Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls183601/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls183601/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Immunoprin 50 mg SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 50 mg azathioprinum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Světle žlutá, kulatá, bikonvexní tableta, s vyrytým označením AZA, rýhou a označením 50 na jedné straně a s hladkým povrchem na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Azathioprin je indikován v imunosupresivních léčebných režimech jako doplněk k imunosupresivním látkám, které tvoří hlavní část léčby (základ imunosuprese). Azathioprin je indikován v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami pro prevenci odmítnutí transplantátů u pacientů, kteří dostávají allogenní ledvinné, jaterní, srdeční, plicní nebo pankreatické transplantáty. Azathioprin je indikován buď samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy anebo dalšími léky a procedurami v těžkých případech následujících onemocnění, u pacientů, kteří nesnášejí steroidy nebo kteří jsou závislí na steroidech, a u kterých je terapeutická odpověď neadekvátní, přestože jsou léčení vysokými dávkami steroidů: - těžká revmatická artritida, která nemůže být udržována pod kontrolou méně toxickými látkami (antirevmatiky modifikujícími léčbu, DMARD) - těžké nebo středně těžké zánětlivé intestinální onemocnění (Crohnova choroba nebo vředová kolitida) - systémový lupus erythematosus - dermatomyozitida - autoimunní chronická aktivní hepatitida - polyarteritis nodosa - autoimunní hemolytická anémie rezistentní vůči teplu - chronická rezistentní idiopatická trombocytopenická purpura 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podání. Tableta by se měla zapít alespoň jednou sklenicí tekutiny (200 ml). 1/13

2 Tablety by se měly užívat během jídla. Transplantace: První den léčby může být podána, v závislosti na vybraném imunosupresivním léčebném režimu, dávka až do 5mg/kg/tělesné váhy/den. Udržovací dávka se může pohybovat v rozmezí od 1-4 mg/kg/tělesné váhy/den a musí být přizpůsobena klinickým požadavkům a hematologické toleranci. Ostatní stavy: Obvyklá počáteční dávka je 1-3 mg/kg/tělesné váhy/den a měla by se upravovat podle klinické odpovědi (která nemusí být zřejmá po celé týdny nebo měsíce) a hematologické tolerance. Při léčení chronické aktivní hepatitidy se obvykle používá dávka mezi 1.0 až 1.5 mg/kg/tělesné váhy/den. Když je terapeutická odpověď evidentní, mělo by se uvažovat o snížení udržovací dávky na nejnižší úroveň, která je slučitelná s udržením léčebné odpovědi. Jestliže se pacientův stav během tří až šesti měsíců nezlepší, mělo by se zvážit vysazení léčivého přípravku. Požadovaná udržovací dávka se může pohybovat od méně než 1 mg/kg/tělesné váhy/den do 3 mg/kg/tělesné váhy/den v závislosti na léčeném klinickém stavu a terapeutické odpovědi jednotlivého pacienta včetně hematologické tolerance. Použití přípravku u pacientů s poškozením ledvin nebo jater: U pacientů s ledvinovou anebo mírnou až středně těžkou jaterní dysfunkcí by se měly dávky podávat ve velikosti odpovídající spodní hranici normálního rozsahu. Azathioprin je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením jater. (Viz bod 4.3). Použití přípravku u dětí a dospívajících: Pro doporučení používání azathioprinu při léčbě juvenilní chronické artritidy, systémového lupus erythematosus, dermatomyozitidy a polyarteritis nodosa neexistují dostatečné údaje. Pokud jde o ostatní indikace, používají se pro děti a dospívající uvedené doporučené dávky stejně tak jako u dospělých. Použití přípravků u starších pacientů: Neexistují žádné zvláštní údaje o tom, jak starší pacienti tolerují přípravek azathioprin. Doporučuje se, aby velikosti používaných dávek byly na spodní hranici normálního rozsahu (pro kontrolu krevního obrazu viz bod 4.4). Jestliže se s azathioprinem podávají současně přípravky allopurinol, oxipurinol nebo thiopurinol, musí se dávky azathioprinu snížit na čtvrtinu původní dávky (viz body 4.4 a 4.5). Může trvat týdny nebo měsíce, než se dostaví terapeutický účinek. Léčivý přípravek může být podáván po dlouhou dobu, pokud pacient může přípravek tolerovat. V případech jako jsou revmatická artritida a určitá hematologická onemocnění, může být léčení po určité době bez problémů zastaveno. Vysazení azathioprinu by měl být vždy postupný proces prováděný při pečlivém sledování. Měli bychom se vyhýbat půlení potahovaných tablet, pokud ho není zapotřebí pro postupné vysazování léku (viz body 4.4 a 6.6). Pro vhodné dlohodobé dávkování ostatních léčivých přípravků by se mělo používat, pokud je to nutné, 25 mg přípravku. 4.3 Kontraindikace 2/13

3 Hypersenzitivita na azathioprin, 6-merkaptopurin (metabolit azathioprinu) nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těžké infekční stavy Vážně poškozené jaterní funkce a funkce kostní dřeně Pankreatitis Každá živá vakcína, obzvláště vakcína BCG, vakcína proti pravým neštovicím a proti žluté zimnici. Těhotenství, pokud rizika nepřeváží prospěch z léčby (viz bod 4.6) Kojení (viz bod 4.6) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při používání potahovaných tablet azathioprinu existuje potenciální nebezpečí; tablety by proto neměly být předepisovány, dokud nebude možné pacienta odpovídajícím způsobem sledovat z hlediska toxických účinků v průběhu terapie. Během prvních osmi týdnů léčení se musí provádět alespoň jednou týdně kompletní vyšetření krevního obrazu včetně zjištění počtu krevních destiček. Kontroly krevního obrazu včetně kontroly počtu krevních destiček by se měly provádět častěji zejména: - jestliže byly podány vyšší dávky přípravku - u starších pacientů - jestliže jsou poškozené funkce ledvin - jestliže jsou lehce až středně těžce poškozené jaterní funkce (viz také body 4.2 a 5.2) - jestliže je lehce až středně těžce poškozená funkce kostní dřeně (viz také bod 4.2) - u pacientů s nadměrnou činností sleziny Po osmi týdnech se může omezit opakování kontrol krevního obrazu. Doporučuje se, aby se kompletní vyšetření krevního obrazu provádělo měsíčně nebo alespoň v intervalech nepřesahujících 3 měsíce. Pacienti musí být poučeni o tom, aby okamžitě informovali svého lékaře o ulceracích v krku, horečce, infekcích, podlitinách, krvácení nebo o ostatních příznacích spojených s potlačením funkce kostní dřeně. Kontroly jaterních funkcí by se měly provádět pravidelně zejména u pacientů s jaterními dysfunkcemi. Je zapotřebí přísně sledovat krevní obraz, jestliže se azathioprin podává společně s následujícími přípravky a látkami: - allopurinolem, oxipurinolem nebo thiopurinolem (viz body 4.2 a 4.5) - deriváty kyseliny aminosalicylové, jako je mesalazin, olsalazin nebo sulfasalazin (viz bod 4.5) - inhibitory ACE, trimethoprimem/sulfametoxazolem, cimetidinem nebo indometacinem (viz bod 4.5) - látkami s cytotoxickými/funkci kostní dřeně potlačujícími vlastnostmi (viz bod 4.5) Kolem 10% pacientů má nedostatek thiopurinové metyltransferázy (TMPT) v důsledku genetického polymorfismu. Proto možná nejsou schopni azathioprin úplně metabolizovat. V důsledku toho mohou být vystaveni zvýšenému toxickému účinku na kostní dřeň. Proto by se 3/13

4 měla věnovat zvláštní péče během společného podávání aminosalicylátů, včetně sulfasalazinu, které jsou inhibitory TMPT enzymu. Aby se zjistil možný nedostatek thiopurinové transferázy, je žádoucí určit ještě před podáním lékařského přípravku fenotyp nebo genotyp pacienta. Omezené údaje ukazují, že azathioprin není účinný u pacientů s nedostatkem hereditární hypoxantinguaninfosforibosylové transferázy (Lesch-Nyhanův syndrom). Proto by se u těchto pacientů neměl azathioprin používat. Jestliže se současně s azathioprinem podává allopurinol, oxipurinol anebo thiopurinol, musí se dávky azathioprinu snížit na čtvrtinu původní dávky (viz body 4.2 a 4.5). Zvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud se azathioprin podává současně s neuromuskulárně působícími látkami jako je tubokurarin nebo sukcinylcholin (viz bod 4.5). Současné podávání těchto látek může také potencovat neuromuskulární blokádu, která se vytváří depolarizací látek jako je sukcinylcholin (viz bod 4.5). Pacienti by měli být poučeni o tom, aby informovali před operací svého anesteziologa o své léčbě azathioprinem. Když se podávájí současně s azathioprinem koagulanty kumarinového typu (viz bod 4.5), měla by se přísně sledovat koagulace. Vysazení azathioprinu může mít za následek prudké zhoršení stavu onemocnění, např. u onemocnění systémový lupus erythematosus s nefritidou, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo autoimunní hepatitidy. Vysazení azathioprinu by měl být vždy postupný proces probíhající za stálého sledování. Jestliže se společně s azathioprinem použijí inaktivované nebo toxoidní vakcíny, měla by se vždy kontrolovat imunitní odpověď pomocí určení titru. Během léčby azathioprinem se objevil zvýšený počet kožních nádorů. Bylo to především na těch částech kůže, které byly vystaveny slunečnímu záření. Pacienti by měli být varováni před tím, aby se nepřiměřeně vystavovali působení slunečních nebo ultrafialových paprsků a kůže by se měla v pravidelných intervalech prohlížet (viz také bod 4.8). Obzvláštní pozornost by se měla věnovat pacientům s neléčenými akutními infekcemi (viz také bod 4.3). Pacientům se současně aplikovanou cytotoxickou terapií se může azathioprin podávat pouze pod dohledem. Účinky na plodnost Ulehčení od chronické renální insuficience prostřednictvím transplantace ledvin, zahrnující podávání azathioprinu, doprovázelo zvýšení plodnosti u příjemců transplantátu a to u mužů i u žen (antikoncepční opatření viz bod 4.6). Poznámka pro zacházení s léčivým přípravkem: Azathioprin je mutagenní a potenciálně karcinogenní. Při správném používání této látky musí být učiněna příslušná bezpečnostní opatření. Na to by se mělo obzvláště pamatovat u těhotných 4/13

5 zdravotních sester (viz bod 6.6). Jestliže se potahované tablety musí půlit, musí se zamezit kontaktu s uvolněným práškem nebo oblastí lomu (viz body 4.2 a 6.6). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Allopurinol, oxipurinol a thiopurinol mají inhibující účinek na metabolismus azathioprinu prostřednictvím blokování enzymu xantinoxidázy. Jestliže se allopurinol, oxipurinol anebo thiopurinol podávají současně s azathioprinem, musí se dávky azathioprinu snížit na čtvrtinu původní dávky (viz body 4.2 a 4.4). Existují klinické důkazy, že azathioprin antagonizuje účinek nedepolarizujících svalových relaxancií jako je kurare, d-tubokurarin a pankuronium. Experimentální údaje potvrzují, že azathioprin ruší neuromuskulární blokádu, kterou vytváří d-tubokurarin a ukazují, že azathioprin potencuje neuromuskulární blokádu vytvořenou sukcinylcholinem (viz bod 4.4). Jestliže se azathioprin kombinuje s imunosupresivními látkami jako je cyklosporin nebo tacrolimus, musí se vzít v úvahu větší riziko vzniku excesivní imunosupresivní reakce. Při léčení Crohnovy choroby byla pozorována interakce mezi azathioprinem a infliximabem. U pacientů přijímajících další dávky azathioprinu došlo k přechodnému zvýšení hladin 6-TGN (6- thioguaninnukleotidu, aktivního metabolitu azathioprinu) a ke snížení průměrného počtu leukocytů v počátečních týdnech následujících po infuzi infliximabu, které se vrátily po třech měsících k předcházejícím hladinám. Existuje riziko zvýšeného myelosupresivního účinku azathioprinu, v důsledku inhibice jeho jaterního metabolismu, jestliže se azathioprin podává současně s aminosalicyláty, jako je olsalazin, mesalazin a sulfasalazin (viz bod 4.4). Byla zaznamenána inhibice antikoagulačního účinku warfarinu a fenprokumonu, když se používaly současně s azathioprinem (viz bod 4.4). Současná léčba azathioprinem a ACE-inhibitory, trimethoprimem/sulfametoxazolem, cimetidinem nebo indometacinem zvyšuje riziko myelosuprese (viz bod 4.4). Současná léčba azathioprinem a látkami s myelosupresivními/cytotoxickými vlastnostmi může zvýšit myelotoxické účinky. Toho se využívá při myelosupresivních terapiích dokončených jen krátce před zahájením léčby azathioprinem (viz bod 4.4). Pomocí lidské jaterní tkáně in vitro se ukázalo, že furosemid snižuje metabolismus azathioprinu. Klinický význam této skutečnosti není známý. Imunosupresivní činnost azathioprinu může vést k atypické a možná škodlivé odpovědi na živé vakcíny, a proto, z teoretických důvodů, je podávání živých vakcín pacientům léčeným azathioprinem kontraindikováno (viz bod 4.3). Pravděpodobná je snížená odpověď na neživé vakcíny a taková odpověď byla pozorována u vakcíny proti hepatitidě B mezi pacienty léčenými kombinací azathioprinu a kortikosteroidy. 5/13

6 Malá klinická studie ukázala, že standardní terapeutické dávky azathioprinu neovlivňují škodlivě odpověď na polyvalentní pneumokokovou vakcínu, jak bylo vyhodnoceno na základě průměrné antikapsulární specifické koncentrace protilátek (viz bod 4.4). 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Azathioprin se nesmí používat během těhotenství, aniž by se pečlivě nevyhodnotila rizika a prospěch (viz bod 4.3). Ve studiích se zvířaty se azathioprin ukázal jako teratogenní a embryotoxický (viz bod 5.3). Azathioprin a jeho metabolity byly nalezeny v nízkých koncentracích v krvi plodu a amniotické tekutině po jeho podání matce. U několika novorozenců, jejichž matkám byl během těhotenství podáván azathioprin, byla hlášena leukopenie anebo trombocytopenie. Během těhotenství se doporučuje věnovat mimořádnou péči hematologickému sledování matky a snížení dávky v případě leukopenie. Během léčby azathioprinem, a po dobu nejméně třech měsíců po jejím ukončení, se musí přijmout u mužských i ženských pacientů v reprodukčním věku antikoncepční opatření. To zahrnuje také pacienty s poruchami plodnosti následkem chronické urémie, protože se plodnost po transplantaci vrací k normálu. Zprávy udávají, že azathioprin ovlivňuje účinnost prostředků nitroděložní antikoncepce. Proto se doporučuje použít dalších nebo pomocných antikoncepčních opatření. Po vystavení vlivu působení azathioprinu v kombinaci s prednisonem in utero lze pozorovat přechodné snížení imunitních funkcí. Nitroděložní retardace růstu a předčasný porod byly pozorovány v případech léčby azathioprinem společně s prednisolonem. Dlouhodobé důsledky těchto vlastností azathioprinu nejsou známé, ale mnoho dětí vystavených této látce in utero dosáhlo nyní věku deseti let, aniž by se u nich zaznamenaly jakékoliv problémy. Kojení V mlezivu a mateřském mléce žen, které se podrobily léčbě azathioprinem, byl zjištěn 6- merkaptopurin, aktivní metabolit azathioprinu. Užívání azathioprinu je při kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky azathioprinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Můžeme očekávat, že přibližně u 15% pacientů se objeví nežádoucí účinky. Druh, četnost a závažnost nežádoucích účinků mohou záviset na dávce azathioprinu a na délce trvání terapie, stejně tak jako na základním onemocnění pacienta nebo souběžně probíhajících terapiích. Základním nežádoucím účinkem azathioprinu souvisejícím s dávkováním je obecně reverzibilní potlačení funkce kostní dřeně, které se projevuje jako leukopenie, trombocytopenie a anémie. Leukopenie se může projevit u více než 50% všech pacientů léčených obvyklými dávkami azathioprinu. K ostatním projevům potlačení funkce kostní dřeně jako je trombocytopenie, anémie, makrocytóza nebo megaloblastické změny kostní dřeně dochází méně často. Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků azathioprinu jsou shrunuty v následující tabulce. 6/13

7 Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené ( zahrnující cysty a polypy) Velmi časté ( 1/10) U 20% pacientů s renálními homoimplantá ty (RH) Časté ( 1/100; <1/10) Podezření na infekci u pacientů se zánětlivým onemocněním střev. Až u 2.8% pacientů s renálními homoimplantá ty ( s klesajícím výskytem): spinaliom, non- Hodgkinovy lymfomy, karcinom děložního hrdla, Kaposiho sarkom a karcinom vulvy. Méně časté ( 1/1000, <1/100) U <1% pacientů s revmatoidní artritidou (RA) Posttransplant a-ční lymfoprolifera č-ní onemocnění. Vzácné ( 1/10000, <1/1000) Velmi vzácné (<1/10000), není známo ( z dostupných údajů nelze určit) Akutní myeloidní leukemie a myelodysplastické syndromy. Poruchy krve a lymfatického sytému Poruchy imunitního systému Leukopenie u >50% pacientů s renálními homoimplantá ty (významná u 16%), - u 28% s revmatoidní artritidou - u 15% s Crohnovou chorobou. Trombocytope nie a anémie. Závažná leukopenie u 5.3% pacientů s revmatoidní artritidou. Reakce přecitlivělosti včetně celkové nevolnosti, Granulocytope nie, pancytopenie a aplastická anémie, megaloblastic ká anémie, erytroidní hypoplazie. Reakce přecitlivělosti s letálním koncem. 7/13

8 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestin ální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Nevolnost a nechutenství s občasným zvracením (u 12% pacientů s revmatickou artritidou). Pankreatitida (0.2-8% nejčastější u příjemců orgánů a u pacientů s Crohnovou chorobou). Poruchy činnosti jater. Různé patologické hypotenze, závratě, leukocytóza, exantém, silná nevolnost a zvracení, průjem, horečka, ztuhlost, třesavka, mrazení, vyrážka, bolesti svalů, bolesti kloubů, zánět cév, dysfunkce ledvin a zvýšení jaterních enzymů. Tuková stolice, průjem. U < 1% pacientů s revmatickou artritidou Intersticiální pneumonitida (reverzibilní). Gastroduoden ální vřed, intestinální krvácení, nekróza nebo perforace. Colitida, divertikulitida. Toto jsou komplikace, se kterými se potkáváme pouze po transplantaci. Etiologie je nejasná. Nicméně současná léčba steroidy může hrát určitou roli. Život ohrožující onemocnění jater s žilními 8/13

9 Poruchy kůže a podkožní tkáně stavy včetně cholestázy, destruktivní cholangitidy, sinusoidní dilatace, jaterní peliózy, fibróza Disseho prostoru a nodulární regenerativní hyperplazie u 3-10% pacientů s renálními homoimplantá ty.. dochází k hepatotoxický mprojevům. Alopecie uzávěry. Benigní a maligní novotvary Jak při používání po transplantacích, tak v souvislosti s ostatními indikacemi existuje zvýšené riziko vzniku nádoru. Nícméně, dávky jsou obvykle nejvyšší pro indikace související s transplantacemi. Proto je riziko vzniku nádoru vyšší, když se azathioprin používá v souvislosti s transplantacemi, než když se používá v souvislosti s ostatními indikacemi. Avšak druhy nádorů se neliší podle indikací. Nádory vznikají typicky za podmínek imunosuprese (indukovány onkoviry nebo přirozenou radiací). Poruchy krve a lymfatického systému Predisponujícím faktorem pro toxicitu azathioprinu na kostní dřeň je nedostatek enzymu thiopurinové metyltransferázy (TMPT) a poškození jaterních a ledvinových funkcí. Ačkoliv se nežádoucí účinky na hematopoézu vyskytují nejběžněji na začátku léčení azathioprinem, existují informace i o jejich pozdějším výskytu. Proto se doporučuje pečlivé sledování množství krvinek, a to i u pacientů prodělávajících stabilní dlouhodobou terapii (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému V případě výskytu reakce přecitlivělosti vede ve většině případů okamžité vysazení azathioprinu a zavedení podpory oběhu tam, kde je to vhodné, k uzdravení. Po reakci přecitlivělosti na produkt by se azathioprin neměl znovu podávat. Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální poruchy mohou být omezeny podáváním azathioprinu v rozdělených dávkách anebo během jídla. Měli bychom mít na paměti, že exacerbace průjmu u paciemtů s IBD by se mohla týkat terapie azathioprinem. Poruchy jater a žlučových cest 9/13

10 Bylo popsáno vzácné, ale život ohrožující onemocnění jater s žilními uzávěry během trvalého podávání azathioprinu, a to především u pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů. V ojedinělých případech vedlo přerušení léčby azathioprinem k dočasnému nebo stálému uzdravení z hlediska jaterní histologie a symptomů. Cholestáza a zhoršení jaterních funkcí jsou obvykle reverzibilní a upraví se při vysazení léčby azathioprinem. Poruchy kůže a podkožní tkáně V řadě případů byla u pacientů užívajících azathioprin samostatně nebo v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami popsána ztráta vlasů. V mnoha případech tento symptom spontánně vymizel, přestože se v terapii dále pokračovalo. 4.9 Předávkování Symptomy: V případě, že dojde k předávkování, je nejpravděpodobnějším účinkem potlačení funkce kostní dřeně, které dosahuje svého maxima 9 19 dní po předávkování. Základními příznaky potlačení funkce kostní dřeně jsou ulcerace hrdla, horečky a infekce. Dále se mohou vyskytnout pohmožděniny, krvácení a únava. Je méně pravděpodobné, že toxické účinky bude mít jednotlivá velká dávka azathioprinu, než chronické předávkování způsobené malými dávkami (např. na lékařský předpis). Ačkoliv se zlepšení stavu může oddálit, dochází k němu obvykle v době od dvanáctého dne po předávkování, za předpokladu, že pacient mezitím neužil vysokou dávku. Léčení: U azathioprinu neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování by se měl sledovat obzvláště krevní obraz a jaterní funkce. O azathioprinu je známo, že je ho možné odstranit pomocí dialýzy a v závažných případech se jí může použít. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Ostatní imunosupresivní látky; ATC kód: L04AX01 Azathioprin se používá jako imunosupresivní antimetabolit buď samostatně nebo častěji v kombinaci s dalšími látkami (obvykle kortikosteroidy), které ovlivňují imunitní reakci. Azathioprin je derivát 6-merkaptopurinu (6-MP) imidazolu. In vivo se rychle rozpadá na 6-MP a 1- metyl-4-nitro-5-thioimidazol. 6-merkatopurin (6-MP) snadno přestupuje buněčné membrány a nitrobuněčně se přeměňuje na několik purinových thioanalogů, které obsahují hlavní aktivní nukleotid, kyselinu thioinosinickou. Působení metylnitroimidazolové části nebyla jasně definována. Nicméně se ukazuje, že v porovnání s působením 6-merkatopurinu (6-MP), modifikuje v různých systémech působení azathioprinu Azathioprin ovlivňuje imunologické reakce a růst nádorů. Jeho hlavní role spočívá v tom, že působí jako látka potlačující imunitní reakce. Přesný mechanismus jeho působení, kterým se dosahuje tohoto účinku, není známý. Nicméně nabízejí se následující mechanismy jeho působení: 10/13

11 I. Působení uvolněného 6-merkatopurinu (6-MP) jako purinového antimetabolitu. II. Možná blokáda skupin SH alkylací. III. Inhibice mnoha cest biosyntézy nukleové kyseliny, což zabraňuje proliferaci a činnosti buněk schopných imunity (B- a T-lymfocytů). IV. Poškození deoxyribonukleové kyseliny (DNA) prostřednictvím včleňování purinových thioanalogů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po orálním podání se azathioprin dobře vstřebává. Vrcholu koncentrace v plazmě se dosáhne za 1-2 hodiny po užití dávky. Azathioprin se rychle šíří po těle. Poločas rozpadu azathioprinu v plazmě je 3-5 hodin. Pouze 30% léčivého přípravku se váže na plazmatické proteiny. 12.5% se dostane do mozkomíšního moku. Azathioprin se extenzivně metabolizuje na 6-thioinosinickou kyselinu a metylmerkaptopurinový ribonukleotid, který je částečně zodpovědný za účinek léčivého přípravku. Účinek in vivo se komplikuje působením metylnitroimidazolu, který se také vyskytuje. Až 50% dávky se během 24 hodin po užití vyloučí močí, přičemž přibližně 10% jako nezměněná substance. Pouze 12.6% dávky se vyloučí během 48 hodin stolicí. Neexistují důkazy o enterohepatické cirkulaci. Snížená dávka u pacientů s omezenými renálními funkcemi může být nezbytná, pravděpodobně jako výsledek snížené eliminace aktivních metabolitů azathioprinu. Také u pacientů s poškozením jater je metabolismus azathioprinu změněn. Přeměna na aktivní formu je omezená, a obzvláště odbourávání na vyloučitelné metabolity je snížené (viz body 4.2 a 4.4). Merkatopurin, metabolit azathioprinu, byl zjištěn v mlezivu a v mateřském mléce žen, které se podrobily léčbě azathioprinem. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Teratogenní působení nebo embryonální úmrtnost byly pozorovány u několika zvířecích druhů s měnícím se stupněm náchylnosti. U králíků dávka 5-15 mg/kg tělesné váhy denně v dni březosti měla za následek abnormality skeletu, u myší a potkanů dávky 1-2 mg/kg/tělesné váhy denně v dni březosti byly pro embrya letální. Azathioprin byl mutagenní v několika pokusech genotoxicity prováděných in-vitro a in-vivo. V dlouhodobých studiích karcinogenity azathioprinu u myší a potkanů byl pozorován u dávek, které byly dvojnásobné v porovnání s lidskými léčebnými dávkami, u myší a potkanů, zvýšený výskyt lymfosarkomu (myši) a epiteliálních nádorů a karcinomů (potkani). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek 11/13

12 Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa mannitol kukuřičný škrob povidon 25 sodná sůl kroskarmelosy natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva: hypromelosa makrogol Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchování Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem Druh obalu a velikost balení Blistr PVC/PVDC/hliník 50 a 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Nevyskytují se žádná rizika při zacházení s tabletami majícími neporušenou potahovou vrstvu. V tomto případě nejsou nutná žádná zvláštní bezpečnostní opatření. Nicméně, s cytostatiky se musí zacházet důsledně podle předpisů, pokud ošetřující personál tablety rozpůlil (viz body 4.2 a 4.4). Přebytečné léčivé přípravky stejně jako kontaminovaný odpad musí být přechodně skladovaný ve zřetelně označených kontejnerech. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Rakousko 12/13

13 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 59/489/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /13