8. týden ,4 0,0402 0,0422 BLQ BLQ 4 42,2 BLQ ND* BLQ BLQ 2 39,7 BLQ BLQ BLQ BLQ 10 37,6 BLQ BLQ BLQ BLQ 7 36,5 BLQ BLQ BLQ BLQ 5 33,7 BLQ BLQ BLQ BLQ 5 28,6 BLQ BLQ BLQ BLQ 1 25,3 BLQ BLQ BLQ BLQ 12 23,5 0,0354 BLQ ND BLQ 14 18,9 0,0477 BLQ BLQ BLQ 14 17,2 BLQ BLQ BLQ BLQ 16 17,1 BLQ BLQ ND BLQ 14 11,6 BLQ BLQ BLQ BLQ 19 10,8 ND 0,485* BLQ BLQ 18 9,75 BLQ BLQ BLQ BLQ 27 4,96 BLQ BLQ BLQ BLQ Obr. 3: Koncentrace CZP v mateřském mléce (µg/ml) Matka Relativní doba (ve dnech) číslo BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 4 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ - 13 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ - 14 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ - 7 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 0,035 BLQ BLQ - 6 BLQ BLQ 0,044 0,048 BLQ BLQ BLQ BLQ - 8 BLQ BLQ 0,035 0,034 0,043 BLQ BLQ BLQ - 10 BLQ BLQ BLQ 0,033 0,042 0,042 BLQ BLQ - 12 BLQ BLQ 0,034 0,037 0,033 BLQ BLQ BLQ - 2 BLQ BLQ 0,035 0,037 0,041 BLQ 0,043 BLQ - 11 BLQ BLQ 0,051 0,038 0,042 BLQ 0,033 BLQ - 15 BLQ BLQ 0,041 0,034 0,033 BLQ 0,037 BLQ ,040 0,033 0,036 0,037 0,043 BLQ BLQ BLQ - 3 BLQ 0,032 0,049 0,053 0,037 0,037 0,033 0, ,039 0,040 0,047 0,045 0,042 0,043 0,038 0, ,057 0,051 0,066 0,065 0,062 0,056 0,052 0, ,056 0,069 0,074 0,076 0,076 0,069 0,069 0,060 -! 56 % vzorků mateřského mléka bylo pod dolní hranicí kvantifikace BLQ (LLOQ = 0,032 µg/ml).! Průměrná koncentrace CZP v plazmě C trough v rovnovážném stavu z RAPID2: 15,7 µg/ml (95% CI: 14,0, 17,7). BLQ: Pod dolní mezí kvantifikace Klíč BLQ (< 0,032 µg/ml) Méně než 2 LLOQ (< 0,064 µg/ml) Méně než 3 LLOQ (< 0,096 µg/ml) Placentární přenos certolizumabu z matek na děti je minimální až žádný Hlavním cílem studie CRIB bylo přesné změření potenciální úrovně placentárního přenosu certolizumabu (CZP) z matek na děti při porodu, vedlejší koncentrace CZP a anti-czp v plazmě matek a pupečních šňůrách při porodu. Klíčovými kritérii pro zařazení žen bylo těhotenství 30 týdnů, léčení certolizumabem v souladu s aktuálně platnými informacemi o předepisování, rozhodnutí ženy zahájit nebo pokračovat v léčbě CZP nezávisle na studii. Vyloučena byla jakákoli klinicky významná abnormalita související s těhotenstvím zaznamenaná při zobrazovacím vyšetření, nebo významné laboratorní abnormality během těhotenství, užívání léku s důkazy o riziku teratogenity a podávání jakékoli biologické terapeutické látky během těhotenství včetně anti-tnf jiných než CZP. Hlavní sledovaný parametr byl vzorek krve dítěte po narození, Klíč Méně než 2 LLOQ (< 0,064 µg/ml) BLQ (< 0,032 µg/ml) Vzorek dítěte 1 Vyřazen kvůli chybějícím datům primárního sledovaného parametru. Vzorek dítěte 2 Vyřazen kvůli nevěrohodným údajům PK. *2 z 16 vzorků dětí byly vyřazeny: 1 kvůli chybějícím údajům (ND) a 1 kvůli nevěrohodným údajům PK (0,485 µg/ml) (tj. údajům, které nejsou v souladu s pediatrickým modelem CZP PK na základě očekávaného rozmezí clearance, distribučního objemu, a následného liminačního poločasu rozpadu). **Koncentrace CZP (µg/ml) v plazmě dítěte při porodu, n=14: (min, max)=(blq, 0,042). BLQ: pod LLOQ (< 0,032 µg/ml); LLOQ: dolní mez kvantifikace; ND=nebylo provedeno vedlejší vzorek krve matky a vzorek pupečníkové krve. Celkový výsledek koncentrace CZP v plazmě dětí a matek ukazuje obr. 1., individuální koncentrace CZP je patrná na obr ze 14 dětí nemělo při narození kvantifikovatelné hladiny CZP (< 0,032 μg/ml). Jedno dítě mělo při narození minimální hladinu CZP 0,042 μg/ml. Hladina CZP matky byla 49,4 μg/ml (poměr dítě/matka v plazmě: 0,0009). Žádné z dětí nemělo kvantifikovatelné hladiny ve 4. a 8. týdnu. Závěry studie CRIB dokládají, že při použití vysoce citlivého testu byly hladiny CZP pod hodnotou LLOQ (< 0,032 μg/ml) u 13 ze 14 vzorků dětské krve při narození auvšech vzorků ve 4. a 8. týdnu. Nebyly také identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Vše ukazuje na to, že placentární přenos CZP z matek na děti je minimální až žádný a že tedy nedochází k expozici plodu in utero, a to ani v průběhu třetího trimestru, zhodnotil výsledky přednášející. Přenos CZP z plazmy do mléka je minimální, kojení je bezpečné CRADLE ( kolébka ) je multicentrická postmarketingová studie hodnotící přenos preparátu Cimzia do mateřského mléka kojících matek. Jde o neintervenční farmakokinetickou (PK) studii. Důvodem pro CRADLE byla skutečnost, že imunoglobuliny G (IgG) byly v nízkých koncentracích identifikovány v lidském kolostru a vzorcích mléka. Předpokládá se však minimální absorpce certolizumab pegolu (CZP) z mateřského mléka v gastrointestinálním (GI) traktu dítěte jak kvůli degradaci CZP v kojeneckém GI traktu, což

24 24 ZN PLUS 9 / 2018 vede k nízké biologické dostupnosti, tak i molekulární struktuře CZP bez Fc, protože neonatální Fc receptor (FcRn) hraje zásadní roli při transportu IgG a asociovaných antigenů přes polarizované epiteliální bariéry v mukózní vrstvě. Hlavními cíli studie bylo určit koncentraci CZP v lidském mateřském mléce, vypočítat průměrnou denní dávku pro dítě (ADID) CZP přenosem z matky: ADID (mg/kg/den) = C prům 150 ml/kg/den, ADID je odhad dávky potenciálně požité dítětem každý den v intervalu dávkování. C prům je průměrná koncentrace v intervalu dávkování. Standardizovaná průměrná spotřeba mléka u plně kojeného dvouměsíčního dítěte je 150 ml/kg/den. Relativní dávka pro dítě (RID) CZP v lidském mateřském mléce byla vypočtena post-hoc po - dle Textbook of Human Lactation: RID (%) = (průměrná denní dávka pro kojence ADID v mg/kg/den : mateřská dávka v mg/kg/den) x 100 Pro RID < 10 % se nepovažuje za pravděpodobný negativní vliv na dítě. Klíčovými kritérii pro zařazení do CRADLE bylo, že pacientka porodila dítě v termínu ( 37 týdnů gestace), je nejméně 6 týdnů po porodu a je léčena pomocí CZP podle místně schváleného schématu a podle uvážení lékaře a šlo pouze o pacientky na udržovacím dávkování CZP (alespoň třetí dávka CZP od zahájení/obnovení léčby CZP). Kritérii k vyřazení bylo, pokud dítě trpí abnormalitami, které mohou ohrozit nebo znemožnit jeho kojení, aktivní mastitida (nemožnost odběru vzorku). Vyřazeny byly také pacientky léčené jakoukoli biologickou terapeutickou látkou nebo jiným anti-tnf než CZP v období kratším než 5 poločasů rozpadu před odebráním prvního vzorku. Všech zařazených matek bylo celkem 18. Většina žen byla odebírána během prvních 6 měsíců kojení, 2 ženy mezi 6. až 12. měsícem kojení a 2 odevzdaly vzorek mléka mezi 12. a 18. měsícem. Závěry studie CRADLE tedy prokazují, že průměrná denní dávka CZP pro kojence (0 až 0,0104 mg/kg/den) je minimální. Nejvyšší koncentrace CZP v mateřském mléce (0,0758 μg/ml) je < 1 % očekávané plazmatické koncentrace terapeutické dávky. Průměrná relativní dávka CZP pro kojence (0,15 %) je pro kojení považována za bezpečnou, farmakologové považují za bezpečnou dávku ještě až 10 %. Pokud jde o bezpečnostní přehled, nežádoucí účinky u matek vystavených CZP byly v souladu se známým bezpečnostním profilem CZP; děti matek vystavených CZP měly profil nežádoucích účinků, jaký lze očekávat u neléčené populace podobného věku. Placentární přenos certolizumab pegolu z matek na děti je minimální až žádný. Přenos CZP z plazmy do mléka je minimální a průměrné množství, které kojenec může získat, činí 0,15 % dávky matky, což je podstatně méně než dávka ještě považovaná za bezpečnou. Vstřebání CZP je navíc nepravděpodobné a kojení může pokračovat v průběhu léčby. Nová doporučení EULAR v souladu se závěry doporučuje v indikovaných případech pokračovat s léčbou Cimzia v průběhu celé gravidity i celého kojení a je součástí SPC, uzavřel prof. Vencovský. jj CimZiA (certolizumab pegol) nově s výhodou pro ženy v plodném věku trpící chronickým revmatickým onemocněním Počátkem ledna byl přípravek CimZiA schválen evropskou lékovou agenturou (ema) jako první anti-tnf terapie, která může být podávána pacientkám s chronickým revmatickým onemocněním i v průběhu těhotenství (pokud je to z klinického hlediska potřebné) a kojení. Klinické studie demonstrovaly minimální transplacentární přenos i přenos mateřským mlékem. Adekvátní léčba zejména u těhotných pacientek je důležitá Chronické revmatické choroby, mezi než patří revmatoidní artritida, axiální spondyloartritida a psoriatická artritida, se velmi často manifestují právě u žen v produktivním věku. Například revmatoidní artritida se třikrát častěji vyskytuje u žen než u mužů. Pokud je onemocnění aktivní v průběhu těhotenství, následky mohou být závažné. Dochází ke zvýšenému riziku potratu, stoupá i pravděpodobnost předčasného porodu, císařského řezu či menší hmotnosti novorozence. Navzdory faktu, že aktivita onemocnění se spontánně v průběhu těhotenství upravuje, potřebuje zhruba 50 % těhotných žen efektivní léčbu. Dostávají se tak do situace, kdy musejí volit mezi vlivem nemoci na plod a bezpečností různých druhů terapie v průběhu těhotenství. Stejná situace nastává i po porodu, a to během kojení. Z těchto důvodů je efektivní a zároveň dobře tolerovaná léčba velkým přínosem. Ženy jsou často nuceny během těhotenství či kojení léčbu anti-tnf přerušit, a to i přesto, že v tomto období je léčba nemoci klíčová vzhledem k zajištění optimálního zdraví dítěte i matky. CIMZIA je nyní jediná dostupná anti-tnf terapie, která v klinických studiích prokázala minimální transplacentární přenos z matky na plod v průběhu těhotenství, uvedl Dr. Xavier Mariette, PhD, z oddělení revmatologie v Bicetre Hospital, Paris-Sud University. minimální transplacentární přenos i přenos mateřským mlékem První ze studií, studie CRIB, se zabývala průnikem léku skrze placentu z organismu matky do těla plodu. Do studie bylo zahrnuto 16 žen ve 30. a pozdějším týdnu těhotenství, které certolizumab pegol již dříve užívaly. Podávána byla dávka 200 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny. Studie potvrdila u 13 ze 14 krevních vzorků při narození dětí hladinu nižší než byla hranice stanovitelnosti, ve čtvrtém a osmém týdnu po narození tomu tak bylo u vzorků všech. U nikoho nebyly detekovány žádné protilátky, ani pozorovány zvláštní vedlejší účinky. Další studií, která se tentokrát zaměřovala na koncentranci certolizumab pegolu v mateřském mléce a vypočtenou průměrnou dávku léku, který se skrze mateřské mléko do organismu dítěte dostane, byla studie CRADLE. Byl pozorován pouze minimální přenos certolizumab pegolu z plazmy do mateřského mléka. Procentuální podíl dávky certolizumab pegolu, užívaného matkou, který se během 24 hodin přenesl na kojence, byl odhadnut na 0,04 % až 0,3 %. Navíc, protože certolizumab pegol je protein, který se po perorálním podání v zažívacím traktu degraduje, lze předpokládat, že je jeho biologická dostupnost u kojených dětí velmi nízká. Ani v tomto případě nebyly pozorovány zvláštní nežádoucí účinky. o přípravku V zemích evropské unie je přípravek CIMZIA v kombinaci s metotrexátem indikován k léčbě středně pokročilé až pokročilé revmatoidní artritidy u pacientů s inadekvátní odpovědí na DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs). Tato kombinace je indikována rovněž k léčbě závažné, aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u pacientů, kteří nebyli předléčeni metotrexátem či jinými DMARDs. V případě intolerance na metotrexát, nebo je-li pokračující léčba metotrexátem nevhodná, může být přípravek CIMZIA podáván jako monoterapie. CIMZIA prokazatelně snižuje míru poškození kloubů a zlepšuje fyzický stav pa - cienta. Kombinace CIMZIA + metotrexát je indikována rovněž k léčbě psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy a axiální spondyloartritidy. Mezi nejčastější nežádoucí účinky terapie patří virové a bakteriální infekce, exantémy, bolesti hlavy, leukopenie a další. Přípravek je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou ke kterékoliv aktivní látce, u pacientů s aktivní tuberkulózou či jinou těžkou infekcí, sepsí, oportunní infekcí a pokročilým srdečním selháváním. is

25

26

27 FARMAKOTERAPEUTICKÉ INFORMACE Měsíčník pro lékaře a farmaceuty Obsah Černý kašel (pertuse) - dokončení... 1 Očkování před cestou do zahraničí... 2 ČERNÝ KAŠEL (PERTUSE) (Dokončení z předchozího čísla FI) Prevence Očkování proti pertusi je v ČR součástí povinného očkování. V ČR se používá acelulární vakcína, která obsahuje pertusový toxin, filamentózní hemaglutinin, pertaktin a fimbrie. V současné době se očkování proti pertusi v ČR u kojenců a batolat provádí hexavakcínou, ve které je zahrnuta acelulární pertusová vakcína. Očkovat hexavakcínou lze již od 9. týdne věku dítěte. Základní očkování zahrnuje 3 dávky v měsíčních intervalech a čtvrtou dávku podanou do 18. měsíce věku. Přeočkování se provádí v roku života v kombinaci s difterickým a tetanovým anatoxinem (DTaP) a pak mezi rokem věku redukovanou dávkou acelulární pertusové vakcíny v kombinaci s redukovanou dávkou tetanického a difterického toxoidu, včetně inaktivované poliovakcíny (Tdap/IPV). V odborném tisku zaznívají varování před rozpadem obligatorního vakcinačního systému, což má za následek nárůst jinak preventabilních infekcí, včetně pertuse 13,14 /. Od roku 2004 se ve světě začala doporučovat rodinná strategie, tzv. cocoon strategy. Jejím principem je očkování blízkých kontaktů novorozence, rodičů, prarodičů, starších sourozenců či zdravotnických pracovníků ošetřujících novorozence kombinovanou vakcínou proti tetanu, difterii a acelulární vakcínou proti pertusi. Tato strategie má vyšší efekt než očkování matek samotných, vakcína by měla být ovšem podána nejpozději 2 týdny před kontaktem s novorozencem/kojencem. V prosinci 2015 vydala Národní strategie očkování proti pertusi doporučení pro očkování těhotných žen v ČR. Hlavním cílem očkování v těhotenství je chránit nejmenší děti prostřednictvím posílení transplacentárního přenosu specifických mateřských protilátek na plod a do mateřského mléka. Dostatečná hladina mateřských protilátek je považována za nejdůležitější faktor ochrany před onemocněním novorozenců a kojenců do doby, než u nich bude zahájeno očkování. Očkování v posledním trimestru těhotenství proti pertusi dočasně zvýší ochranné mateřské protilátky. K přestupu mateřských protilátek dochází po 30. týdnu těhotenství a při očkování v průběhu třetího trimestru těhotenství je přenos protilátek do plodu nejvyšší. Přenesené mateřské protilátky pasivně chrání dítě v prvních 2-3 měsících života do doby, než může být dítě proti pertusi očkováno. Při očkování gravidních je dosahováno vyšších hladin specifických protilátek v mateřském mléce než při očkování žen po porodu. Dosud nebylo prokázáno zvýšené riziko nežádoucích reakcí po vakcinaci u těhotných žen ve třetím trimestru ani u jejich dětí. Těhotné ženy je doporučeno očkovat jednou dávkou kombinované vakcíny proto pertusi, difterii a tetanu (Tdap, vakcína s tetanickým toxoidem, se sníženým množstvím difterického toxoidu a acelulární pertusovou složkou) během těhotenství, ideálně ve třetím trimestru, mezi týdnem těhotenství. Ženám, které nebyly očkovány proti pertusi v těhotenství je doporučeno podání jedné dávky Tdap vakcíny ihned po porodu. Registrovanou vakcínou, kterou lze použít pro očkování žen ve třetím trimestru těhotenství je Boostrix inj.susp.isp. Pertinent Koncem roku 2015 se Česká republika prostřednictvím Státního zdravotního ústavu přidala k šesti dalším zemím Evropy (Itálie, Francie, Norsko, Irsko, Katalánsko, Navarra) ke studii výskytu a projevů pertuse u kojenců. Cílem studie s názvem Pertinent je zjistit incidenci a závažnost onemocnění u dětí do 1 roku věku, definovat model surveillance pertuse v EU, zjistit efektivitu očkovací vakcíny a prokázat souvislost mezi vakcinací matek a hospitalizacemi dětí s diagnózou pertuse. Cílem je i zjistit souvislost mezi kojením a onemocněním, určit rizikové faktory pro hospitalizaci při pertusi a identifikovat nejpravděpodobnější zdroje infekce. Dílčí výsledky jsou již k dispozici. V zemích, kde se hromadně provádí vakcinace gravidních žen, jako je například Katalánsko či Norsko, se onemocnění pertusí u kojenců posunulo z časného kojeneckého věku na měsíce pozdější, s již menším rizikem závažnosti průběhu onemocnění. Očekávaným FI Číslo 2/2018 1

28 OČKOVÁNÍ PŘED CESTOU DO ZAHRANIČÍ závěrem je rovněž zjištění, že jedna dávka vakcíny před onemocněním nechrání. Na pertusi zemře celkem 0,7 % nemocných a 95 % procent úmrtí na pertusi spadá právě do období prvního roku věku. V roce 2015 byla incidence pertuse v Evropě nízká a žádné dítě ze studie Pertinent nezemřelo. Dle obvyklého výskytu nemoci v cyklech dojde jistě v dětské populaci k vzestupu nemocnosti, a proto bude studie i v následujících letech pokračovat. V ČR je do studie Pertinent zapojeno šest klinických pracovišť: Dětská klinika Motol, Infekční klinika Bulovka, Dětská klinika Plzeň a Hradec Králové, Dětská infekční klinika v Brně a Infekční klinika v Ostravě-Porubě. Všechna vyjmenovaná pracoviště se dětí s podezřením na pertusi ochotně ujmou, ať už za hospitalizace či pouze ambulantně 15 /. Závěr Pertuse je závažné respirační život ohrožující onemocnění, nebezpečné zejména pro kojence. Pokud dítě onemocní, je důležitá včasná diagnostika typického zajíkavého kašle a bezodkladná cílená antibiotická terapie. Je nutno pomýšlet na pertusi i u mitigovaných průběhů očkovaných dětí, přeléčit je makrolidovým antibiotikem a eliminovat tak zdroje infekce zejména pro dosud neočkované sourozence-kojence. Prevencí onemocnění je včasná aktivní imunizace. Je potřebná cílená edukace rodičů vakcinaci dětí neodmítat či neoddalovat a nabízet možnost očkování pro těhotné matky či v předstihu pro rodinné příslušníky, kteří budou pečovat o budoucí novorozeně. Literatura 13. Romanus V. et al.: Pertussis in Sweden after cessation of general immunization in Pediatr Infect Dis J 1987 Apr; 6(4): Norimitsu Kuwabara et al. Review of Factor Affecting Vaccine Preventable Disease in Japan. Hawai J Med Public Health, 2014 Dec; 3 (12): Závěry z Technical Meeting Epiconcept-Pertinent, Paříž, OČKOVÁNÍ PŘED CESTOU DO ZAHRANIČÍ Lékaři se ve svých ordinacích často setkávají s klienty, kteří podceňují význam aktivní imunizace. Na nezájmu klientů podrobit se očkování se nepochybně podílí i ta skutečnost, že řada z nich nezná vážné zdravotní důsledky nemocí, proti nimž se pravidelně očkuje. Tyto nemoci se již téměř nevyskytují, málokdo si na ně pamatuje či je obeznámen s jejich klinickým obrazem a následky. Z tohoto důvodu vzniká falešná iluze, že očkovat není třeba. Pouze cestovatelé vyjíždějící do zemí s nižším hygienickým standardem si uvědomují, že se v těchto zemích mohou setkat s nemocemi, kterým lze zamezit očkováním. Vakcinace se provádí dle doporučení nebo nařízení Světové zdravotnické organizace (WHO) na základě epidemiologické situace v cílové zemi. Může být povinná nebo naléhavě doporučovaná pro všechny turisty navštěvující exotickou zemi, či doporučovaná pouze pro určité skupiny turistů. V současné době je v souladu s nařízením WHO zavedeno povinné očkování proti žluté zimnici, které je vyžadováno pro vstup do některých zemí střední Afriky a Jižní Ameriky. Oblasti s povinným očkováním proti žluté zimnici uvádí WHO na svých webových stránkách, přičemž certifikát o provedeném očkování je nutno předložit i v případě, že cestovatel pokračuje do dalších zemí přes zemi s výskytem žluté zimnice. Provedení očkování proti žluté zimnici je navíc upraveno ustanovením 47a odst. 4 a 5 zákona č. 258/2000 Sb., o ochraně veřejného zdraví a o změně některých souvisejících zákonů, v platném znění. Žlutá zimnice je virové onemocnění lidí a jiných primátů, které každoročně způsobuje více než úmrtí 1 /. Virus je přenášen komáry a v současné době je zaznamenán endemický výskyt ve více než 43 zemích tropické Afriky a Ameriky. Vakcinace se provádí živou, inaktivovanou očkovací látkou, která je vyrobena pomnožením oslabeného flaviry odvozeného kmene 17D na embryonálních vejcích 2 /. Aplikuje se přednostně subkutánně do oblasti musculus deltoideus, může být však aplikována i intramuskulárně do uvedeného svalu. Vakcínu je možno očkovat současně například s vakcínou proti spalničkám, s vakcínou obsahující tyfoidní Vi kapsulární polysacharid a s vakcínou obsahující inaktivovaný virus hepatitidy A 3 /. Záznam o provedeném očkování je nutno provést do Mezinárodního očkovacího průkazu. Účinnost vakcíny nastupuje 10 dní po aplikaci a vakcína zajistí klientovi celoživotní imunitu. Do základního očkovacího balíčku všech turistů, nejenom těch cestujících do exotických krajin, by měla patřit vakcinace proti virovým hepatitidám. Virus hepatitidy A se přenáší primárně fekálně-orální cestou požitím kontaminovaných potravin či vody nebo přímým kontaktem s infekční osobou. Vysoká nemocnost v rozvojových zemích může přispět k vyššímu výskytu asymptomatických forem nemoci po návratu 4 /, který je navíc podpořen nízkou promořeností ve vyspělých zemích. Celosvětově se každoročně odhaduje 1,4 milionu nových případů hepatitidy typu A. Virus hepatitidy typu A na rozdíl od viru hepatitidy B nezpůsobuje chronické onemocnění jater, je zřídka fatální, může však vést k akutnímu selhání jater, které je spojeno s vysokou úmrtností 5 /. K aktivní imunizaci se používají monovalentní vakcíny, u nichž k základnímu očkování postačuje jedna dávka. Druhá dávka (booster) se aplikuje nejčastěji v rozmezí 6 12 (až 36) FI Číslo 2/2018 2

29 měsíců. Sérologicky stanovená imunitní odpověď po první dávce prokazuje séroprotekci v rozmezí % po jednom měsíci po očkování 2 /. Vzhledem k tomu, že vakcína je inaktivovaná, nevede její podání současně s jinými inaktivovanými vakcínami do různých míst k žádné interakci. Virová hepatitida B je jedním z nejzávažnějších virových onemocnění, které je vážným celosvětovým problémem. WHO odhaduje celosvětově až 257 milionů osob s pozitivním antigenem VHB (virové hepatitidy typu B). Výskyt hepatitidy B je hyperendemický v Africe, kde je nakaženo 6,1 % dospělé populace. Vysoký výskyt je zaznamenán i v oblastech Dálného východu (jižní Čína, Thajsko, Myanmar, Indonésie, Malajsie, Filipíny a Vietnam) a i na některých ostrovech Pacifiku a v některých částech Jižní Ameriky. Zdrojem nákazy je člověk s akutní či chronickou infekcí. Hlavní cestou šíření nákazy je parenterální přenos. Virus je přítomen v krvi a v některých tělních tekutinách, přičemž k přenosu stačí malé množství krve či tělesné tekutiny 6 /. Hepatitidou typu B jsou ohroženy zvláště osoby pobývající delší dobu v oblastech s vysokým výskytem VHB 7 /. Během krátkých cest jsou ohroženi hlavně narkomani a osoby cestující za sexuální turistikou nebo pacienti, kteří byli ošetřeni nesterilním nástrojem. Onemocnění lze však velmi dobře předcházet vakcinací a omezením rizikového chování. Základní očkovací schéma je třídávkové (0, 1 a 6 měsíců) nebo zrychlené (0., 1., 2., 12. měsíc nebo 0., 7., 21. den). Vakcína je obecně velmi dobře snášena a reakce po očkování jsou minimální. Turisté jsou nicméně v některých destinacích ohroženi jak virovou hepatitidou A, tak i B. V těchto situacích můžeme aplikovat kombinovanou vakcínu, kde očkujeme též třídávkově. Před krátkodobou cestou do země s vysokým počtem infikovaných osob je pro ochranu dostačující aplikace dvou dávek v intervalu jednoho měsíce. Další globálně rozšířené onemocnění se zavedeným očkováním je břišní tyfus. Objevuje se především v oblastech s nízkým hygienickým standardem zejména v jihovýchodní Asii, Jižní a Střední Americe, Indii a v Africe. V České republice se v současné době vyskytuje pouze jako importované onemocnění. Zdrojem nákazy je nemocný člověk nebo bacilonosič. Podle odhadů WHO (2014) se celosvětově vyskytuje přibližně 21 milionů případů onemocnění a je zaznamenáno úmrtí souvisejících s břišním tyfem 8 /. Na našem trhu je k dispozici polysacharidová vakcína s kapsulárním Vi polysacharidem. Základní vakcinace se provádí jednou dávkou dospělým a dětem od dvou let. Polysacharidová vakcína je T-independentní, proto není doporučeno podání dětem mladším dvou let 2 /. Vakcína vykazuje pouze 80% protektivní účinnost, přesto je s rostoucí rezistencí bakterií na antibiotika nejlepší ochranou proti tomuto onemocnění. V některých zemích jsou cestovatelé, humanitární pracovníci, záchranáři vystaveni extrémním podmínkám, např. zemětřesením, občanským válkám nebo velkému přesunu uprchlíků. Mohou se zde setkat i s cholerou, která se projevuje typickým nástupem objemných vodnatých průjmů a je provázena křečemi v břiše a tenesmy. V roce 2015 bylo dle WHO celosvětově hlášeno případů onemocnění a úmrtí na choleru. V Africe bylo zaznamenáno 41 % případů, v Asii 37 % a v Americe 21 % případů 9 /. Vakcinace inaktivovanou perorální očkovací látkou je v současnosti indikována k aktivní imunizaci dospělých a dětí od dvou let věku při turistických cestách do některých oblastí Indie, Předního východu, ale i do některých afrických zemí, např. Tanzanie. Standardní vakcinační schéma tvoří dvě dávky vakcíny pro dospělé a děti od šesti let věku. Dětem od dvou do šesti let se podávají tři dávky. Interval mezi dávkami je minimálně 1 týden. Pokud mezi podáním jednotlivých dávek uplyne více než 6 týdnů, je třeba základní imunizaci zahájit znovu. Imunizaci je třeba ukončit minimálně 1 týden před potenciální expozicí Vibria cholerae. Pro trvalou ochranu proti choleře se doporučuje jedna posilovací dávka do dvou let u dospělých a dětí od šesti let věku a posilovací dávka do šesti měsíců u dětí od dvou do šesti let 10 /. Pro opakované podávání posilovacích dávek nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinnosti. Onemocnění, které se přes veškeré úsilí WHO nedaří eradikovat, je dětská obrna. Výskyt cirkulujícího viru je zaznamenán v Afghánistánu, Pákistánu a Nigerii. V Syrské arabské republice a Demokratické republice Kongo došlo k opětovnému vzplanutí infekce a v 17 zemích světa toto vzplanutí infekce hrozí 11 /. Vakcinace se provádí inaktivovanou vakcínou u neočkovaných dospělých, a to dvěma dávkami v intervalu dvou měsíců, které jsou následovány první posilovací dávkou 8 12 měsíců po poslední dávce. Následné posilovací dávky mají být podávány v souladu s platným národním doporučením, tj. dospělým v intervalech 10 let 12 /. S onemocněním meningokokovou meningitidou způsobeným Neisseria meningitidis se cestovatelé mohou dnes setkat prakticky kdekoliv. Podle statistik WHO meningitida postihuje více než 400 milionů lidí žijících v 26 zemích rozšířeného pásu africké meningitidy (od Senegalu po Etiopii). V současné době je známo 13 séroskupin, přičemž celosvětově 95 % onemocnění vyvolávají séroskupiny A, B, C, Y a W /. N. meningitidis nemá přírodní rezervoár, k přenosu dochází kapénkovou infekcí, která běžně osidluje horní cesty dýchací. V ČR se prokazuje nosičství až u 10 % osob 14 /. Vzhledem ke způsobu přenosu bakterie se doporučuje očkování proti meningokokovým infekcím nejenom pro cestovatele, kteří cestují do oblastí se zvýšeným výskytem meningokokové infekce, ale i pro osoby, které mají s těmito osobami blízký či dlouhotrvající kontakt, například bydlení na společných ubytovnách, dlouhý pobyt v letadle apod. Dříve se k prevenci onemocnění používaly polysacharidové vakcíny, které byly určeny k aktivní imunizaci proti meningokokovým onemocněním vyvolaným Neisseria meningitidis skupiny A a C. Nyní jsou dostupné tetravalentní konjugované vakcíny proti séroskupinám A, C, Y a W a rekombinantní vakcína proti séroskupině B (pozn.: očkování jen proti meningokoku C není vzhledem k epidemiologické situaci, rozšířenému cestování atd dostatečné, proto se doporučuje očkovat tetravalentní vakcínou). Základní očkování dospělých konjugovanou vakcínou je jednodávkové, rekombinantní vakcínou je dvoudávkové. Minimální určená doba ochrany je 5 let. FI Číslo 2/2018 3

30 OČKOVÁNÍ PŘED CESTOU DO ZAHRANIČÍ Další onemocnění s doporučenou vakcinací je japonská encefalitida, která se vyskytuje v mnoha turisticky oblíbených asijských zemích a v Indii. Celosvětově se každoročně hlásí případů, nicméně podle odhadů WHO se jedná jen asi o 10 % hlášených onemocnění, přičemž % pacientů, kteří nemoc přežili, má dlouhodobé neurologické obtíže. Pokud se klient chce bezpečně ochránit proti tomuto onemocnění, mělo by být očkování zahájeno nejpozději 6 týdnů před cestou do oblasti s výskytem nemoci, neboť základní očkování tvoří dvě dávky, které se aplikují s odstupem 28 dnů. Termín přeočkování není jednoznačně stanoven. Doporučuje se podat booster dávku po dvou letech. Při sestavování cestovatelského vakcinačního kalendáře nesmíme zapomenout ani na preexpoziční schéma očkování proti vzteklině. Virus vztekliny byl kromě Antarktidy a několika ostrovních států prokázán na celém světě. WHO i nadále ročně eviduje úmrtí v důsledku tohoto onemocnění 15 /. Přenos se děje kontaminovanými slinami vzteklého zvířete, vzácně byl popsán transplantací orgánů či prostřednictvím aerosolu v uzavřených jeskyních. Je sice pravda, že většina aplikovaných vakcín je podána až postexpozičně, ale ani preexpoziční schéma by nemělo být zanedbáno. Základní preexpoziční schéma očkování proti vzteklině je třídávkové, v intervalu dnů. Neutralizační protilátky se po aplikaci objevují za 7-14 dní po podání první dávky. Třetí dávka vakcíny indukuje protilátky u 100 % očkovaných. U osob s vysokým rizikem expozice vztekliny se doporučuje podat booster již rok po zahájení očkování. Výhodou podání vakcíny v preexpozičním schématu je to, že v případě napadení savci v oblasti výskytu vztekliny není nutné aplikovat současně antirabické sérum, ale podávají se jen dvě posilovací dávky vakcíny v den 0 a 3. Závěr Cestování může být doprovázeno různými riziky. Zdravotní rizika se však významně navyšují s rizikovým chováním turistů v navštívené destinaci, některým z těchto rizik lze předcházet očkováním. Při doporučení vakcinace před cestou do zahraničí je potřeba zvážit aktuální epidemiologickou situaci, věk klienta a jeho zdravotní stav. Pokud se má snížit pravděpodobnost onemocnění při cestách do zahraničí a snížit počet importovaných onemocnění, pak je včasná aplikace vakcíny a odborná konzultace před plánovaným výjezdem správnou cestou k dosažení tohoto cíle. Literatura 1. WHO, Immunization, Vaccines, Biological, Yellow fever dostupné na 2. Petráš M, Lesná IK (2009). Manuál Očkování 2010, Praha: Cover Design. 3. Souhrn údajů o přípravku Stamaril inj.plq.sus.isp dostupný na 4. Beran J. Současné možnosti očkování proti virové hepatitidě Aa B, Remedia 1/ Havlík J, et al. Infekční nemoci, Příručka pro praktické lékaře, Galén Vaništa J. Cestovatele ohrožují hepatitidy A, B, C, D, E a G. Cestovní medicína, Příloha ZdN 1998, WHO, Media center, Viral hepatis B, dostupné na int/mediacentre/factsheets/fs204/en/. 8. WHO, Immunization, Vaccines, Biological, Typhoid fever dostupné na 9. WHO, Immunization, Vaccines, Biological, Cholerae, dostupné na Souhrn údajů o přípravku Dukoral por.sge.sus dostupný na WHO Public Assessment Summary Report Imovax Polio (Sanofi Pasteur) (dostupné na update_nov_2015.pdf?ua= Souhrn údajů o přípravku IMOVAX POLIO inj.sus.isp., dostupný na WHO, Meningococcal meningitis, dostupné na disease/meningococcal/en/. 14. Beneš J, Infekční lékařství, Galén 2009, str WHO Rabies, dostupné na Postup, jakým jsou naše články připravovány: témata navržená redakční radou jsou zpracovávána vybranými odborníky z oboru a procházejí recenzí a event. dopracováním oponenty a redakční radou. Autor má možnost vlastního kritického pohledu, ale články reprezentují i názor redakční rady. Nadále proto nebudeme autory uvádět, v posledním čísle každého ročníku však naleznete souhrnné poděkování všem, kteří pro nás články do příslušného ročníku napsali. Podobně pracují i ostatní nezávislé lékové bulletiny (např. britský DTB), sdružené v Mezinárodní společnosti lékových bulletinů (ISDB), jejímž řádným členem jsou Farmakoterapeutické informace od roku Farmakoterapeutické informace jsou vydávány Státním ústavem pro kontrolu léčiv a distribuovány jako příloha Časopisu českých lékárníků a Zdravotnických novin. Materiál publikovaný ve FI nemůže být používán pro žádnou formu reklamy, prodeje nebo publicity, ani nesmí být reprodukován bez svolení. Šéfredaktor: MUDr. Marie Alušíková, CSc. Odborní redaktoři: MUDr. Tomáš Boráň, MUDr. Martina Kotulková Výkonný redaktor: RNDr. Blanka Pospíšilová, CSc. Redakční rada: Prof. MUDr. Š. Alušík, CSc., IPVZ; Prof. MUDr. Z. Doležel, CSc., FN Brno; Doc. MUDr. J. Fanta, DrSc., FN Bulovka; PharmDr. M. Halačová. PhD., Nemocnice na Homolce, Doc. MUDr. F. Málek, PhD. Nemocnice na Homolce; Doc. MUDr. B. Seifert, PhD., Ústav všeobecného lékařství 1. LF UK; Prof. MUDr. T. Vaněk, CSc., FNKV; Prof. MUDr. J. Živný, DrSc., VFN. Poradní sbor: Doc. MUDr. A. Hahn, CSc., FNKV; Doc. MUDr. K. Hynek, CSc., VFN; Prof. MUDr. F. Perlík, CSc., VFN; Doc. MUDr. E. Růžičková, CSc., VFN; Prof. MUDr. J. Švihovec, DrSc., 2. LF UK; Prof. MUDr. P. Vavřík, CSc., VFN; MUDr. V. Vomáčka, FTN. Náklad výtisků ISSN Korespondenci zasílejte na adresu: Redakce FI, Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, Praha 10 Na internetu naleznete FI na domovské stránce SÚKL ( FI Číslo 2/2018 4

31

32