UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMAKOTERAPIE DERMATOFYTÓZ

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie FARMAKOTERAPIE DERMATOFYTÓZ Diplomová práce Vedoucí diplomové práce: Prof. MUDr. Radomír Hrdina, CSc. Hradec Králové 2012 Bohumila Procházková

2 Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Tato práce nebyla využita k získání jiného či stejného titulu. V Hradci Králové dne. vlastnoruční podpis

3 Na tomto místě bych ráda poděkovala mému vedoucímu diplomové práce panu Prof. MUDr. Radomíru Hrdinovi, CSc. za obětavou a trpělivou pomoc při psaní diplomové práce.

4 Abstrakt Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Bohumila Procházková Školitel: Prof. MUDr. Radomír Hrdina, CSc. Název diplomové práce: Farmakoterapie dermatofytóz Tato diplomová práce se zabývá terapií dermatofytóz. První oddíl teoretické části se věnuje etiologii původcům dermatofytóz. Jsou zde charakterizovány nejčastější druhy dermatofytů, u kterých je popsán mikroskopický a makroskopický vzhled. Další oddíl se zabývá způsoby diagnostiky mykóz. Následně jsou dermatofytózy rozděleny na jednotlivé typy, u kterých jsou uvedeny charakteristické příznaky. Hlavní část diplomové práce je věnovaná samotné farmakoterapii. Antimykotika jsou podle chemické struktury rozdělena do několika skupin, u každé z nich je popsán mechanismus účinku. U jednotlivých látek jsou shrnuty indikace, kontraindikace, nežádoucí účinky, lékové interakce, popřípadě dávkování.

5 Abstract Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and Toxicology Student: Bohumila Procházková Supervisor: Prof. MUDr. Radomír Hrdina, CSc. Title of diploma thesis: Pharmacotherapy of dermatophytoses The diploma thesis deals with therapy of dermatophytoses. The first section of theoretical part deals with etiology the dermatophytoses causal agents. There are characterized the most frequent dermatophytes types, including their microscopic as well as macroscopic appearance description. Following sections describe the fungal infections diagnostic methods and individual types of dermatophytoses. The characteristic symptoms of dermatophytoses are also included. The main part of the diploma thesis deals with the therapy. Antimycotics are divided into several groups according to their chemical structure. The mechanism of action is described for every group. Each drug is characterized by indications, contraindications, side effects, drug interactions and dosages.

6 Obsah 1 Seznam zkratek Úvod Teoretická část Etiologie původci dermatofytóz Trichophyton rubrum Trichophyton mentagrophytes Trichophyton interdigitale Trichophyton tonsurans Trichophyton violaceum Trichophyton verrucosum Trichophyton schoenleinii Epidermophyton floccosum Microsporum canis Microsporum gypseum...18 Diagnostické metody Odběr materiálu Mikroskopické vyšetření Kultivace Trichofytinová reakce Vyšetření Woodovým světlem Klinický obraz Tinea capitis Tinea barbae Tinea faciei a tinea corporis...26

7 3.3.4 Tinea inguinalis (Tinea cruris) Tinea manus Tinea pedis (atletická noha) Tinea unguium Mykidy Granuloma trichophyticum (Granuloma Majocchi) Lokální antimykotika Azolová antimykotika Allylaminová antimykotika Ostatní specifická antimykotika Nespecifická antimykotika Systémová antimykotika Azolová antimykotika Allylaminová antimykotika Diskuse Závěr Literatura Přílohy... 74

8 8 1 Seznam zkratek DMSO - dimethylsulfoxid HMG-CoA-reduktáza 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reduktáza ULN horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal) MIC minimální inhibiční koncentrace

9 9 2 Úvod Mykotické infekce patří mezi nejčastější kožní nemoci a v poslední době se jejich výskyt neustále zvyšuje. Mykózy můžeme rozdělit na lokální a systémové. Lokální mykózy neohrožují lidský život, ale mohou ho značně znepříjemnit. Jsou to dlouhodobé infekce, u kterých dochází často k recidivám. Cílem mé diplomové práce je popsat recentní poznatky o působení jednotlivých skupin antimykotik v terapii superficiálních infekcí, u jednotlivých látek uvést mechanismus účinku, nežádoucí účinky a lékové interakce a stručně popsat i skupiny látek působících nespecificky. Dermatofytózy jsou onemocnění způsobená dermatofyty nejčastěji z rodu Trichophyton, Microsporum a Epidermophyton. Klinicky se tyto infekce označují společným názvem tinea. Rozlišuje se několik forem (např. tinea capitis, tinea pedis, tinea barbae). Úvodní část diplomové práce se zabývá původci dermatofytóz. Jsou zde shrnuty nejběžnější druhy dermatofytů, které tyto infekce vyvolávají. U každého druhu jsou uvedeny variety a je popsán mikroskopický a makroskopický obraz. Další oddíl se zabývá jednotlivými vyšetřovacími metodami, které se používají při diagnostice mykóz. Mezi hlavní patří mikroskopie a kultivace. Méně spolehlivou zkouškou je vyšetření Woodovou lampou. V následujícím oddílu jsou dermatofytózy rozděleny na tinea corporis, tinea capitis, tinea pedum, tinea faciei, tinea manuum, tinea barbae, tinea inguinalis a tinea unguium. U jednotlivých forem je vždy shrnuta etiologie, diagnostika a popsán klinický obraz. Hlavní část diplomové práce se věnuje farmakoterapii dermatofytóz. Antimykotika jsou rozdělena na lokální a systémová. V rámci těchto skupin jsou dále antimykotika rozdělena podle chemické struktury na polyenová, allylaminová a azolová. U každé skupiny je popsán mechanismus účinku. Polyenová antimykotika se k terapii dermatofytóz nepoužívají, proto v diplomové práci nejsou uváděny. U jednotlivých látek jsou vždy shrnuty základní indikace, nejčastější nežádoucí účinky, způsob použití a kontraindikace. U systémových antimykotik jsou ještě popsány některé lékové interakce.

10 10 3 Teoretická část 3.1 Etiologie původci dermatofytóz Kožní onemocnění vyvolaná mikroskopickými houbami jsou pravděpodobně nejčastější formou infekčního postižení kůže. Kožní infekce mohou vyvolat jednak vláknité houby z čeledi dermatofytů, jednak kvasinkové houby nejčastěji z rodu Candida. (Vosmík et al. 2001, Nožičková et al. 2003) Houby jsou aerobní organismy s buněčnou stěnou. Na rozdíl od rostlin houby neprodukují chlorofyl a nejsou schopné fotosyntézy. Od bakterií se liší přítomností buněčného jádra, jejich buněčná stěna je tvořena převážně chitinem. Hlavní složkou buněčných membrán je ergosterol a zymosterol. Houby jsou jednobuněčné organismy. Rozmnožují se pohlavně i nepohlavně a podle toho se dělí na Fungi perfecti (Eumycetes) a Fungi imperfecti (Deuteromycetes). (Braun-Falco et al. 2001, Štork et al. 2008) Houby vyvolávají nejen infekční choroby (mykózy), ale působí i jako alergeny. Jedná se o mykoalergózy. Části hub mohou působit i jako toxiny a vyvolávat otravy (mykotoxikózy). (Braun-Falco et al. 2001) Dermatofyty jsou vláknité mikroskopické houby s afinitou ke keratinu (rohová vrstva kůže, vlasy, nehty). Jednotlivé druhy a rody se liší vzhledem svých makrokonidií a mikrokonidií. (Votava et al. 2010, Volleková a Baroňáková 2005) Dermatofyty dělíme na základě jejich přirozeného výskytu a podle hlavního hostitele na 3 základní skupiny: antropofilní geofilní zoofilní. Houby antropofilní se přenášejí zpravidla z člověka na člověka nebo z jedné části na druhou. Jejich hlavním hostitelem je člověk. Vyvolávají mírné zánětlivé reakce. Do této skupiny řadíme Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton schoenleinii a Microsporum audouinii. (Ditrichová et al. 2002, Štork et al. 2008, Weitzman a Summerball 1995)

11 11 Houby zoofilní se přenášejí ze zvířat na člověka. Jejich přirozeným hostitelem jsou zvířata, hlavně zemědělská a domácí. U zvířat je infekce mírná. U člověka vyvolávají akutní silně zánětlivé hnisavé reakce s dobrou tendencí k hojení. Řadíme k nim Microsporum canis, Trichophyton verrucosum a Trichophyton mentagrophytes. (Vosmík et al. 2001, Ditrichová et al. 2002, Štork et al. 2008) Houby geofilní žijí saprofytickým způsobem v půdě a infekce u člověka jsou vzácné. Do této skupiny patří Microsporum gypseum. (Vosmík et al. 2001, Štork et al. 2008) Trichophyton rubrum Trichophyton rubrum je u nás nejčastěji se vyskytující druh dermatofyta. Vyvolává tinea pedis a onychomykózy, tinea inguinalis, méně často tinea corporis, popř. tinea faciei a vzácně i tinea capitis. Na bércích může vyvolat po špatném použití kortikoidů granulomatózní folikulitidu (granuloma trichophyticum Majocchi). Patří mezi antropofilní dermatofyty. (Skořepová 2008) U základní variety jsou kolonie chmýřité, čistě bílé nebo s narůžovělým prstýnkem při okraji. Na spodní straně kolonie je tmavě červený nebo červenohnědý pigment. (Skořepová 2008, Ksoll a Sorhage 2008) V mikroskopickém obrazu lze sledovat mikrokonidie hruškovitého až protáhle hruškovitého tvaru po stranách hyf v klasovitém uspořádání. Makrokonidie se vyskytují jen zřídka. Mají doutníkový tvar a mohou být deformované nebo polámané. (Skořepová 2008, Ksoll a Sorhage 2008) Trichophyton rubrum granulární varieta Granulární varieta Trichophyton rubrum se vyskytuje endemicky v Africe a v jihovýchodní Asii. Odtud se rozšířila do dalších tropických oblastí. Později se dostala i do zemí mírného pásma. Vyvolává tinea corporis a tinea inguinalis. Vyvinula se z něho chmýřitá varieta, která je přizpůsobena k životu v meziprstním prostoru nohou. (Skořepová 2008)

12 12 Tvoří granulární kolonie pískové až nahnědlé barvy. Na spodní straně kolonie je zbarvena tmavě červenohnědě. Pigment nedifunduje do půdy. (Skořepová 2008) Pod mikroskopem lze pozorovat makrokonidie, které mají doutníkový tvar. Mohou mít na špičce zobákovitý výběžek. (Skořepová 2008) Trichophyton rubrum var. flavum Trichophyton rubrum var. flavum produkuje jasně žlutý pigment místo červeného. Chmýřité mycelium je obvykle žluté. Není stabilní. Po přeočkování přechází do základní, červeně pigmentující formy. (Skořepová 2008) Histidin dependentní varieta (dříve Trichophyton megninii) Histidin dependentní varieta tvoří kolonie, které jsou sametovité až granulární. Spodní strana je zbarvena vínově červeně. Ve starších kulturách pigment difunduje do agaru a barví ho růžově. (Skořepová 2008) Mikroskopem lze pozorovat mikrokonidie (odpovídají Trichophyton rubrum) a chlamydospory. Ve starších kulturách může docházet k exsudaci cihlově červené plazmy z hyf. Nejdůležitější charakteristikou je to, že nejsou schopné růst na půdách bez histidinu. (Skořepová 2008) Tento dermatofyt byl často nalezen v Německu na počátku minulého století. V současné době se endemicky vyskytuje ve Španělsku a Portugalsku. Způsobuje tinea barbae. (Skořepová 2008) Trichophyton rubrum var. nigricans Trichophyton rubrum var. nigricans byl popsán v roce 1966 českým mykologem P. Fragnerem. Charakteristická je tvorba velkého množství melanoidního pigmentu na spodní straně, který difunduje i do agaru. Zbarvuje ho tmavohnědě. Mycelium na svrchní straně kolonie může mít světle hnědou nebo béžovou barvu. Podle některých autorů může být tato varieta více odolná vůči antimykotikům. (Skořepová 2008, Jedličková et al. 2008)

13 Trichophyton mentagrophytes Trichophyton mentagrophytes představuje velmi mnohotvárný druh, u kterého bylo popsáno mnoho variet, ne všechny jsou všeobecně uznávány. Různí autoři uvádějí různý počet i různé definice variet. Patří mezi zoofilní, rychle rostoucí dermatofyty. Trichophyton mentagrophytes je původcem tinea corporis, tinea barbae a tinea capitis. (Skořepová 2008) Tvoří nízké kolonie. Svrchní strana je bílá až krémová, v primokulturách zrnitá, v subkulturách přechází v chmýřitou. Spodní strana kolonie je nejdříve zbarvena špinavě žlutě. Později se objevují různé odstíny žlutohnědé, světle hnědé až červenohnědé barvy. (Skořepová 2008, Ksoll a Sorhage 2008) Pod mikroskopem lze pozorovat hruškovité až kulovité mikrokonidie uspořádané v hroznech, spirálová vlákna (připomínající úponky révy) a makrokonidie doutníkového tvaru. (Vosmík a Skořepová 1995) Trichophyton mentagrophytes var. quinckeanum Trichophyton mentagrophytes var. quinckeanum tvoří kompaktní, tuhé kolonie s vyvýšeným hrubě zrnitým středem a rozlézavým okrajem submerzně rostoucího mycelia. Spodní strana kolonie je tmavě hnědofialová. Dalším typickým znakem může být to, že v mladých kulturách jsou makrokonidie vřetenovitého tvaru, až později se objevuje tvar doutníkový. (Skořepová 2008, Trichophyton mentagrophytes var. asteroides Trichophyton mentagrophytes var. asteroides patří mezi zoofilní variety. Charakteristický je paprsčitě rozbíhavý okraj. Setkáváme se s ní u hlodavců. U vzácné var. radians jsou paprsky stočeny vířivě jedním směrem. (Skořepová 2008)

14 Trichophyton interdigitale Trichophyton interdigitale představuje původně antropofilní varietu Trichophyton mentagrophytes, která se v průběhu evoluce odlišila a v současné době je proto na základě molekulárně genetických studií klasifikována jako samostatný druh. Do tohoto druhu byly zařazeny i dřívější Trichophyton mentagrophytes var. nodulare a Trichophyton mentagrophytes var. goetzii. Způsobuje často tinea pedis (hlavně vezikulární typ), tinea corporis a někdy i onychomykózy. (Skořepová 2008, Tvoří chmýřité nebo sametovité kolonie. Spodní strana je zbarvena slabě žlutohnědě, někdy s červeným pigmentem. To ztěžuje odlišení od Trichophyton rubrum. Na svrchní straně je bílá s nažloutlým středem. (Ksoll a Sorhage 2008, Skořepová 2008) Pod mikroskopem můžeme pozorovat mikrokonidie v hroznech. Jsou kulaté až hruškovité, podobné jako u Trichophyton mentagrophytes. (Skořepová 2008) Trichophyton interdigitale var. nodulare Trichophyton interdigitale var. nodulare tvoří kolonie, jejichž svrchní strana je zbarvena žlutavě a zanořené okraje jsou žluté. Spodní strana kolonie je oranžová. V mikroskopickém obrazu lze vidět mycelium, na kterém jsou uzlíkovité útvary. (Skořepová 2008) Trichophyton mentagrophytes var. Goetzii Trichophyton mentagrophytes var. Goetzii byl popsán v Německu v roce 1969 Hantschkem. Původně se jednalo o varietu Trichophyton mentagrophytes, dnes je zařazena do druhu Trichophyton interdigitale. (Skořepová 2008) Tvoří kolonie, které jsou chmýřité až zrnité, ve středu světle hnědé nebo béžové. Okraj je zbarven bíle. Na spodní straně kolonie je tmavě hnědý pigment, který difunduje do půdy. Mikroskopický obraz se shoduje se základní varietou Trichophyton interdigitale. (Skořepová 2008)

15 Trichophyton tonsurans Trichophyton tonsurans patří mezi antropofilní dermatofyty. V dnešní době představuje velký problém v severní Americe. Patří zde k nejčastějším původcům tinea capitis. Způsobuje také tzv. tinea gladiatorum (tinea corporis zápasníků). Trichophyton tonsurans byl ve střední Evropě v 70. letech pokládán za vymřelý druh, ale v posledních letech se vyskytuje vzácně u tinea pedum a onychomykóz. Do druhu Trichophyton tonsurans se v současnosti řadí i Trichophyton equinum. (Skořepová 2008) Vytváří kolonie, které jsou semišovité, tuhé a zbarvené bíle, šedě, žlutě i růžově. Spodní strana kolonie je žlutavá, hnědá nebo mahagonová. Povrch kolonie je zbrázděný, někdy cerebriformní (připomínající tvar mozku), u starších kultur rozpraskaný. (Ksoll a Sorhage 2008, Skořepová 2008) Pod mikroskopem můžeme vidět septované mycelium, chlamydospory. Konce hyf jsou kyjovitě rozšířené. Mikrokonidie jsou různého tvaru a velikosti. (Ksoll a Sorhage 2008, Skořepová 2008) Trichophyton violaceum Trichophyton violaceum se řadí mezi antropofilní pomalu rostoucí dermatofyty. Dříve se vyskytoval hlavně po celém Středomoří a ve východní Evropě. V současné době se s ním setkáme především v Africe. Na základě molekulárně genetických studií se do tohoto druhu řadí i dřívější Trichophyton soudanense a Trichophyton yaoundei. Vytváří kolonie výrazných a sytých barev. Klasické Trichophyton violaceum se nachází hlavně v severní Africe. Meruňkově oranžové Trichophyton soudanense převládá v rovníkové oblasti. Čokoládově hnědé Trichophyton yaoundei se soustřeďuje kolem Guinejského zálivu. Vlivem rostoucí migrace se čím dál častěji setkáváme s formami Trichophyton violaceum v nejrůznějších částech světa. (Skořepová 2008) Vytváří kolonie, které jsou nejdříve voskovité, později sametovité, temně fialové až purpurové. Na starých koloniích se tvoří segmenty bílého pleomorfního mycelia. (

16 16 Trichophyton soudanense Trichophyton soudanense tvoří kolonie, které jsou ploché, sametovité. Svrchní strana má světle oranžovou nebo nažloutlou barvu. Spodní strana kolonie je zářivě oranžová (barva sušených meruněk). Mikroskopicky lze sledovat charakteristické reflexivní (protisměrné) větvení hyf. (Skořepová 2008) Trichophyton verrucosum Trichophyton verrucosum je pomalu rostoucí zoofilní dermatofyt. Jeho růst lze urychlit thiaminem. Člověk se obvykle nakazí kontaktem s hovězím dobytkem. Po povinném očkování telat v 60. letech byla infekce v České republice zcela vymýcena. V důsledku dovozu dobytka ze zahraničních chovů se Trichophyton verrucosum opět objevil. Tato infekce se řadí k nemocem z povolání u zemědělců. (Skořepová 2008) Kolonie rostou pomalu. Po přidání thiaminu se růst zrychlí. Kolonie jsou voskovité, kompaktní, až chrupavčitě tvrdé, uprostřed zrnité až plstnaté. Jsou zbarveny šedobíle, šedě nebo okrově. (Skořepová 2008) Makrokonidie a mikrokonidie jsou vzácné. Typickým znakem jsou chlamydospory, které jsou uspořádané v řetězcích. (Ksoll a Sorhage 2008) Trichophyton schoenleinii Trichophyton schoenleinii patří mezi antropofilní dermatofyty. Vyvolává favus, který není příliš nakažlivý. Proto nebývá zdrojem epidemie. Trichophyton schoenleinii se vyskytuje v Eurasii a v severní Africe. Setkáme se s ním hlavně v rodinách se špatnými hygienickými podmínkami. (Skořepová 2008) Tvoří kolonie, které jsou zbarveny bělavě, šedobíle až krémově. Ze začátku jsou voskovité, potom sametovité. Jsou vyvýšené, cerebriformně zprohýbané. Agar na spodní straně může být rozpraskaný. Na okraji kolonie se nachází rozbíhavá vlákna. Spodní strana je bílá, světle hnědá. (Ksoll a Sorhage 2008, Skořepová 2008)

17 17 Mikroskopicky pozorujeme parohovitá, dichotomicky (na dvě části) větvená vlákna, které mají rozšířené konce ( favické svícny ). Makrokonidie a mikrokonidie většinou chybí. (Skořepová 2008) Epidermophyton floccosum Epidermophyton floccosum je pomalu až středně rychle rostoucí dermatofyt. Na začátku minulého století představoval v České republice nejčastěji se vyskytujícího antropofilního dermatofyta. Později ho nahradil Trichophyton rubrum. Patří k původcům tinea pedis, tinea inguinalis a onychomykóz. V současné době se s ním setkáme jen vzácně, přesto může vyvolat epidemii v uzavřeném prostoru např. v kasárnách. (Skořepová 2008) Kolonie jsou ploché, mírně zrnité s paprsčitě rozbíhavým okrajem. Barva je okrová se žlutozeleným nádechem. Starší kultury vytváří na povrchu vločky bílého pleomorfního chmýřitého mycelia. Spodní strana kolonie má žlutozelenou nebo narezlou barvu. ( Skořepová 2008) Pod mikroskopem lze vidět makrokonidie, které jsou kyjovité a rostou v trsech. Mikrokonidie chybí. Chlamydospory jsou přítomny v různém počtu. Ve starších kulturách mohou převažovat nad makrokonidiemi. (Ksoll a Sorhage 2008, Skořepová 2008) Epidermophyton floccosum var. nigricans Epidermophyton floccosum var. nigricans představuje vzácnou varietu. Byla popsána českým mykologem P. Fragnerem v roce Ze začátku roste stejně jako běžné Epidermophyton floccosum, později se kolonie zbarvují šedavě. Na spodní straně kolonie je charakteristický tmavohnědý pigment, který difunduje do půdy. Mikroskopicky se podobá základní varietě. (Skořepová 2008)

18 Microsporum canis Microsporum canis představuje nejčastějšího původce tinea capitis na světě. Výjimkou jsou Spojené Státy Americké, kde převažuje Trichophyton tonsurans. K přenosu infekce na člověka dojde hlavně po kontaktu s koťaty méně pak se štěňaty. Zdrojem nemoci může být i kůň. Inkubační doba u lidí trvá 3 4 týdny. Během této doby může dojít ke spontánnímu vyléčení lézí u kotěte. Určitou dobu může působit jako asymptomatický přenašeč spór v srsti (zejména u dlouhosrstých koček). (Skořepová 2008) Tvoří kolonie, které jsou bělavé, vláknité až chmýřité s paprsčitě rozbíhavým okrajem. Spodní strana kolonie je zbarvena žlutohnědě nebo oranžově. (Ksoll a Sorhage 2008, Skořepová 2008) Mikroskopicky lze sledovat makrokonidie, které jsou silnostěnné, bradavičnaté, vřetenovité se zašpičatělým koncem. Někdy mohou mít tvar citrónu. Mikrokonidie mají hruškovitý tvar. Jsou uspořádány klasovitě podél hyf. (Skořepová 2008) Microsporum gypseum Microsporum gypseum je geofilní dermatofyt, který je rozšířený ve všech světadílech. Žije většinou saprofyticky. Může vyvolat tineu u lidí, kteří pracují se zeminou jako např. zahrádkáři a profesionální zahradníci. (Skořepová 2008) Kolonie jsou nízké, ploché, rozlézavé, zrnité až prachovité. Mají krémovou až okrovou barvu se skořicovým odstínem. Spodní strana kolonie je světle hnědá. Půda je bez pigmentu. (Skořepová 2008) Mikroskopicky lze pozorovat makrokonidie, které jsou tenkostěnné, bradavičnaté, vřetenovitého tvaru se zaoblenými konci. Mikrokonidie jsou vzácné, oválné až hruškovité. (Ksoll a Sorhage 2008, Skořepová 2008)

19 Diagnostické metody Kožní mykózy se vyznačují zpravidla typickým klinickým obrazem. K diagnóze mykóz se používají mikrobiologická a klinická vyšetření. První z nich jsou založené na mikroskopických, kultivačních a jiných histologických a sérologických vyšetřeních. Klinické zkoušky se provádí pomocí speciální UV - lampy (Woodova lampa). (BraunFalco et al. 2001, Jirásková 2001, Štork et al. 2008) Odběr materiálu Při kožních mykózách se materiál odebírá vždy z oblasti nově vzniklých kožních změn sterilním skalpelem. Odběr vzorku se provádí po předchozím očištění povrchu kůže 70 % alkoholem nebo alkoholéterem. Po zaschnutí seškrábneme skalpelem z okraje ložiska šupiny, nehtovou a podnehtovou drť, vytrhneme ulámané nebo postižené vlasy. Při vyšetření úst a hltanu se zkoumá tekutina získaná výplachem hltanu. Asi 15 ml převařené vody se ponechá přibližně 30 sekund v kontaktu s postiženou sliznicí a potom se vrátí zpět do prázdné lahve. Při vyšetření nehtů se skalpelem nebo sterilní lžičkou odebírá keratinový vzorek z nehtového lůžka. Při změnách sliznic se odebírají stěry sterilní kličkou nebo vatovými tampony. Na vyšetření intestinálního systému se používá stolice. (Braun-Falco et al. 2001, Štork et al. 2008) Mikroskopické vyšetření Význam mikroskopického vyšetření je pouze orientační. Slouží k získání informace o výskytu houbového onemocnění, většinou bez určení druhu. Vyšetřovaný materiál se nejprve nanese na podložní sklíčko do kapky % roztoku KOH a přikryje se krycím sklíčkem. Preparát se vloží na 30 minut do vlhké komůrky. Keratinový materiál se tak rozpustí nebo se stane transparentním. Buněčná stěna hub zůstane neporušená. Po krátkém zahřátí nad Bunsenovým kahanem se může provést vyšetření. Přidáním 40 % dimethylsulfoxidu (DMSO) ke KOH se zkouška urychlí. (Braun-Falco et al. 2001, Ditrichová et al. 2002)

20 20 Preparáty se pozorují ve světelném mikroskopu při násobném zvětšení. Při pozitivním výsledku můžeme pozorovat hyfy, pseudomycelia, kvasinky, případně spóry. Tzv. mozaikové houby (produkt chemické reakce přidaného KOH s vyšetřovaným materiálem) lze někdy chybně považovat za elementy hub. Při neprůkazném výsledku se preparát nechá přes noc stát a poté se zahřeje nad plamenem. Mozaikové houby zmizí, ale mycelia zůstanou. Nebarvený mikroskopický houbový preparát se označuje jako nativní. V některých případech je upřednostňován barvený preparát. Jako barvivo se používá např. laktofenolová bavlníková modř. (Braun-Falco et al. 2001) K barvení lze také použít fluorescenční barvivo (blankofor), které se specificky váže na buněčnou stěnu houbových struktur. V tomto případě pozorujeme preparát fluorescenčním mikroskopem. Tato metoda je velmi citlivá. (Braun-Falco et al. 2001) Kultivace Z nativního preparátu získáme pouze informace o přítomnosti hub, proto je nutné provést kultivační vyšetření. Tato metoda slouží k určení přesného druhu hub. Zkoumaný vzorek se naočkuje na živnou půdu v Petriho misce nebo ve zkumavce. Ke kultivaci se používá Sabouraudův glukózový agar (2 nebo 4 %). (Braun-Falco et al. 2001, Štork et al. 2008) Optimální teplotou pro kultivaci dermatofytů je C, zatímco pro kvasinky je vhodná teplota 37 C. Inkubace dermatofytů trvá 3 týdny. Kvasinky rostou rychleji a výsledky se získají během několika dnů. Častým zdrojem kontaminace jsou plísně. Do živné půdy se proto přidává inhibiční látka cykloheximid, která brání jejich růstu. Doprovodná bakteriální flóra se potlačí přidáním antibiotika (penicilin, streptomycin). Výsledky kultivace se hodnotí makroskopicky i mikroskopicky pro přesné určení druhu houby. (Braun-Falco et al. 2001, Ditrichová et al. 2002, Štork et al. 2008)

21 21 Při makroskopickém vyšetření se hodnotí především velikost kolonií, jejich povrchová struktura, charakter okraje a tvorba pigmentu. K falešně negativnímu kultivačnímu výsledku dochází v případě, že se krátce před odběrem vzorku ošetří postižené místo přípravkem zabraňujícím růstu hub. (Braun-Falco et al. 2001) V rámci mikroskopického hodnocení se zjišťují formy hyf a jejich velikost, forma a uspořádání makrokonidií nebo mikrokonidií. (Braun-Falco et al. 2001) Při vyšetření se používá vzorek, který ulpí na transparentní lepicí pásce nebo vzorek seškrabaný z povrchu kůže. Při první metodě se lepicí páska krátce přiloží na povrch kolonie a potom se lepivou vrstvou položí na podložní sklíčko s roztokem laktofenolové bavlníkové modře. Na odlišení dermatofytů od plísní se může použít selektivní agar podle Taplina, kde indikátorem je fenolová červeň. Při alkalizaci živné půdy mění dermatofyty barvu indikátoru na červenou. Metoda je pouze orientační. Při druhém způsobu se mykologickým háčkem přenese materiál na sklíčko s naneseným 0,9 % roztokem NaCl nebo s roztokem laktofenolové bavlníkové modře. (Braun-Falco et al. 2001) Při rozlišování dermatóz vyvolaných druhy Trichophyton rubrum a Trichophyton mentagrophytes se provádí důkladnější vyšetření. Na bramborovo glukózovém agaru tvoří Trichophyton rubrum, na rozdíl od Trichophyton mentagrophytes, červený pigment. (Braun-Falco et al. 2001) Trichofytinová reakce Některá houbová onemocnění vyvolávají v organismu tvorbu protilátek, které lze dokázat intrakutánními testy. Po intrakutánní injekci houbového antigenu (trichofytinu) může vzniknout časná reakce (typ I), ale i opožděná reakce tuberkulinového typu (typ IV). V místě vpichu se objeví do 48 hodin erytematózní zánět. Tato metoda nemá příliš velký význam, protože protilátky lze dokázat i několik let po vyléčení mykózy. (Braun-Falco et al. 2001, Jirásková 2001)

22 Vyšetření Woodovým světlem Fluorescence ve Woodově světle představuje pouze orientační zkoušku, která je rychlá, jednoduchá, ale není vždy spolehlivá. Používá se hlavně u dermatofytóz kštice a u pityriasis versicolor. Woodova lampa je rtuťová výbojka vydávající ultrafialové záření, ve kterém jsou světelné paprsky odstíněny tmavě modrým filtrem. V zatemnělé místnosti se oblasti postižené houbami projeví fluorescencí. Toho se využívá k diagnostice některých houbových onemocnění. Při infekci vyvolané Trichophyton schoenleinii se jedná o světlezelenou fluorescenci. Zelená fluorescence se vyskytuje u Microsporum audouinii, Microsporum canis, Microsporum distortum a Microsporum ferrugineum. (Braun-Falco et al. 2001, Vosmík et al. 2001, Jirásková 2001)

23 Klinický obraz Dermatofytózy jsou infekce vyvolané dermatofyty z rodu Microsporum, Epidermophyton a Trichophyton, které infikují vlasy, kůži a nehty. Řadí se do třídy Deuteromycetes (Fungi imperfecti). (Jirásková 2001, Nožičková et al. 2003) Mykózy se u lidí dělí na: povrchové kutánní subkutánní systémové. (Braun-Falco et al. 2001) Infekce vyvolané dermatofyty se označují společným názvem tinea. Podle lokalizace se rozdělují na: tinea capitis tinea inguinalis tinea barbae tinea manuum tinea faciei tinea pedum tinea corporis tinea unguium. (Weitzman a Summerball 1995, Braun-Falco et al. 2001) Dříve se houbová onemocnění dělila na epidermofycie, trichofycie a mikrosporie. Protože v mnoha případech mohou dermatofyty různých rodů vyvolat identické klinické obrazy, tento způsob třídění již neplatí. Charakter kožních projevů závisí nejen na vlastnostech dermatofytů, ale i na reaktibilitě organismu a na dalších podmínkách, které se na vzniku nemoci podílejí. (Jirásková 2001) Tinea capitis Tinea capitis je dermatofytická infekce vlasaté části hlavy, obočí a řas. Postihuje hlavně děti školního věku. Podle klinických projevů rozlišujeme: tinea v užším smyslu, mikrosporie a favus. (Braun-Falco et al. 2001, Noble et al. 1998)

24 24 Tinea capitis (sensu strictiori) Jedná se o zánětlivou formu vyvolanou dermatofyty z rodu Trichophyton (např. Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum a Trichophyton tonsurans) a z rodu Microsporum (Microsporum gypseum a Microsporum audouinii). Infekce postihuje velmi často kojence, malé a školou povinné děti. U dospělých se vyskytuje zřídka. (Braun-Falco et al. 2001) Rozlišujeme dvě formy: povrchovou a hlubokou. Pro povrchovou trichofycii je charakteristické pityriaziformní olupování při chybějícím erytému. Velmi výrazné zánětlivé projevy (erytém, zánětlivá infiltrace, olupování, pustuly) jsou typické pro hlubokou trichofycii. (Braun-Falco et al. 2001, Jirásková 2001) Při hluboké formě trichofycie vznikají ve vlasech zánětlivé hrboly s folikulitidami, abscesy a píštělemi. Dříve se tato forma nazývala kerion Celsi. Mezi typické projevy patří otok lymfatických uzlin na šíji, celkové projevy jako horečka, bolesti hlavy a zvracení. Vlas je uvolněný a lze ho lehce vytáhnout. Může dojít až k zániku vlasových folikulů a ke vzniku jizvící alopecie. Napadené vlasy vykazují zelenou fluorescenci ve Woodově světle. (Ditrichová et al. 2002, Štork et al. 2008, Braun-Falco et al. 2001) Diagnostika je založená na důkazu hub v šupinách nebo na vlasech v nativním preparátu a kultivaci. K terapii se používají lokální a systémová antimykotika. (Braun-Falco et al. 2001, Štork et al. 2008) Mikrosporie Jedná se o nezánětlivou formu tinea capitis, kterou způsobují Microsporum audouinii a Microsporum canis. (Štork et al. 2008) Mikrosporie postihují hlavně děti, častěji chlapce než děvčata. V pubertě se spontánně zhojí. Onemocnění je silně nakažlivé. Vyskytuje se ve školách a dětských zařízeních. Zdrojem nemoci jsou často domácí zvířata. (Braun-Falco et al. 2001, Jirásková 2001) Ve kštici se nejprve objevují mnohočetná drobná, později splývající, pityriaziformně se olupující nezánětlivá okrouhlá ložiska, ostře ohraničená od okolí. Vlasy v nich se ulamují 2-4 mm nad úrovní kůže. Postižené vlasy pod Woodovým světlem fluoreskují zeleně. Výskyt výraznější zánětlivé reakce svědčí o přítomnosti Microsporum canis. (Ditrichová et al. 2002, Jirásková 2001)

25 25 Při diagnostice má hlavní význam přítomnost původce v nativním preparátu a kultivace. Vhodné je i vyšetření Woodovou lampou. (Braun-Falco et al. 2001) Favus (Tinea favosa) Favus (viz Obr. 3.1) je chronická forma tinea capitis, která je nejčastěji vyvolána Trichophyton schoenleinii. Onemocnění se endemicky vyskytuje kolem Středozemního moře a na Blízkém východě. Ve střední Evropě je vzácné. (Štork et al. 2008, Braun-Falco et al. 2001) Obr. 3.1 Favus (Tinea favosa) Převzato z: Postihuje převážně kojence a děti. Rozlišujeme 3 stupně intenzity onemocnění. Při nejmírnější formě dochází k slabému zčervenání kůže hlavy a ke ztrátě lesku vlasů. Vlasy nevypadávají. Pro druhý stupeň intenzity je charakteristická tvorba skutul. Jsou to sírově žluté, trychtýřovité nebo miskovité útvary velikosti špendlíkové hlavičky, které obklopují vlas. Vznikají ve vlasových folikulech a okolo nich. Vlasy vypadávají. Při třetím stupni intenzity vypadávají vlasy z větší plochy. Ve středu vznikají atrofická vyhojení a periferně se tvoří další skutula. Typický je zápach po myšině. Trichophyton schoenleinii může zapříčinit i vznik tinea unguium (onychomycosis favosa). Klinický obraz se neliší od nehtové mykózy vyvolané jinými druhy. Proto je nutné provést vyšetření nehtů. (Braun-Falco et al. 2001, Jirásková 2001)

26 Tinea barbae Tinea barbae (viz Obr. 3.2) je dermatofytická infekce vousy pokryté části obličeje a krku. Postihuje pouze dospělé muže, velmi často osoby přicházející do styku se zvířaty (veterináři, chovatelé). Mezi původce nemoci patří hlavně Trichophyton mentagrophytes (hlodavci), Trichophyton verrucosum (skot) a Microsporum canis. (Štork et al. 2008) Ve vousech se vytváří folikulárně vázané červené papulopustuly až bolestivé uzly a abscesy s hnisavou sekrecí. Napadené vousy se dají snadno vytáhnout. Krční lymfatické uzliny bývají zvětšené, v těžších případech se objevuje horečka. Nemoc se zhojí během 6-8 týdnů. Jizvy zůstávají jen zřídka a vousy znovu narostou. Diagnóza se stanovuje mikroskopickým a kultivačním vyšetřením. (Ditrichová et al. 2002, Štork et al. 2008) Obr. 3.2 Tinea barbae Převzato z: Tinea faciei a tinea corporis Tinea faciei (viz Obr. 3.3) postihuje nevousatou část obličeje. Tinea corporis (viz Obr. 3.4) je dermatofytická infekce trupu a končetin. Tento typ infekce mohou vyvolat všechny druhy dermatofytů např. Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes a Trichophyton verrucosum. U dětí jsou nejčastějším zdrojem nemoci domácí zvířata, která nemají většinou žádné symptomy. (Braun-Falco et al. 2001, Vosmík et al. 2001)

27 27 Obr. 3.3 Tinea faciei Převzato z: Klinický obraz je pestrý podle druhu dermatofytů. Infekce se projevuje tvorbou malých, červených, kruhovitých, ostře ohraničených ložisek, které se olupují. Šíří se centrifugálně. Ložiska se ve středu zhojí a tvoří se charakteristické prstencové formy, které svědí. Při mírných projevech a při použití kožních přípravků obsahujících kortikoidy, je stanovení diagnózy složitější. Hluboké formy tinea corporis vznikají z povrchové formy přestupem infekce podél folikulů do hloubky. Vytváří se zánětlivá, silně infiltrovaná ložiska tmavě červené barvy. Na povrchu jsou vidět pustuly, abscesy a zaschlý hnis. (Ditrichová et al. 2002, Štork et al. 2008) Obr. 3.4 Tinea corporis Převzato z: K diagnóze se používají šupiny z okraje ložiska. K terapii mírných lokálních projevů se používají místní antimykotika allylaminového a imidazolového typu. U rozsáhlejších projevů je nutná celková léčba griseofulvinem (u nás není již registrován), itraconazolem nebo terbinafinem. (Vosmík et al. 2001, Štork et al. 2008)

28 Tinea inguinalis (Tinea cruris) Tinea inguinalis (viz Obr. 3.5) je dermatofytické onemocnění třísel u mužů, vzácně u žen. Původci onemocnění jsou Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum a Trichophyton interdigitale. Velmi často dochází k přenosu infekce z kůže nohou a nehtů. Na vzniku onemocnění se podílí další faktory jako nedostatečná hygiena, vlhkost, obezita, dlouhodobé sezení a neprodyšné spodní prádlo. (Štork et al. 2008, Wagner a Sohnle 1995) Obr. 3.5 Tinea inguinalis Převzato z: V perianální, perigenitální oblasti a na tříslech vznikají svědivá světle červená až červenohnědá ložiska. Rozšiřují se do okolí vyvýšeným červeným lemem tvořeným papulami, puchýřky a pustuly. Ve středu blednou, olupují se a dochází až k spontánnímu vyhojení. Infekce postihuje hlavně vnitřní stranu stehen v místě kontaktu se skrotem, odkud se šíří na volnou plochu kůže. K přenosu dochází hlavně kontaktem (vyšetření partnera), prostřednictvím prádla, ručníků a autoinokulací ze současně se vyskytující mykózy nohou. (Braun-Falco et al. 2001, Štork et al. 2008) Diagnóza se stanoví důkazem hub v nativním preparátu a kultivací. K terapii se používají lokální antimykotika. Jsou-li současně postiženy nehty a kůže nohou, dochází často k recidivám. (Štork et al. 2008)

29 Tinea manus Tinea manus (viz Obr. 3.6) je méně častá dermatofytická infekce ruky. Klinický obraz závisí na lokalizaci nákazy a reakci organismu. Jedná se zpravidla o sekundární onemocnění, které se přenáší z nohou postižených mykózou. Mezi původce onemocnění patří hlavně Trichophyton rubrum a Trichophyton mentagrophytes, méně často Epidermophyton floccosum. Při postižení obou rukou se jedná o tinea manuum. (Braun-Falco et al. 2001, Štork et al. 2008) Infekce často postihuje jen jednu ruku. Na hřbetu rukou a prstů jsou projevy podobné jako u tinea corporis. Forma hyperkeratotická je charakterizovaná zarudnutím dlaně se ztluštělou rohovinou a olupováním, které je výraznější v palmárních rýhách. U dyshidrotické formy se objevují svědivé puchýřky na dlaních a postranních plochách prstů. Po jejich zaschnutí zůstávají erytémová olupující se ložiska. (Štork et al. 2008) Obr. 3.6 Tinea manus Převzato z: Diagnóza se potvrdí mykologickým vyšetřením. Současně by se měla vyloučit mykóza třísel a nohou. K terapii se používají lokální antimykotika. V případě neúspěchu se podávají systémová antimykotika. (Štork et al. 2008)

30 Tinea pedis (atletická noha) Tinea pedis je nejčastější dermatofytická infekce postihující meziprstní prostory a plosky nohou. Vyskytuje se nejčastěji u mužů střední věku. Při postižení obou nohou mluvíme o tinea pedum. Onemocnění nejčastěji vyvolává antropofilní Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale a Epidermophyton floccosum. (Braun-Falco et al. 2001, Štork et al. 2008) Jedná se o infekci, která nejčastěji postihuje vojáky a sportovce. Na vzniku nemoci se podílí neprodyšná obuv (gumové holínky, tenisky) i silonové ponožky a punčochy, podlaha a nářadí v tělocvičnách, koberce, rohože v umývárnách a lázních. (Nožičková et al 2003, Štork et al. 2008) Ke vzniku infekce přispívá teplé vlhké prostředí v uzavřené obuvi, poruchy cirkulace a zvýšené pocení nohou. U pacientů s arteriálními a venózními poruchami cirkulace se často vyskytují onychomykózy a tinea pedis. Spóry hub přežívají v botách, na podlahách bazénu, v prostředí koupelen několik měsíců. Důležitou profylaxí je hygiena, vysoušení meziprstních prostorů a nošení vzdušné obuvi. (Braun-Falco et al. 2001) Klinický obraz je podobný jako u tinea manus. Rozlišujeme několik klinických forem: intertriginózní (interdigitální) dyshidrotická skvamózně - hyperkeratotická forma. Intertriginózní forma (viz Obr. 3.7) se nejčastěji vyskytuje mezi 3. a 4. prstem. Postupně může postihnout všechny interdigitální prostory obou nohou, plosky a hřbety nohou. Projevuje se jako začervenalá, olupující se kůže, později macerovaná, bělavá, ztluštělá s tvorbou prasklin a subjektivním svěděním. (Štork et al. 2008)

31 31 Obr. 3.7 Tinea pedis intertriginózní forma Převzato z: Skvamózně - hyperkeratotická forma postihuje hlavně okraje nohy, paty a konečky prstů. Charakteristické jsou ložiskové, ostře ohraničené, asymetrické a olupující se hyperkeratózy. Projevem tinea pedis může být i difúzní olupující se keratóza celého chodidla. U všech forem tinea pedis jsou často postiženy i nehty, což je hlavním diagnostickým symptomem. (Braun-Falco et al. 2001) Dyshidrotická vezikulo-bulózní forma (viz Obr. 3.8) je nejméně častá. Projevuje se vznikem dyshidrotických svědivých puchýřků v oblasti klenby nohy s čirým obsahem, který se později zkalí. Po jejich zaschnutí zůstává olupující se kůže. Postižená místa svědí nebo pálí. (Braun-Falco et al. 2001, Jirásková 2001) Obr. 3.8 Tinea pedis vesiculosa Převzato z: Mykózy na nohou mají chronický průběh. Střídá se období potíží s obdobím klidu. Na jejich vzniku se podílí letní klima, nevhodná obuv, centrální topení, topení v autě a vlhké teplé mikroklima. Důležitou komplikací je erysipel, kde vstupní branou jsou

32 32 eroze a ragády mezi prsty. Další komplikací může být kontaktní alergie, vyvolána složkami antimykotik. (Braun-Falco et al. 2001) Diagnóza se stanoví podle klinického obrazu a mykologického vyšetření. Při léčbě suchých olupujících se ložisek se používají lokální antimykotika imidazolového a allylaminového typu. Při výskytu ragád a erozí v meziprstních prostorách, což svědčí o bakteriální infekci, se antimykotická léčba kombinuje se širokospektrálními antibakteriálními přípravky. V těžkých případech se může perorálně podat griseofulvin (u nás není již registrován), itraconazol, ketoconazol a terbinafin. Současně je při terapii nutné dodržovat určité hygienické zásady: denní koupel nohou a pečlivé vysoušení meziprstních prostor, denní výměna bavlněných ponožek a dezinfekce obuvi. (Vosmík et al. 2001, Grohová a Hercogová 2010) Tinea unguium Tinea unguium (viz Obr. 3.9) je dermatofytická infekce postihující nehtové ploténky prstů rukou a nohou. Používá se i pojem onychomykóza, který zahrnuje infekci nehtů vyvolanou nejen dermatofyty, ale i kvasinkami. Tinea unguium postihuje častěji dospělé než děti. Toto onemocnění vyvolává nejčastěji Trichophyton rubrum, méně Trichophyton interdigitale a Epidermophyton floccosum. Mezi původce kandidové onychomykózy patří hlavně Candida albicans, ale i Candida tropicalis, z plísní Scopulariopsis brevicaulis. (Braun-Falco et al. 2001, Noble et al. 1998) Obr. 3.9 Tinea unguium Převzato z:

33 33 Onychomykózy jsou běžné nemoci, které postihují asi 5,5 % populace na celém světě. Onychomykózy tvoří % všech onemocnění nehtů a představují 30 % všech dermatomykóz. Více než 99 % všech onychomykóz je způsobeno dermatofyty. (Braun-Falco et al. 2001, Singal a Khanna 2011) Predisponujícími faktory jsou poruchy cirkulace, opakovaná traumata, periferní neuropatie, poruchy buněčné imunity a endokrinologická onemocnění (diabetes). Častěji jsou postiženy nehty na nohou. Při postižení rukou dochází zpravidla k přenosu infekce na nohy. Zdravé nehty jsou napadeny jen zřídka. Po vyléčení dochází často k reinfekci. (Ditrichová et al. 2002, Braun-Falco et al. 2001) Původci jsou ubikvitní. Infekci nehtů většinou předchází některý typ tinea pedis. Rozlišujeme 4 typy onychomykóz: distálně laterální subunguální leukonychia trichophytica proximální subunguální dystrofický. Distálně laterální subunguální onychomykóza je nejčastější forma. Hlavním zdrojem infekce je Trichophyton rubrum. Původce infekce se přenáší ze sousedního postiženého místa přes hyponychium (od volného konce) k nehtovému lůžku. Subunguálně vzniká hyperkeratóza. Nehtová ploténka se barví žlutě, ztrácí lesk a ztlušťuje se. Volný okraj nehtu se nadzvedává a dochází až k jeho odlučování od nehtového lůžka (onycholysis). Při bakteriální superinfekci se nehty barví hnědě až zeleně. U výraznější podnehtové keratózy mohou vzniknout drobivé nehty (onychodystrofie). (Braun-Falco et al. 2001, Ditrichová et al. 2002, Rodgers a Bassler 2001) Povrchově bílé zbarvení nehtů vyvolané Trichophyton mentagrophytes se označuje jako leukonychia trichophytica. (Štork et al. 2008) Méně častá je proximální subunguální onychomykóza, při které houby pronikají od proximální části přes eponychium k nehtovému lůžku a poté do nehtové ploténky. Nehet je deformovaný, bělavě zbarvený a ztrácí lesk. Vyskytuje se nejčastěji u pacientů s AIDS. (Braun-Falco et al. 2001, Singal a Khanna 2011)

34 34 Dystrofickou onychomykózu nejčastěji vyvolává Candida albicans. Vyskytuje se jako primární projev u chronické mukokutánní kandidózy. Nehty jsou ztluštělé, žluté a drolí se. (Braun-Falco et al. 2001, Vosmík et al. 2001) Je třeba odlišit vlastní onychomykózu od zánětu nehtového lůžka (paronychium). Mykotické paronychium nejčastěji vyvolává Candida albicans, ale i jiné druhy např. Candida parapsilosis a Candida tropicalis. Projevuje se zčervenáním a otokem nehtového valu. (Braun-Falco et al. 2001) Diagnóza se stanoví na základě mikroskopického a kultivačního vyšetření. Terapie je poměrně složitá, kvůli častým recidivám. Místní léčba je nejvíce úspěšná při postižení méně než poloviny nehtové ploténky. Používají se např. laky na nehty s antimykotiky (ciclopirox olamin, amorolfin). Při zasažení celého nehtu včetně nehtového lůžka je nutné podávání systémových antimykotik. Používá se griseofulvin (u nás již není registrován) působící výhradně proti dermatofytům a širokospektrá antimykotika fluconazol, itraconazol, a terbinafin. Léčba trvá několik měsíců. Chirurgické odstranění nehtové ploténky se již neprovádí. V případě potřeby se provede chemická ablace nehtu pomocí keratolytických mastí (např. 40 % urea, 50 % kaliumjodid). (Štork et al. 2008, Vosmík et al. 2001) Mykidy Mykidy lze charakterizovat jako hyperergickou kožní reakci na přítomnost houbových antigenů, která se vyskytuje na místě vzdáleném od ložiska primární infekce. Mykologické vyšetření je negativní. Projevy ustupují po vyléčení mykózy. Nejčastěji se objevuje u dermatofytóz nohou. Jedná se o alergickou reakci na spóry hub, rozpadové produkty nebo produkty metabolismu hub roznesené do těla krevní cestou. (Jirásková 2001, Štork et al. 2008) Projevuje se výsevem dyshidrotických puchýřků na dlaních a postranních plochách prstů, které doprovází svědění. Vzácněji se vyskytují na trupu symetrické, špičaté, kuželovité papuly (lichen trichophyticus). (Braun-Falco et al. 2001)

35 Granuloma trichophyticum (Granuloma Majocchi) Granuloma trichophyticum představuje variantu chronicko-infiltrativní tiney, která je charakterizovaná granulomatózním zánětem. Onemocnění je velmi vzácné. Může se objevit v jakémkoli věku. Nejčastěji postihuje mladší dospělé. Vzniká u imunodeficitních osob nebo po neadekvátní léčbě kortikoidy. (Braun-Falco et al. 2001, Kurian a Haber 2011) Původci infekce mohou být všechny druhy rodu Trichophyton, které mají většinou zvířecí původ. (Braun-Falco et al. 2001) Nemoc se vyskytuje hlavně ve vlasech, na bradě, končetinách, v hýžďové oblasti a na šourku. Typickými projevy jsou nebolestivé červenohnědé, často skupinově uspořádané uzlíky a uzly, vzácněji plošné zánětlivé infiltráty. Povrch se může olupovat. (Braun-Falco et al. 2001)

36 Lokální antimykotika Mykózy můžeme rozdělit na povrchové (slizniční, kožní) a systémové. Před zahájením léčby je nutné stanovit přesnou diagnózu na základě mikroskopického, kultivačního, popřípadě histologického a sérologického vyšetření. Dermatofytickou infekci je nutné potvrdit důkazem v nativním preparátu a kultivací. Pokud je výsledek nativního preparátu pozitivní a kultivace negativní, je nutné provést další vyšetření. Léčba závisí na lokalizaci infekce (volná kůže, vlasatá část kůže, intertriginózní oblast), zda se jedná o akutní nebo chronický zánět a je-li infekce povrchová či hluboká. (Braun-Falco et al. 2001, Diamantová 2003, Suchopár et al. 2009) Antifungální léčiva můžeme podle mechanismu účinku rozdělit na: specifická nespecifická. Specifická antimykotika zasahují obvykle do metabolismu mikromycet. Nespecifická antimykotika působí fungistaticky, což je způsobeno obecným toxickým účinkem na mikromycety. Denaturují bílkoviny nebo ovlivňují permeabilitu buněčné membrány. (Suchopár et al. 2009) Specifická antimykotika se dělí podle chemické struktury do 3 skupin: polyenová azolová allylaminová. Mezi polyenová antimykotika, která se používají lokálně, se řadí nystatin a natamycin. Mechanismus účinku spočívá ve vazbě na ergosterol buněčné membrány hub, což vede ke vzniku pórů a ke zvýšení permeability buněčné membrány pro vodu a ionty. V důsledku toho buňka zaniká. Mají relativně úzké antifungální spektrum. Působí hlavně na kandidy a aspergily. Nepoužívají se u dermatofytóz. (Suchopár et al. 2009, Buchta et al. 2009) Azolová antimykotika inhibují 14α-demethylázu, což je enzym nezbytný pro syntézu ergosterolu v buněčné stěně. V důsledku toho se zvyšuje permeabilita buněčné membrány. Mají široké antifungální spektrum účinku. Působí na kvasinky, kandidy, dermatofyty a některé další mikromycety. (Suchopár et al. 2009)

37 37 Allylaminová antimykotika inhibují skvalenepoxidázu. V důsledku toho se hromadí skvalen v buňkách a dojde k porušení funkce buněčné stěny. Tato antimykotika jsou na rozdíl od azolových antimykotik účinnější na dermatofyty a aspergily. Naopak mají nižší účinek na kvasinky, kandidy a některé další mikromycety. (Suchopár et al. 2009, Buchta et al. 2009) Mezi nespecifická antimykotika se řadí různé kyseliny (acidum salicylicum, acidum benzoicum, acidum undecylenicum) a jejich deriváty (tridecanamini undecylenas), aldehydy (formaldehyd), organická barviva (viride nitens, Solutio Castellani), deriváty fenolů (resorcinol, hexachlorophen) a deriváty 8-chinolinolu (cloroxin), jód a jeho sloučeniny, sloučeniny rtuti (phenylhydrargyri boras), síra a její deriváty. K jejich nevýhodám patří horší lokální tolerance, možné barvení prádla a zápach. (Suchopár et al. 2009) Léčbu mykóz je nutné podpořit správným chováním pacienta (nošení vzdušné obuvi, bavlněného oděvu, pravidelná dezinfekce obuvi, vyváření a žehlení oděvů apod.). (Suchopár et al. 2009) U většiny dermatomykóz se používá lokální terapie. Na povrchové mykózy se léčiva nanášejí ve formě roztoků a past, u hlubokých mykóz se aplikují hlavně masti. Léčiva by se měla obměňovat, protože po určitém čase přestávají účinkovat. V případě hyperkeratotické a hluboké formy mykózy se nejprve provede koupel ve světle růžovém roztoku hypermanganu a teprve poté se aplikuje mast formou okluzivního obvazu (mast je natřena v tenké vrstvě na gázu a způsobuje mírné zapaření ložisek). (Suchopár et al. 2009) V případě postižení vousů a vlasů můžeme vyléčení urychlit koupelí v horkém světle růžovém roztoku hypermanganu. (Suchopár et al. 2009) U onychomykóz se v současné době již nepoužívá chirurgická ablace nehtu. Byla nahrazena tzv. nekrvavou onycholýzou, která se provádí pomocí keratolytických látek např. mastí obsahující % ureu. V terapii onychomykózy se uplatňuje i amorolfin, který se aplikuje ve formě laku. Většinou se kombinuje lokální léčba se systémovou. (Suchopár et al. 2009, Litvik 2009)

38 Azolová antimykotika Azolová antimykotika představují u nás nejširší skupinu antimykotik. Můžeme je rozdělit na: imidazoly: clotrimazol, bifonazol, econazol, flutrimazol, oxiconazol, miconazol, ketoconazol triazoly. Azolová antimykotika inhibují 14α-demethylázu (aktivita závisí na cytochromu P450) a tím omezují syntézu ergosterolu, který je součástí buněčné membrány mikromycet. V důsledku toho se zvyšuje propustnost membrány pro ionty a vodu a dochází k zániku buňky. (Suchopár et al. 2009) Imidazoly se předepisují hlavně k lokální terapii povrchových mykóz. Výjimkou je ketoconazol, který se používá i perorálně u některých systémových mykóz. Aplikují se ve formě roztoků, mastí, krémů, zásypů a šampónů. Mohou se použít i vaginálně. Mají široké antifungální spektrum, které zahrnuje kvasinky, kandidy, dermatofyty a aspergily. Působí i na některé grampozitivní a gramnegativní bakterie. (Suchopár et al. 2009, Buchta et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Triazoly lze rozdělit na dvě generace. Používají se hlavně systémově, lokálně jen výjimečně. (Suchopár et al. 2009) Clotrimazol Clotrimazol (viz Obr. 3.10) patří mezi imidazolová antimykotika. Mechanismus účinku spočívá v inhibici syntézy ergosterolu. Působí fungistaticky až fungicidně. Má široké antifungální spektrum účinku. Působí na kvasinky (Malassezia furfur, Pityrosporum ovale), kandidy, dermatofyty, aspergily a na některé grampozitivní bakterie (streptokoky, stafylokoky, Corynebacterium minutissimum a Propionibacterium acnes) a gramnegativní bakterie (Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis). (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009)

39 39 Obr Clotrimazol Převzato z: Český lékopis 2009 Po dermálním aplikaci clotrimazolu se vstřebává pouze 0,5 % dávky. Maximální koncentrace clotrimazolu v plazmě je menší než 10 ng/ml (není možné detekovat) a nezpůsobuje žádné systémové změny. Primární rezistence u hub se objevuje vzácně. Se sekundární rezistencí se setkáme jen výjimečně. (Jedličková et al. 2008) Indikace: tinea manuum, tinea pedis, tinea inguinalis, tinea corporis, pityriasis versicolor, kandidózy onychomykózy, smíšené kožní infekce (bakteriální a mykotické) seboroická dermatitida vulvovaginální kandidóza, kandidózy zevních genitálií acne vulgaris (Suchopár et al. 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na clotrimazol. V prvním trimestru těhotenství je třeba zvážit jeho použití. Snižuje účinek nystatinu. (Suchopár et al. 2009) Nežádoucí účinky: méně časté: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace, suchost a olupování pokožky vzácné: kontaktní dermatitida, alergické kožní reakce (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008)

40 40 Používá se lokálně. Na postižená místa se aplikuje 2-3x denně slabá vrstva. Léčba trvá obvykle 2-6 týdnů, v případě onychomykóz 3-6 měsíců. Někdy se u onychomykóz lokální terapie kombinuje se systémovou. V případě postižení nehtu se jeho povrch zdrsní pilníčkem, nehet se ostřihá nakrátko a clotrimazol je vhodné aplikovat formou okluzivního obvazu. Je-li postižena celá nehtová ploténka nebo více než 30 % nehtu u palce na noze nebo při zasažení více nehtových plotének, používá se clotrimazol pouze jako doplněk perorální léčby. (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009) Bifonazol Bifonazol (viz Obr. 3.11) patří mezi imidazolová antimykotika. Působí fungistaticky až fungicidně. Mechanismus účinku spočívá v inhibici syntézy ergosterolu, která probíhá na dvou úrovních. Bifonazol inhibuje jednak HMG-CoA-reduktázu ale i 14α-demethylázu. Má široké spektrum účinku, které zahrnuje dermatofyty, kvasinky (Malassezia furfur, Pityrosporum ovale), kandidy a aspergily. Účinkuje i na některé grampozitivní aerobní bakterie (např. streptokoky, stafylokoky, Corynebacterium minutissimum). (Suchopár et al. 2009) Obr Bifonazol Převzato z: Český lékopis 2009 Bifonazol působí fungicidně proti dermatofytům (hlavně proti rodu Trichophyton) při koncentraci kolem 5 µg/ml po nejméně 6 hodinách. U kvasinek (hlavně u rodu Candida) působí fungistaticky v koncentraci 1-4 µg/ml a fungicidně v koncentraci 20 µg/ml. MIC (minimální inhibiční koncentrace) bifonazolu u grampozitivních koků (výjimkou jsou enterokoky) je 4-16 µg/ml. MIC u korynebakterií je 0,5-2 µg/ml. Po aplikaci bifonazolu na intaktní kůži se vstřebává méně než 1 % podané dávky,

41 41 v případě kůže postižené zánětem jsou to 2-4 %. Primární rezistence je vzácná. Sekundární rezistence nebyla prokázaná. (Jedličková et al. 2008) Indikace: tinea corporis, tinea inguinalis, tinea manuum, tinea pedis, pityriasis versicolor, kandidózy, onychomykózy smíšené kožní infekce (bakteriální a mykotické), kandidózy zevních genitálií (Suchopár et al. 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na bifonazol. V prvním trimestru těhotenství je třeba zvážit jeho použití. (Suchopár et al. 2009) Nežádoucí účinky: méně časté: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace, suchost a olupování pokožky vzácné: kontaktní dermatitida, alergické kožní reakce (Suchopár et al. 2009) Bifonazol se aplikuje na postižená místa 1x denně v tenké vrstvě obvykle 2 3 týdny. V případě onychomykózy se povrch nehtu zdrsní a nehet se ostříhá nakrátko. Bifonazol se v tomto případě aplikuje nejlépe formou okluzivního obvazu. Lokální léčba se kombinuje se systémovým podáváním antimykotik. U méně závažné formy onychomykózy se bifonazol podává minimálně 4 týdny po provedení onycholýzy pomocí kombinace bifonazolu a urey. V případě postižení celé nehtové ploténky, více nehtových plotének, více než 30 % nehtu palce u nohy nebo po provedení onycholýzy u 1-3 nehtů pomocí keratolytické látky (urea) se bifonazol používá pouze jako doplněk perorální terapie. (Suchopár et al. 2009, Litvik 2009)

42 42 Econazoli nitras Econazoli nitras (viz Obr. 3.12) je imidazolové antimykotikum. Působí fungistaticky až fungicidně. Má široké antifungální spektrum účinku, do kterého patří kvasinky (Malassezia furfur, Pityrosporum ovale), kandidy a dermatofyty. Působí i na některé grampozitivní bakterie (streptokoky, stafylokoky, Propionibacterium acnes a Corynebacterium minutissimum). (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Obr Econazoli nitras Převzato z: Český lékopis 2009 Po lokální aplikaci na neporušenou kůži se vstřebává asi 1 % podané dávky. Většina účinné látky zůstává na povrchu kůže. Přesto koncentrace econazolu ve stratum corneum přesahuje MIC pro dermatofyty. (Jedličková et al. 2008) Indikace: tinea corporis, tinea inguinalis, tinea pedum, pityriasis versicolor, kandidózy seboroická dermatitida, kandidózy zevních genitálií, vulvovaginální kandidózy onychomykózy smíšené kožní infekce (bakteriální a mykotické) (Suchopár et al. 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na econazol. V prvním trimestru těhotenství je jeho použití třeba zvážit. V druhém a třetím trimestru se může použít, v případě že prospěch léčby převyšuje možná rizika. V současné době se neví, jestli econazol přestupuje do mateřského mléka. (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009)

43 43 Nežádoucí účinky: méně časté: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace, suchost a olupování pokožky vzácné: kontaktní dermatitida, alergické kožní reakce (Suchopár et al. 2009) Aplikuje se 2x denně na postižená místa v tenké vrstvě po dobu 2-6 týdnů. V případě onychomykózy trvá léčba 3-6 měsíců, popřípadě se kombinuje se systémovými antimykotiky. Při postižení nehtové ploténky se nehet ostříhá nakrátko a jeho povrch se zdrsní pilníčkem. Econazol se nanáší na nehty nejlépe formou okluzivního obvazu. V případě postižení celé nehtové ploténky, více nehtových plotének nebo více než 30 % nehtu palce na noze se econazol používá pouze jako doplněk perorální léčby. (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009) Flutrimazol Flutrimazol (viz Obr. 3.13) patří mezi imidazolová antimykotika. Účinkuje fungistaticky až fungicidně. Mechanismus účinku spočívá v inhibici syntézy ergosterolu inhibicí 14α-demethylázy. Má široké antifungální spektrum účinku. Působí na dermatofyty, kvasinky (Malassezia furfur, Pityrosporum ovale), kandidy (Candida albicans, C. guilliermondii, C. parapsilosis, a C. tropicalis) a některé vláknité houby (Aspergillus spp., Scopulariopsis brevicaulis). (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009) Po aplikaci na intaktní kůži se vstřebává asi 0,65 % podané dávky. Absorpce flutrimazolu se liší podle lékové formy. Absorpce flutrimazolu při použití spreje je vyšší než v případě krému, protože sprej umožňuje aplikaci na větší plochy a zároveň alkohol zlepšuje vstřebávání. MIC flutrimazolu na Trichophyton mentagrophytes, T. rubrum, T. schoenleinii, T. tonsurans, Microsporum canis, M. gypseum a Epidermophyton floccosum je 0,15-2,50 g/ml. ( Jedličková et al. 2008)

44 44 Obr Flutrimazol Převzato z: Lékárna 2009 Indikace: tinea corporis, tinea inguinalis, tinea pedum, kandidózy, pityriasis capitis, pityriasis versicolor seboroická dermatitida (Jedličková et al. 2008) Je kontraindikován při přecitlivělosti na flutrimazol a u dětí do 10 let (pro nedostatek zkušeností). V prvním trimestru těhotenství je potřeba použití flutrimazolu zvážit. V současné době se neví, jestli flutrimazol přestupuje do mateřského mléka. (Jedličková et al. 2008) Nežádoucí účinky: méně časté: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace, suchost a olupování pokožky vzácné: kontaktní dermatitida, alergické kožní reakce (Suchopár et al. 2009) Klinická hodnocení prokázala výskyt nežádoucích účinků u 8 % pacientů v případě použití krému. Jestliže se flutrimazol aplikoval ve formě spreje, byl výskyt nežádoucích účinků ovlivněn množstvím naneseného roztoku. Při aplikaci flutrimazolu na celý trup (u pityriasis versicolor) byly nežádoucí účinky u 35 % pacientů. Zatímco u pacientů s dermatofytózou nebo kožní kandidózou, kde se nanášel jen na postižené místo, se vyskytly nežádoucí účinky u 5 %. (Jedličková et al. 2008)

45 45 V případě seboroické dermatitidy a pityriasis capitis se používá gel, který se rozetře do vlhkých vlasů. Vznikne pěna, která se nechá 3-5 minut působit, poté se vlasy opláchnou teplou vodou. Aplikuje se 3x týdně. Terapie trvá 4 týdny. Krém a sprej se nanášejí 1-2x denně na postižená místa po dobu 2-4 týdnů. (Suchopár et al. 2009) Ketoconazol Ketoconazol (viz Obr. 3.14) je imidazolové antimykotikum s fungistatickým až fungicidním účinkem. Má široké spektrum účinku. Působí na dermatofyty (Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum a Microsporum spp.), kvasinky (Malassezia furfur, Pityrosporum ovale), kandidy a aspergily. Mechanismus účinku spočívá v inhibici biosyntézy ergosterolu. Po aplikaci na intaktní kůži se vstřebává méně než 1 % podané dávky. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Obr Ketoconazol Převzato z: Český lékopis 2009 Indikace: tinea corporis, tinea inguinalis, tinea pedum, pityriasis versicolor, pityriasis capitis, kandidózy seboroická dermatitida (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na ketoconazol. V prvním trimestru těhotenství je třeba zvážit jeho použití. (Suchopár et al. 2009)

46 46 Nežádoucí účinky: méně časté: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace, suchost a olupování pokožky vzácné: kontaktní dermatitida, alergické kožní reakce (Suchopár et al. 2009) Krém se aplikuje 1x denně na postižená místa obvykle po dobu 2-6 týdnů. Šampón se roztírá do vlhkých vlasů nebo na postižená místa těla. Nechá se působit 3-5 minut a poté se opláchne. (Suchopár et al. 2009, Buchta et al. 2009) Oxiconazol Oxiconazol (viz Obr. 3.15) je imidazolové antimykotikum, které působí fungistaticky až fungicidně. Inhibuje enzym 14α-demethylázu a tím brání syntéze ergosterolu. Má široké antifungální spektrum účinku, do kterého řadíme dermatofyty (z rodu Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), kvasinky (Malassezia furfur, Pityrosporum ovale), kandidy a aspergily. Působí i na některé grampozitivní aerobní bakterie (hlavně streptokoky a stafylokoky). Po aplikaci na intaktní kůži se vstřebává asi 0,3 % podané dávky. (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009) Indikace: tinea corporis, tinea inguinalis, tinea pedum, pityriasis versicolor, kandidózy onychomykózy, smíšené kožní infekce (bakteriální a mykotické) kandidózy zevních genitálií (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Je kontraindikován při přecitlivělosti na oxiconazol. V prvním trimestru těhotenství je třeba zvážit jeho použití. Oxiconazol prostupuje do mateřského mléka. (Suchopár et al. 2009,

47 47 Obr Oxiconazol Převzato z: Nežádoucí účinky: méně časté: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace, suchost a olupování pokožky vzácné: kontaktní dermatitida, alergické kožní reakce ( Suchopár et al. 2009) Aplikuje se 1x denně na postižená místa 2-6 týdnů, u onychomykóz 3-6 měsíců. Nehet se ostříhá nakrátko, jeho povrch se zdrsní a oxiconazol se aplikuje formou okluzivního obvazu. (Suchopár et al. 2009) Allylaminová antimykotika Do této skupiny antimykotik patří naftifin a terbinafin. Terbinafin se může používat i k systémové léčbě. Allylaminová antimykotika inhibují skvalenepoxidázu. Je to enzym, který je nezbytný pro syntézu ergosterolu. V důsledku nedostatku ergosterolu se zvyšuje propustnost buněčné membrány hub pro ionty a vodu a buňka zaniká. (Buchta et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Používají se k lokální léčbě infekcí vyvolaných dermatofyty a aspergily. Oproti azolovým antimykotikům je jejich účinek na kvasinky a kandidy menší. (Suchopár et al. 2009, Buchta et al. 2009)

48 48 Allylaminová antimykotika se obvykle aplikují 1-2x denně. Léčba trvá kratší dobu ve srovnání s azolovými antimykotiky. U infekcí způsobených dermatofyty trvá terapie 1 týden, u vážnějších případů může trvat až 4 týdny, u onychomykóz 6 měsíců. (Suchopár et al. 2009) Naftifini hydrochloridum Naftifin (viz Obr. 3.16) je allylaminové antimykotikum, které má široké antifungální spektrum účinku, do kterého patří dermatofyty (z rodu Epidermophyton, Trichophyton, Microsporum), aspergily, kvasinky (Malassezia furfur) a kandidy. Účinkuje i na některé grampozitivní a gramnegativní aerobní bakterie. Zatímco na dermatofyty a aspergily působí naftifin fungicidně už v nízkých koncentracích, na ostatní mikromycety má fungistatický až fungicidní účinek podle koncentrace. Po aplikaci na neporušenou kůži se vstřebává 6 % podané dávky. (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009) Obr Naftifin Převzato z: Indikace: tinea corporis, tinea pedum, tinea inguinalis, pityriasis versicolor, kandidózy onychomykózy, smíšené infekce kůže (bakteriální a mykotické) (Suchopár et al. 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na naftifin. V prvním trimestru těhotenství se jeho použití musí zvážit. (Suchopár et al. 2009)

49 49 Nežádoucí účinky: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace méně časté: suchost a olupování pokožky vzácné: kontaktní dermatitida (Suchopár et al. 2009, Aplikuje se 1x denně na postižená místa. Terapie trvá obvykle 1 týden, u pityriasis versicolor a kandidóz 2-4 týdny. U onychomykóz se aplikuje 3-6 měsíců, popřípadě se kombinuje lokální terapie se systémovými antimykotiky. U onychomykóz se naftifin nanáší 2x denně ve formě okluzivního obvazu. Nehet se ostříhá nakrátko a povrch se zdrsní. Při postižení celé nehtové ploténky, více nehtových plotének nebo je-li zasaženo více než 30 % nehtu palce na noze, se používá pouze jako doplněk systémové léčby. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Terbinafini hydrochloridum Terbinafin (viz Obr. 3.17) se řadí k allylaminovým antimykotikům. Má široké spektrum antifungálního účinku, do kterého řadíme dermatofyty (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), aspergily, kvasinky (Malassezia furfur) a kandidy. Působí i na některé grampozitivní i gramnegativní bakterie. Zatímco účinek terbinafinu na dermatofyty a aspergily je fungicidní už při nízkých koncentrací. Účinek na ostatní mikromycety může být fungistatický až fungicidní podle koncentrace terbinafinu. Mechanismus účinku spočívá v inhibici skvalenepoxidázy. (Suchopár et al. 2009, Buchta et al. 2009) Po aplikaci na neporušenou kůži se vstřebává méně než 5 % podané dávky. Terbinafin dobře proniká do hlubších vrstev epidermis. Ve stratum corneum přetrvává účinná koncentrace déle než 7 dnů po aplikaci. (Jedličková et al. 2008)

50 50 Obr Terbinafini hydrochloridum Převzato z: Český lékopis 2009 Indikace: tinea corporis, tinea inguinalis, tinea pedum, tinea manuum, pityriasis versicolor, kandidózy (Suchopár et al. 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na terbinafin a u dětí do 12 let (pro nedostatek zkušeností). V těhotenství a při laktaci je třeba zvážit jeho použití. (Suchopár et al. 2009) Nežádoucí účinky: vzácné: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace, suchost a olupování pokožky, kontaktní dermatitida (Suchopár et al. 2009) Aplikuje se obvykle 1x denně na postižená místa po dobu 1 týdne, u kandidózy 1-2x denně po dobu 1-2 týdnů a u pityriasis versicolor 1-2x denně v délce 2 týdnů. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Ostatní specifická antimykotika Do této skupiny řadíme ciclopirox olamin a amorolfin. Ciclopirox olamin je pyridonové antimykotikum s fungistatickým až fungicidním účinkem. Amorolfin je morfolinové antimykotikum, které působí fungistaticky až fungicidně. (Suchopár et al. 2009)

51 51 Ciclopiroxum olaminum Ciclopirox olamin (viz Obr. 3.18) je aminoethanolová sůl cyklohexyl-hydroxymethyl-pyridonu. Má široké antifungální spektrum účinku. Působí na dermatofyty, kandidy, kvasinky (Malassezia furfur, Pityrosporum ovale) a některé grampozitivní aerobní bakterie (streptokoky a stafylokoky). Mechanismus účinku je dán inhibicí proteosyntézy. Po aplikaci na neporušenou kůži se vstřebává 1,3 % podané dávky. (Buchta et al. 2009, Lincová et al. 2007) Obr Ciclopirox olamin Převzato z: Český lékopis 2009 Indikace: tinea corporis, kandidózy, tinea inguinalis, tinea pedum, pityriasis versicolor seboroická dermatitida kandidózy zevních genitálií, vulvovaginální kandidózy (Suchopár et al. 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na ciclopirox olamin. V těhotenství je třeba zvážit jeho použití. (Jedličková et al. 2008) Nežádoucí účinky: vzácné: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace, suchost a olupování pokožky, kontaktní dermatitida (Suchopár et al. 2009) Šampon se u seboroické dermatitidy rozetře do vlhkých vlasů a nechá se působit asi 3-5 minut. Poté se opláchne vodou. Na začátku léčby se nanáší 2-3x týdně v délce 4 týdnů. Následně se aplikuje 1x za 1-2 týdny jako prevence. Krém nebo roztok se nanáší na postižená místa 2x denně v délce 2-4 týdnů. (Suchopár et al. 2009)

52 52 Amorolfin Amorolfin (viz Obr. 3.19) je morfolinové antimykotikum. Má široké antifungální spektrum účinku. Působí na kvasinky (Malassezia furfur, Pityrosporum ovale), kandidy, dermatofyty a některé vláknité houby (Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus spp.). Aspergily jsou na amorolfin méně citlivé než na imidazolová antimykotika. (Suchopár et al. 2009, Buchta et al. 2009) Mechanismus účinku spočívá v inhibici delta-14-reduktázy a delta-7,8-izomerázy, což jsou enzymy nezbytné pro biosyntézu ergosterolu hub. Amorolfin proniká dobře nehtovou ploténkou a účinných koncentrací dosahuje i v nehtovém lůžku. (Suchopár et al. 2009, Litvik 2009) Obr Amorolfin Převzato z: Indikace: onychomykózy (Litvik 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na amorolfin. V těhotenství a při kojení je třeba zvážit jeho použití. (Suchopár et al. 2009) Nežádoucí účinky: vzácné: pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace (Suchopár et al. 2009)

53 53 Amorolfin je dostupný ve formě laku na nehty. Před prvním nanesením laku je nutné postižené oblasti nehtu opilovat, nehet se očistí ethanolem. Lak se aplikuje 1-2x týdně na postižené nehty a nechá se 3-5 minut zaschnout. Před dalším nanášením laku se musí nehet opět opilovat a odstranit zbylý lak. Délka terapie při postižení nehtů rukou je obvykle 6 měsíců, v případě nehtů na nohách 9-12 měsíců. (Jedličková et al. 2008, Nespecifická antimykotika Nespecifická antimykotika jsou určena k terapii a někdy i k profylaxi infekcí kůže vyvolaných dermatofyty a kandidami. Jejich nevýhodou je poměrně úzká terapeutická šíře a toxicita, se kterou se můžeme setkat zejména při dlouhodobé aplikaci nebo při nanášení na plochy větší než 15 % tělesného povrchu. (Suchopár et al. 2009) Acidum undecylenicum Kyselina undecylenová má ve srovnání se specifickými antimykotiky nižší účinek. Působí fungistaticky až fungicidně na dermatofyty (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum audouinii) a bakteriostaticky na některé mikroby (Pseudomonas aeruginosa, Proteus rettgeri, Aeromonas hydrophila a Yersinia enterocolitica). Její soli se zinkem působí adstringentně. (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009) Indikace: tinea corporis, tinea inguinalis, tinea pedum (Suchopár et al. 2009) Je kontraindikována při přecitlivělosti na kyselinu undecylenovou a u dětí mladších 2 let. Nesmí se nanášet na rozsáhlé plochy, poraněnou kůži, na sliznice a jejich blízké okolí. (Suchopár et al. 2009)

54 54 Nežádoucí účinky: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace vzácné: alergické kožní reakce (Suchopár et al. 2009) Aplikuje se 2x denně v délce minimálně 1 týdne (do odstranění příznaků). Poté se nanáší 1x denně po dobu 1 týdne. Aby nedocházelo k recidivám, pokračuje se v terapii dalších 14 dnů, kdy se aplikuje ob den nebo 2x týdně. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Tridecanamini undecylenas Sůl kyseliny undecylenové má ve srovnání se specifickými antimykotiky nižší účinek. Působí fungistaticky až fungicidně na dermatofyty a kvasinky. (Suchopár et al. 2009) Indikace: tinea corporis, tinea inguinalis, tinea pedum, kandidózy (Suchopár et al. 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na tridecanamini undecylenas a u dětí do 2 let. Nesmí se nanášet na rozsáhlé plochy, na poraněnou kůži, na sliznice a jejich blízké okolí. (Suchopár et al. 2009) Nežádoucí účinky: přechodné pálení, svědění a zarudnutí v místě aplikace vzácné: alergické kožní reakce (Suchopár et al. 2009) Aplikuje se 2-3x denně na postižená místa až do odstranění příznaků nemoci. V terapii se pokračuje dalších několik týdnů, kdy se aplikuje 2-3x týdně. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008)

55 Systémová antimykotika Se systémovými mykózami se setkáme nejčastěji u osob s oslabenou imunitou (po léčbě cytostatiky, po transplantaci krvetvorných buněk a orgánů, po dlouho trvající léčbě širokospektrými antibiotiky). (Suchopár et al. 2009) Před zahájením terapie systémovými antimykotiky je nutný laboratorní průkaz etiologického agens. Systémová terapie se používá v dermatovenerologii k terapii závažných nebo recidivujících mykóz kůže nebo recidivujících vaginálních mykóz a k terapii onychomykóz. U onychomykóz je nutné použít systémová antimykotika při postižení: celé nehtové ploténky více než 30 % plochy nehtové ploténky palce u nohy většího počtu nehtových plotének. (Suchopár et al. 2009, Litvik 2009) Azolová antimykotika Azolová antimykotika představují nejpoužívanější skupinu antimykotik. Dělí se na imidazoly a triazoly. Triazoly můžeme rozdělit na 2 generace. Do první generace patří fluconazol a itraconazol, do druhé generace voriconazol a posaconazol. Z imidazolů se k terapii mykóz může perorálně podávat pouze ketoconazol. (Suchopár et al. 2009) Mechanismus účinku spočívá v inhibici 14α-demethylázy, což je enzym nezbytný pro syntézu ergosterolu. Tento enzym se nachází jak v buňkách hub tak i savců. Imidazoly inhibují fungální i lidskou 14α-demethylázu. Při jejich podávání se snižuje tvorba prekurzorů steroidních hormonů a tím i produkce kortizolu a pohlavních hormonů. Triazoly působí specifičtěji a tak produkci těchto hormonů nesnižují. (Suchopár et al. 2009) Triazoly působí na kandidy, kryptokoky, ale i na některé aspergily (voriconazol, posaconazol, itraconazol), fusaria (voriconazol, posaconazol) a další mikromycety. Triazoly inhibují některé izoenzymy cytochromu P450, což vede k lékovým interakcím. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008)

56 56 Ketoconazol Ketoconazol je imidazolové antimykotikum s fungistatickým účinkem. Má široké spektrum účinku, které zahrnuje Torulopsis spp., Pityrosporum spp., Cryptococcus neoformans, Candida spp., Microsporum spp., Trichophyton spp., Paracoccidioides brasiliensis, Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Cladosporium carrionii. Méně citlivé jsou Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Mucor spp. Účinkuje i na protozoa (Leishmania spp., Plasmodium falciparum, Blastocystis hominis). Mechanismus účinku spočívá v inhibici 14α-demethylázy. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008, Gupta a Cooper 2008) Ketoconazol je slabě bazické povahy. Po perorálním podání se vstřebává asi 75 % podané dávky. Ke vstřebávání dochází v kyselém prostředí trávicího traktu. Podává se současně s jídlem. Vylučuje se ve formě metabolitů hlavně žlučí, ale asi 13 % se vylučuje močí. Neproniká do mozkomíšního moku ani do glomerulárního filtrátu. Váže se silně na plazmatické bílkoviny (asi 99 %). Biologický poločas je asi 12 hodin. Ketoconazol je v současné době v řadě indikací nahrazován triazolovými antimykotiky. (Jedličková et al. 2008) Vstřebávání ketoconazolu je ovlivňováno aciditou žaludečního prostředí. Při současné terapii antacidy se vstřebávání ketoconazolu snižuje. Proto se musí antacida užívat nejméně 2 hodiny před podáním ketoconazolu. (Jedličková et al. 2008) Indikace: tinea pedum, tinea corporis, tinea inguinalis, tinea capitis orofaryngeální a ezofageální kandidóza, chronická rekurentní vulvovaginální kandidóza nebo jiná chronická mukokutánní kandidóza, kožní kandidóza parakokcidioidomykóza, blastomykóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza, pityriasis versicolor (Suchopár et al. 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na ketoconazol. Nesmí se podávat dětem s hmotností nižší než 15 kg, v těhotenství, při laktaci a při onemocnění jater. Během terapie se nesmí konzumovat alkohol. Při terapii ketoconazolem je kontraindikováno současné podávání domperidonu, ivabradinu, barnidipinu, lercanidipinu, sildenafilu, eplerenonu, simvastatinu, lovastatinu, sertindolu, eletriptanu, quetiapinu, nevirapinu,

57 57 darifenacinu, alfuzosinu, irinotecanu, dasatinibu, nilotinibu, lapatinibu, sirolimu, everolimu. U achlorhydrie, adrenokortikální nedostatečnosti nebo u alkoholismu v anamnéze je nutná zvýšená pozornost. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Dlouhodobé podávání ketoconazolu v dávkách vyšších než 400 mg tlumí tvorbu steroidních hormonů. Toho se může využít k léčbě Cushingova syndromu nebo bilaterální hyperplazie nadledvin. (Suchopár et al. 2009) Nežádoucí účinky: méně časté: nauzea, zvracení, bolesti břicha, hepatotoxicita, svědění vzácné: průjem, bolesti hlavy, závratě, pocit mrazení, alergické kožní reakce, snížená syntéza testosteronu a kortizolu (při podávání vyšších dávek delší dobu) velmi vzácné: prodloužení intervalu QT, parestezie, poruchy menstruačního cyklu, trombocytopenie, fotofobie, anafylaktická reakce (Gupta a Cooper 2008, Suchopár et al. 2009) Dospělí a děti vážící více než 30 kg užívají u vulvovaginální kandidózy 400 mg 1x za 24 hodin, u ostatních indikací 200 mg každých 24 hodin. Dětem s hmotností kg se podává 100 mg 1x za 24 hodin. Při současné léčbě ritonavirem, lopinavirem, atazanavirem a darunavirem se může podat maximálně 200 mg ketoconazolu denně. Terapie trvá různou dobu. V případě dermatofytóz jsou to 4 týdny, u vulvovaginální kandidózy 5 dnů, u ostatních slizničních a kožních kandidóz 2-3 týdny, u pityriasis versicolor 10 dnů. (Suchopár et al. 2009, Buchta et al. 2009) Ketoconazol není vhodný pro dlouhodobou léčbu kvůli své hepatotoxicitě. Při léčbě ketoconazolem je nutné před zahájením terapie a v jejím průběhu kontrolovat hodnoty jaterních transamináz. Při zvýšení jaterních transamináz nad ULN (horní hranice normálních hodnot), nebo jestliže se jejich hladina zvýší třikrát oproti původním hodnotám, je nutné terapii ukončit. (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009) Ketoconazol inhibuje cytochrom P450, zejména izoenzym CYP3A4. Může zvýšit nebo prodloužit účinek léčiv biotransformovaných tímto izoenzymem. Současné užívání ketoconazolu a substrátů izoenzymu CYP3A4 (jako jsou např. halofantrin, cisaprid, mizolastin, pimozid, chinidin, sertindol a terfenadin) může vést k prodloužení intervalu QT a výskytu arytmií typu torsade de pointes. Ketoconazol je metabolizován cytochromem CYP3A4. Induktory cytochromu P450 (rifampicin, rifabutin, karbamazepin, nevirapin, fenytoin) snižují plazmatické hladiny ketoconazolu.

58 58 Při současném podávání ketoconazolu a domperidonu se zvyšuje riziko prodloužení QT intervalu. Hepatotoxicitu ketoconazolu zvyšují další hepatotoxická léčiva a alkohol. U následujících léčiv se musí při současné terapii s ketoconazolem kontrolovat plazmatické hladiny (ketoconazol může zvýšit jejich hladiny): ergotaminové alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), perorální antikoagulancia, inhibitory HIV proteázy (indinavir, saquinavir), některé látky s antineoplastickým účinkem (busulfan, docetaxel), blokátory kalciových kanálů (dihydropyridiny, verapamil), některá imunosupresiva (ciclosporin, takrolimus, sirolimus), digoxin, karbamazepin, buspiron, alfentanil, sildenafil, alprazolam, rifabutin, methylprednisolon. ( Gupta a Cooper 2008, Jedličková et al. 2008) Fluconazol Fluconazol (viz Obr. 3.20) je triazolové antimykotikum I. generace s fungistatickým účinkem. Má široké spektrum účinku, které zahrnuje Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Paracoccidioides brasiliensis, Candida spp., Microsporum spp., Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii, Coccidioides immitis a některá protozoa (Leishmania major). Mechanismus účinku spočívá v inhibici 14α-demethylázy. (Gupta a Cooper 2008, Suchopár et al. 2009) Po perorálním podání se vstřebává více než 90 % podané dávky. Na plazmatické bílkoviny se váže slabě (pouze %). Proniká hematoencefalickou a placentární bariérou a prostupuje do mateřského mléka. Fluconazol je metabolizován jen málo. Hlavní exkreční cestou je moč. Vylučuje se převážně v nezměněné formě. Biologický poločas je u dospělých a dospívajících hodin, u novorozenců nejdříve 71 hodin a během prvního roku se zkrátí na hodin. Stejná hodnota biologického poločasu zůstává až do dospívání. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008)

59 59 Obr Fluconazol Převzato z: Indikace: tinea pedum, tinea manuum, tinea corporis, tinea inguinalis onychomykózy orofaryngeální nebo ezofageální kandidóza, neinvazivní bronchopulmonální kandidóza, kandidurie, kandidová keratitida nebo endoftalmitida vulvovaginální kandidóza, kandidová balanitida kryptokokóza, kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, histoplazmóza, sporotrichóza (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Je kontraindikován při přecitlivělosti na fluconazol a při laktaci. Při terapii fluconazolem je kontraindikováno používání domperidonu a quetiapinu. V těhotenství, při těžkých poruchách funkce jater a ledvin je nutná zvýšená pozornost. (Bennassar a Grimalt 2010, Jedličková et al. 2008) Nežádoucí účinky: méně časté: nechutenství, nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem, bolesti hlavy, hepatotoxicita, alergické kožní reakce vzácné: závratě, leukopenie, trombocytopenie, exfoliativní dermatitida, Stevensův-Johnsonův syndrom velmi vzácné: prodloužení QT intervalu, komorové tachykardie typu torsade de pointes, toxická epidermální nekrolýza, anafylaktická reakce, po dlouhodobém podávání vyšších dávek možné snížení syntézy kortizolu (Suchopár et al. 2009, Gupta a Cooper 2008)

60 60 Fluconazol se může podávat perorálně a intravenózně infuzí. Nitrožilně se podává pouze v případě, že není možné perorální podání. Denní dávka fluconazolu a léková forma se zvolí podle druhu infekce. U dermatofytóz se aplikuje 150 mg 1x týdně nebo 50 mg 1x za 24 hodin. Délka terapie je obvykle 2-4 týdny, u tinea pedum a tinea manuum až 6 týdnů. U onychomykóz se podává 150 mg 1x týdně. Délka terapie je obvykle 3-6 měsíců, u nehtů na palcích 6-12 měsíců. Léčba se ukončí, až když je poškozený nehet nahrazen novým. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Fluconazol je inhibitor cytochromu P450 (zejména CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19). Silně inhibuje izoenzymu CYP2C9, středně silně CYP3A4. U některých léčiv metabolizovaných prostřednictvím těchto izoenzymů (astemizol, terfenadin, cisaprid) zvyšuje fluconazol riziko prodloužení QT intervalu a vzniku komorových tachykardií typu torsade de pointes. Fluconazol zvyšuje plazmatické hladiny některých léčiv: amitriptylin, blokátory kalciového kanálu, ciclosporin, midazolam, triazolam, warfarin, rifabutin, takrolimus, sirolimus, theofylin, perorální kontraceptiva (estradiol, levonorgestrel), zidovudin. Při současném podání inhibitorů HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4 (atorvastatin, simvastatin) nebo CYP2C9 (fluvastatin), se zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy. Plazmatickou hladinu fluconazolu snižuje rifampicin a isoniazid. Hepatotoxicitu zvyšují další hepatotoxická léčiva a alkohol. (Gupta a Cooper 2008, Jedličková et al 2008, Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost. Fluconazol lze užívat nalačno, s jídlem nebo po něm. U orofaryngeální a ezofageální kandidózy se k terapii přednostně používají tekuté perorální lékové formy (suspenze, sirup), které se aplikují po jídle. Při léčbě fluconazolem je nutné před zahájením terapie a v průběhu terapie (pokud trvá déle než 2 týdny) kontrolovat hodnoty jaterních transamináz. Při zvýšení jaterních transamináz nad ULN, nebo jestliže se jejich hladina zvýší třikrát oproti původním hodnotám, se musí zvážit ukončení terapie. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008)

61 61 Itraconazol Itraconazol (viz Obr. 3.21) je novější antimykotikum. Patří mezi triazoly I. generace s fungistatickým účinkem. Má široké spektrum účinnosti, které zahrnuje Cryptococcus neoformans, Candida spp., Pityrosporum spp., Paracoccidioides brasiliensis, Microsporum spp., Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii, Coccidioides immitis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Phialophora spp., Cladosporium spp., Exophiala spp. Působí i na některá protozoa (Acanthamoeba spp., Trypanosoma cruzi). (Niewerth a Korting 2000, Suchopár et al. 2009) Obr Itraconazol Převzato z: Po perorálním podání se itraconazol vstřebává dobře. Itraconazol ve formě tobolek se aplikuje bezprostředně po jídle (při podání nalačno se biologická dostupnost sníží). Roztok je nutné podávat nalačno (potrava sníží biologickou dostupnost). Itraconazol se vstřebává z kyselého prostředí žaludku, proto se antacida musí užívat minimálně s 2 hodinovým odstupem po podání itraconazolu. Váže se na plazmatické bílkoviny (99 %). Neproniká do CNS. Prochází placentární bariérou a prostupuje do mateřského mléka. Itraconazol je metabolizován játry na mnoho metabolitů. Jeden z metabolitů (hydroxyitraconazol) má antimykotický účinek. Itraconazol se vylučuje ve formě metabolitů močí a žlučí. Biologický poločas itraconazolu je hydroxyitraconazolu hodin. (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009) hodin,

62 62 Indikace: tinea pedum, tinea manuum, tinea corporis, tinea inguinalis, onychomykózy vyvolané trichofyty a kandidami systémová kandidóza, orofaryngeální nebo ezofageální kandidóza, vulvovaginální kandidóza kryptokokóza, aspergilóza, kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, histoplazmóza, blastomykóza, sporotrichóza, chromomykóza mykotická keratitida, pityriasis versicolor (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Je kontraindikován při přecitlivělosti na itraconazol, u dětí (nedostatek zkušeností), v těhotenství a při laktaci. Při terapii itraconazolem se nesmí podávat ivabradin, barnidipin, lercanidipin, sildenafil, eplerenon, simvastatin, lovastatin, sertindol, quetiapin, eletriptan, rifampicin, rifabutin, darifenacin, alfuzosin, dasatinib, nilotinib a sirolimus. Itraconazol se nesmí podávat současně s hepatotoxickými léčivy. (Suchopár et al. 2009) Nežádoucí účinky: nauzea, zvracení méně časté: nechutenství, bolesti břicha, průjem, bolesti hlavy, hepatotoxicita, alergické kožní reakce, svědění vzácné: zácpa, závratě, periferní otoky velmi vzácné: exacerbace srdeční nedostatečnosti, fotosenzitivita, anafylaktická reakce, Stevensův-Johnsonův syndrom, po dlouhodobém podávání vyšších dávek možné snížení syntézy kortizol (Gupta a Cooper 2008, Suchopár et al. 2009) U tinea pedum a tinea manuum se aplikuje 200 mg každých 12 hodin v délce 7 dnů, nebo 100 mg 1x za 24 hodin po dobu 30 dnů. V případě tinea corporis a tinea inguinalis se podává 200 mg 1x za 24 hodin v délce 7 dnů, nebo 100 mg 1x za 24 hodin po dobu 15 dnů. V případě onychomykóz se uplatňuje tzv. pulzní terapie. Podává se 200 mg po 12 hodinách v délce 7 dnů. Poté se na 3 týdny léčba přeruší. U onychomykóz rukou se proces opakuje dvakrát. U onychomykóz nohou, nebo jsou-li postiženy zároveň nehty na rukou a nohou, se tento postup opakuje třikrát. U onychomykóz nohou nebo

63 63 u onychomykóz nohou a zároveň i rukou se může aplikovat 200 mg 1x za 24 hodin v délce 12 týdnů. (Suchopár et al. 2009, Litvik 2009) Itraconazol je metabolizován cytochromem P450, zejména izoenzymem CYP3A4. Induktory tohoto enzymatického systému (karbamazepin, fenobarbital, isoniazid) snižují plazmatické hladiny a účinek itraconazolu. Inhibitory CYP3A4 (ritonavir, indinavir, klaritromycin, erytromycin) plazmatickou hladinu itraconazolu zvyšují. Itraconazol inhibuje izoenzym CYP3A4 a může zvyšovat nebo prodlužovat účinek látek metabolizovaných tímto izoenzymem. Itraconazol zvyšuje plazmatické hladiny těchto léčiv: perorální antikoagulancia, inhibitory HIV proteázy (ritonavir, indinavir, saquinavir), některá cytostatika (busulfan, docetaxel), blokátory kalciového kanálu (verapamil, dihydropyridiny), některá imunosupresiva (ciclosporin, sirolimus, takrolimus), některé glukokortikoidy (budesonid, dexamethason, methylprednisolon) a některé inhibitory HMG-CoA-reduktázy metabolizované CYP3A4 (atorvastatin). ( Gupta a Cooper 2008, Bennassar a Grimalt 2010) Itraconazol ve formě tobolek se nesmí zapíjet grapefruitovou ani pomerančovou šťávou, protože snižují jeho plazmatickou koncentraci. Při léčbě itraconazolem je nutné před zahájením terapie a v jejím průběhu (pokud trvá déle než 14 dnů) kontrolovat hladinu jaterních transamináz. Pokud tato hodnota překročí ULN, nebo když se zvýší třikrát oproti původní hodnotě, musí se terapie ukončit. (Jedličková et al. 2008, Suchopár et al. 2009) Allylaminová antimykotika Mezi allylaminová antimykotika, která se používají k systémové terapii, řadíme terbinafin. Může se aplikovat ale i lokálně. (Suchopár et al. 2009) Mechanismus účinku spočívá v inhibici skvalenepoxidázy (nezávislé na cytochromu P450), což je enzym nezbytný pro biosyntézu ergosterolu hub. (Suchopár et al. 2009)

64 64 Terbinafin Terbinafin je allylaminové antimykotikum s fungistatickým až fungicidním účinkem. Má široké spektrum účinku, které zahrnuje Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Torulopsis spp., Microsporum spp., Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii, Aspergillus spp., Phialophora spp., Scopulariopsis brevicaulis. Účinek terbinafinu na kandidy je nižší. (Suchopár et al. 2009) Po perorálním podání se vstřebává 40 % podané dávky. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 2 hodiny. Terbinafin se váže na plazmatické bílkoviny (asi 99 %). Účinných koncentrací dosáhne jen v kůži a jejích adnexech. V játrech se metabolizuje na neúčinné metabolity. Vylučuje se ve formě metabolitů hlavně močí, méně žlučí. Neprochází placentární bariérou. Prostupuje do mateřského mléka, kde může dosáhnout až sedminásobku své koncentrace v plazmě. Biologický poločas je hodin. (del Palacio et al. 2000, Suchopár et al. 2009) Indikace: tinea pedum, tinea corporis, tinea inguinalis, tinea capitis onychomykózy vyvolané dermatofyty (Suchopár et al. 2009) Je kontraindikován při přecitlivělosti na terbinafin, při onemocnění jater, u dětí do 2 let (nedostatek zkušeností) a při laktaci. Během terapie se nesmí konzumovat alkohol. V těhotenství a při poruchách ledvin je třeba při podávání terbinafinu vyšší pozornosti. (Gupta a Cooper 2008, Jedličková et al. 2008) Nežádoucí účinky: nechutenství, nauzea, bolesti břicha, průjem, bolesti svalů nebo kloubů méně časté: hepatotoxicita, bolesti hlavy, alergické kožní reakce vzácné: zvracení, poruchy chuti velmi vzácné: neutropenie, trombocytopenie, toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, anafylaktická reakce (Gupta a Cooper 2008, Suchopár et al. 2009)

65 65 Dospělí a děti vážící více než 40 kg užívají 250 mg každých 24 hodin. Dětem starším 2 let s hmotností nižší než 20 kg se podává 62,5 mg po 24 hodinách a dětem s hmotností kg 125 mg po 24 hodinách. Délka terapie je různá. U tinea corporis a tinea inguinalis trvá 2-4 týdny, u tinea capitis 4 týdny a u tinea pedum 2-6 týdnů. V případě onychomykózy rukou se terbinafin podává 6 týdnů a u onychomykózy nohou 12 týdnů. Při těžkých poruchách funkce ledvin je nutné dávky snížit na polovinu. (Suchopár et al. 2009, Jedličková et al. 2008) Terbinafin zvyšuje plazmatické hladiny a výskyt nežádoucích účinků dextromethorphanu, melatoninu a imipraminu. Snižuje plazmatické hladiny a účinek ciclosporinu. Jeho hepatotoxicitu zvyšují jiné hepatotoxické látky a alkohol. Terbinafin je metabolizován izoenzymy cytochromu P450 (CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19). Plazmatickou koncentraci terbinafinu zvyšují inhibitory těchto izoenzymů (cimetidin). Plazmatickou hladinu terbinafinu snižují induktory cytochromu P450 (rifampicin). Terbinafin silně inhibuje izoenzym CYP2D6. Může zvyšovat plazmatické hladiny látek metabolizovaných tímto izoenzymem (betablokátory, tricyklická antidepresiva, inhibitory monoaminooxidázy typu B a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu). (Gupta a Cooper 2008, Jedličková et al. 2008) Terbinafin se podává nalačno, s jídlem nebo po jídle. Při léčbě terbinafinem je nutné před zahájením terapie a v jejím průběhu (pokud trvá déle než 14 dnů) kontrolovat hodnoty jaterních transamináz. Při zvýšení těchto hodnot nad ULN, nebo jestliže se zvýší třikrát oproti původní hodnotě, se musí terapie ukončit. (Gupta a Cooper 2008, Suchopár et al. 2009)

66 66 4 Diskuse Během psaní diplomové práce jsem se nesetkala s žádnými výraznými nesrovnalostmi v literatuře. Pouze u některých účinných látek se lišila procenta vstřebávání. Např. u terbinafinu bylo v jednom zdroji uvedeno, že se po perorálním podání vstřebá přibližně 40 % podané dávky a podle jiného zdroje je to více než 70 %. (Suchopár et al. 2009, Lincová et al. 2007) V posledních desetiletích dochází ke zvyšování výskytu mykotických infekcí, včetně závažných systémových mykóz. Souvisí to zejména se zvyšujícím se počtem pacientů s AIDS a pacientů podstupujících imunosupresivní léčbu. Proto je nutné neustále vyvíjet účinnější antifungální látky. V současné době je k dispozici dostatek léčiv k léčbě lokálních mykóz. Systémových antimykotik je podstatně méně. V terapii dermatofytóz se používají antifungální látky z několika strukturně odlišných skupin. V některých zdrojích je u terapie těchto infekcí uváděn griseofulvin, který patří mezi nejstarší antifungální látky. Griseofulvin je fungistatické antibiotikum získané z kmenů Penicillium griseofulvum, Penicillium janczewski a dalších. Působí pouze na dermatofyty z rodu Microsporum, Trichophyton a Epidermophyton. Mechanismus účinku spočívá v zásahu mitotického vřeténka a poškození syntézy nukleových kyselin. Kumuluje se v keratinizovaných tkáních. Podává se perorálně. Je špatně rozpustný ve vodě, což zhoršuje absorpci. Vstřebávání se zvýšilo přípravou griseofulvinu v mikronizované a mikrokrystalické formě, což umožnilo snížit dávkování. Griseofulvin je postupně nahrazován novějšími látkami s širším spektrem účinku, zejména ze skupiny inhibitorů syntézy ergosterolu. V současné době není u nás registrován žádný léčivý přípravek s obsahem griseofulvinu, a proto jsem ho v mé diplomové práci neuvedla. (Doležal a Buchta 2006, Buchta et al. 2009) Thiokarbamáty patří dnes již k zastaralým přípravkům. Řadí se mezi ně tolnaftát a tolciklát. Působí proti dermatofytům. Jejich účinek je ve srovnání s azolovými antimykotiky nižší. Jejich mechanismus účinku spočívá v inhibici skvalenepoxidázy. (Doležal a Buchta 2006) Průlom v terapii kožních onemocnění představovala imidazolová antimykotika, která se aplikují převážně lokálně. V současné době jsou nahrazována novějšími triazolovými antimykotiky. Imidazoly a triazoly mají stejný mechanismus účinku, který spočívá v inhibici 14α-demethylázy, což je enzym nezbytný pro syntézu ergosterolu. Ergosterol je nezbytnou součástí membrány mikroskopických hub. 14α-demethyláza

67 67 se nachází v buňkách mikroskopických hub ale i savců. Imidazoly inhibují jak lidskou, tak i fungální 14α-demethylázu. Při jejich podávání se snižuje tvorba prekurzorů steroidních hormonů a v důsledku toho se snižuje produkce kortizolu a pohlavních hormonů. Triazoly působí specifičtěji, inhibují pouze fungální 14α-demethylázu a tak tvorbu těchto hormonů nesnižují. (Suchopár et al. 2009, Doležal a Buchta 2006) Flucytosin je fungistatické antimykotikum s relativně úzkým antifungálním spektrem. Je to fluorovaný analog pyrimidinového nukleotidu cytosinu. V houbách se přeměňuje na 5-fluorouracil (vlastní účinná látka), který působí jako falešná báze, která se začlení do RNA. Inhibuje syntézu nukleových kyselin. Flucytosin dobře proniká do CNS. Používá se perorálně a intravenózně. U flucytosinu je častý výskyt primární rezistence a dochází i k vývoji sekundární rezistence. V monoterapii je indikován pouze u chromomykózy. V kombinaci s amphotericinem B a azolovými antimykotiky se používá k léčbě kryptokokózy, orgánové kandidózy a blastomykózy. V současné době není u nás registrován žádný přípravek s obsahem flucytosinu. (Lincová et al. 2007, Doležal a Buchta 2006) K novějším antifungálním látkám patří echinokandiny, které jsou určeny k nitrožilní aplikaci. Jsou to deriváty mastných kyselina a cyklických hexapeptidů. Jejich mechanismus účinku je dán inhibicí syntézy β-(1,3)-glukanu, což je důležitá složka buněčné stěny hub. Touto inhibicí dochází k poruchám její funkce. Do skupiny echinokandinů se řadí caspofungin, anidulafungin a micafungin. Caspofungin působí fungicidně proti kandidám a fungistaticky proti aspergilům. Používá se k terapii invazivní kandidózy a invazivní aspergilózy nereagující na jiná antimykotika. Echinokandiny mají ve srovnání s azolovými antimykotiky nižší riziko lékových interakcí. Micafungin a anidulafungin jsou fungistatická (u kandid fungicidní) antimykotika s relativně širokým antifungálním spektrem, které zahrnuje Candida spp. (včetně kmenů rezistentních na triazoly), Aspergillus spp. (včetně kmenů rezistentních na itraconazol a amphotericin B). Micafungin je určen k terapii invazivní kandidózy, ezofageální kandidózy a jako profylaxe u pacientů před transplantací krvetvorných buněk. Anidulafungin se používá v terapii invazivní kandidózy. (Suchopár et al. 2009, Doležal a Buchta 2006) Polyoxiny a jim příbuzné nikkomyciny jsou antibiotika produkovaná bakteriemi rodu Streptomyces. Mechanismus účinku je dán kompetitivní inhibicí izoenzymů chitin syntázy. (Doležal a Buchta 2006)

68 68 Další skupinou přírodních látek jsou sordariny. Jedná se o glykosidy, které obsahují v molekule tetracyklický diterpenický aglykon, který se označuje sordaricin. Jednotlivé látky se liší cukernou složkou. Sordarin byl izolován v roce 1969 z mikromycety Sordaria araneosa. Mechanismus účinku je dán inhibicí syntézy proteinů u mikroorganismů (např. Candida albicans). (Doležal a Buchta 2006, Liang 2008) Antifungální aktivitu mají i některé peptidy produkované rostlinami, savci a mikroorganismy. Mají rozdílnou strukturu i spektrum účinku. Od savčích peptidů byly odvozeny polosyntetické peptidy a později syntetické peptidy (např. nonapeptidy) s antifungální aktivitou. (Doležal a Buchta 2006) Mezi novější antifungální látky patří dále rilopirox, lanoconazol, luliconazol, butenafin a eberconazol. V České republice nejsou zatím dostupné. Jsou registrovány např. v USA a Japonsku. Rilopirox je syntetický derivát pyridonu s fungicidním účinkem. Používá se k lokální terapii pityriasis versicolor a seboroické dermatitidy. Lanoconazol je imidazolové antimykotikum určené k terapii tiney a kožních kvasinkových infekcí. Luliconazol se používá v léčbě tinea pedis. Butenafin je benzylaminový derivát určený k léčbě tinea pedis, tinea corporis a tinea cruris. Eberconazol patří mezi imidazolová antimykotika. Je indikován u tiney a kvasinkových infekcí, které jsou rezistentní na triazoly. (Kuklová 2007)

69 69 5 Závěr Cílem diplomové práce bylo přehledně shrnout antimykotika užívaná v terapii dermatofytóz. U jednotlivých látek uvést mechanismus účinku a základní nežádoucí účinky. Nespecificky působící antifungální látky měly být popsány jen stručně. Dermatofytózy patří mezi nejčastější kožní infekce. Jejich terapie trvá dlouho a velmi často dochází k recidivám. Mezi nejčastější původce patří dermatofyty z rodu Trichophyton, Microsporum a Epidermophyton. V léčbě dermatofytóz se uplatňují lokální a systémová antimykotika. U většiny dermatofytóz se používají lokální antimykotika. Systémová antimykotika se aplikují v případě závažných a recidivujících infekcí a u onychomykóz. Antimykotika se dělí podle chemické struktury na azolová, allylaminová, polyenová a další. Mezi azolová antimykotika patří imidazoly a triazoly. Polyenová antimykotika se v terapii dermatofytóz nepoužívají, proto nejsou v diplomové práci blíže popsány. Antimykotika se dále dělí na specifická a nespecifická. Specifické antifungální látky zasahují do metabolismu mikromycet. Nespecifická antimykotika působí fungistaticky, což je způsobeno toxickým účinkem na mikromycety. Ovlivňují permeabilitu buněčné membrány nebo denaturují bílkoviny. Před zahájením terapie je nutné stanovit přítomnost infekčního agens pomocí mikroskopického a kultivačního vyšetření. Volba antimykotika závisí na lokalizaci infekce (vlasatá část hlavy, volná část kůže apod.) a jejím stádiu (akutní, chronická). Lokální antimykotika jsou dostupná v různých lékových formách (např. roztoky, masti, pasty, zásypy, laky na nehty, šampony). Jsou poměrně dobře snášeny. Z nežádoucích účinků se nejčastěji objevuje svědění, pálení a zarudnutí v místě aplikace. Se systémovým podáním souvisí i více nežádoucích účinků. Azolová antimykotika a terbinafin patří mezi inhibitory enzymového systému cytochromu P450, takže jejich podání je spojeno s výskytem četných lékových interakcí.

70 70 6 Literatura Bennassar A. and Grimalt R. Management of tinea capitis in childhood [internet] [cit ]. Dostupné z: Braun-Falco Otto, Plewig Gerd, Wolff Helmut H. Dermatológia a venerológia. Martin: Osveta, 2001: Buchta V. et al. Současné možnosti léčby kožních a slizničních mykóz [internet] [cit ]. Dostupné z: Český lékopis 2009, elektronická verze (CD) del Palacio Amalia, Garau Margarita, Alba Gonzalez-Escalada and Mª Teresa Calvo. Trends in the treatment of dermatophytosis [internet] [cit ]. Dostupné z: Diamantová D. Léčba mykóz [internet] [cit ]. Dostupné z: Ditrichová D. a kol. Repetitorium dermatovenerologie. Olomouc: Epava, 2002: 304. Doležal M., Buchta V. Aktuální pohled na skupinu antimykotik [cit ]. Dostupné z: Grohová H., Hercogová J. Dermatomykózy [internet] [cit ]. Dostupné z: Gupta Aditya K., Cooper Elizabeth A. Update in Antifungal Therapy of Dermatophytosis [internet] [cit ]. Dostupné z: [cit ]. _rss [cit ]. _rss [cit ].

71 71 _rss [cit ]. s [cit ]. _rss [cit ]. [cit ]. [cit ]. [cit ] &did=458 [cit ]. hophyton/quinkeanum.html [cit ]. hophyton/interdigitale.html [cit ]. hophyton/violaceum.html [cit ]. dermophyton/ [cit ]. [cit ]. [cit ]. [cit ]. [cit ]. [cit ]. [cit ]. [cit ].

72 72 [cit ]. [cit ]. Jedličková A., Mašata J., Skořepová M. Lokální mykózy: Průvodce ošetřujícího lékaře. Praha: Maxdorf, 2008: 176. Jirásková M. Dermatovenerologie pro stomatology. Praha: Professional Publishing, 2001: 268. Ksoll Anne-Marie und Sorhage Bernhard. Dermatophyten - Diagnostik [internet] [cit ]. Dostupné z: Kuklová I. Kožní mykózy [internet] [cit ]. Dostupné z: C3%AD+myk%C3%B3zy&termId=1436&h=ko%C5%BEn%C3%AD+myk%C 3%B3zy#jump Kurian A., Haber R. M. Tinea Corporis Gladiatorum Presenting as a Majocchi Granuloma [internet] [cit ]. Dostupné z: Liang H. Sordarin, an antifungal agent with a unique mode of action 2008 [cit ]. Dostupné z: Lincová D.,Farghali H. et al. Základní a aplikovaná farmakologie. Praha: Galén, 2007: 672. Litvik R. Lokální a systémová léčba onychomykóz doporučení pro praxi [internet] [cit ]. Dostupné z: Niewerth M., Korting H.-C. The use of systemic antimycotics in dermatotherapy [internet] [cit ]. Dostupné z: Noble Sara L., Forbes Robert C., Stamm Pamela L. Diagnosis and Management of Common Tinea Infections [internet] [cit ]. Dostupné z:

73 73 Nožičková M. a kol. Vybrané kapitoly z dermatovenerologie. Praha: Karolinum, 2003: 155. Rodgers P., Bassler M. Treating Onychomycosis [internet] [cit ]. Dostupné z: Singal Archana, Khanna Deepshikha. Onychomycosis: Diagnosis and management [internet] [cit ]. Dostupné z: Skořepová M. Dermatomykologie v obrazech. Praha: Galén, 2008: 95. Suchopár a kol. Remedia compendium: Čtvrté vydání. Praha: Panax, 2009: 946. Štork J. et al. Dermatovenerologie. Praha: Galén, 2008: 502. Volleková A. a Baroňáková A. Superficiálne mykózy [internet] [cit ]. Dostupné z: Vosmík F. a kol. Dermatovenerologie. Praha: Karolinum, 2001: 396. Vosmík F., Skořepová M. Dermatomykózy. Praha: Galén, 1995: 140. Votava M. a kol. Lékařská mikrobiologie: Vyšetřovací metody. Brno: Neptun, 2010: 495. Wagner David K., Sohnle Peter G. Cutaneous Defenses against Dermatophytes and Yeasts [internet] [cit ]. Dostupné z: Weitzman I. a Summerbell Richard C. The Dermatophytes [internet] [cit ]. Dostupné z:

74 7 Přílohy Příloha 1 Tabulka nežádoucích účinků podle četnosti Nežádoucí účinky podle četnosti Převzato z:

75 Příloha 2 Účinné látky a léčivé přípravky 1) Lokální antimykotika Clotrimazol Aknecolor krémpasta drm pst Aknecolor light krémpasta drm pst Candibene drm crm Candibene drm spr sol Canesten drm crm Canesten drm plv ads Canesten drm sol Canifug drm crm Canifug drm sol Clotrimazol AL drm crm Clotrimazol AL drm spr sol Clotrimazol HBF drm crm Clotrimazolum GSK Femina drm crm Imazol krémpasta drm pst Kombinované přípravky: Imacort drm crm (prednisolonum) Imazol plus (hexamidini diisetionas 2,5 mg v 1g krému) Bifonazol Canespor drm crm Canespor drm sol Kombinovaný přípravek: Canespor sada na nehty drm ung ugc (urea 400 mg v 1g masti) Dávkování: Mast se nanese 1x denně na postižený nehet a přelepí se náplastí. Po 24 hodinách se náplast odstraní a nehet se ponoří do horké vody asi na 10 minut. Povrch nehtu se oškrábe přiloženou škrabkou. Proces se provádí až do odstranění celé nehtové ploténky. Terapie trvá obvykle 7-14 dnů.

76 Econazoli nitras Pevaryl drm crm Flutrimazol Micetal drm crm Micetal drm gel Micetal drm spr sol Ketoconazol Nizoral drm crm Nizoral drm sat Oxiconazol Myfungar drm crm Naftifini hydrochloridum Exoderil drm crm Exoderil drm sol Terbinafini hydrochloridum Lamisil drm crm Lamisil drm gel Lamisil drm spr sol Lamisil 1x drm sol Dávkování: Aplikuje se 1x denně na obě chodidla do meziprstních prostorů, kolem prstů, na plosky nohou a na obě strany nohou do výšky 1,5 cm. Roztok se nechá 1-2 minuty zaschnout. Ošetřená oblast by se neměla 24 hodin mýt. Terbistad drm crm

77 Ciclopiroxum olaminum Batrafen drm crm Batrafen drm sol Batrafen S drm sat Stieprox drm sat Amorolfin Loceryl drm lac ugc Acidum undecylenicum Mykoseptin drm ung Tridecanamini undecylenas Myco-Decidin drm sol Myco-Decidin drm spr sol 2) Systémová antimykotika Fluconazol Diflucan inf sol Diflucan por cps dur Diflucan por plv sus Fluconazol Redibag Baxter inf sol Forcan por cps dur Mycomax inf sol Mycomax por cps dur Mycomax por sir Mycosyst por cps dur Mykohexal por cps dur

78 Ketoconazol Nizoral por tbl nob Itraconazol Itrakonazol Merck por cps dur Prokanazol por cps dur Sporanox por cps dur Sporanox por sol Terbinafin Lamisil por tbl nob Terbinafin Actavis por tbl nob Terfimed por tbl nob

79 Příloha 3 Dermatofyty mikroskopický obraz Obr. 1 Trichophyton rubrum Převzato z: Skořepová 2008 Obr. 2 Trichophyton rubrum granulární forma Převzato z: Obr. 3 Trichophyton mentagrophytes Převzato z: Skořepová 2008

80 Obr. 4 Trichophyton mentagrophytes var. quinckeanum Převzato z: Obr. 5 Trichophyton interdigitale Převzato z: Skořepová 2008 Obr. 6 Trichophyton interdigitale var. nodulare Převzato z: Skořepová 2008

81 Obr. 7 Trichophyton tonsurans Převzato z: Skořepová 2008 Obr. 8 Trichophyton violaceum Převzato z: Obr. 9 Trichophyton soudanense Převzato z:

82 Obr. 10 Trichophyton verrucosum Převzato z: Skořepová 2008 Obr. 11 Trichophyton schoenleinii Převzato z: Skořepová 2008 Obr. 12 Epidermophyton floccosum Převzato z: Skořepová 2008

83 Obr. 13 Microsporum canis Převzato z: Skořepová 2008 Obr. 14 Microsporum gypseum Převzato z: Skořepová 2008

84 Příloha 4 Dermatofyty makroskopický obraz Obr. 15 Trichophyton rubrum Převzato z: Obr. 16 Trichophyton rubrum granulární forma Převzato z: Obr. 17 Trichophyton mentagrophytes Převzato z:

85 Obr. 18 Trichophyton mentagrophytes var. quinckeanum Převzato z: Obr. 19 Trichophyton interdigitale Převzato z: Obr. 20 Trichophyton tonsurans Převzato z:

86 Obr. 21 Trichophyton violaceum Převzato z: Obr. 22 Trichophyton verrucosum Převzato z: Obr. 23 Trichophyton schoenleinii Převzato z:

87 Obr. 24 Micropsorum canis Převzato z: Obr. 25 Micropsorum gypseum Převzato z: