Dětská klinika FN a LF UP Olomouc. hráč imunitního systému. Žírná buňka významný F. KOPŘIVA

Transkript

1 Žírná buňka významný hráč imunitního systému F. KOPŘIVA Dětská klinika FN a LF UP Olomouc

2 Řečník má vyčerpat téma, ne posluchače.

3 Paul Ehrlich

4 Histamin 1907 histos 1927 Lewis Histamin 1: i.d. vyvolá vazodilataci a permeabilitu kapilár U králíka, koně - převážně volný histamin U člověka, psa - volný a vázaný a.p.

5

6 Mediátor histamin tryptáza chymáza karboxypeptidáza β-hexoaminidáza β-d-galaktosidáza arylsulfatáza heparin chondroitin 4 a 6 Fyzikálně-chemická charakteristika Biogenní aminy diamin Neutrální proteázy tetramer (134kDa) monomer (30 kda) monomer (35kDa) Kyselé hydrolázy izoenzym β β 4 (108kDa) tetramer (75 kda) izoenzym B (72 kda) Proteoglykany (60 kda)

7 Rozdíly mezi populacemi žírných buněk I. slizniční tkáňové Rozmístění střevo, plíce ve všech tkáních Doba života < 40 dnů > 40dnů Závislost na T buňkách + - Množství Fce receptorů 25 x x 10 4 Obsah histaminu + ++ Cytoplazmatické IgE + - LTC4/PGD2 poměr 25:1 1:40 Inhibice uvolnění histaminu - + Hlavní proteoglykany Chondroitin sulfát heparin

8 Rozdíly mezi populacemi žírných buněk II. Typ buňky Umístění Množství na 1 buňku (pg) tryptáza chymáza MC T (MMC) MC TC (CTMC) Plicní a nosní dutiny, střevní sliznice Kůže, cévy, střevní submukóza 10 < 0, ,5 basofil cirkulace 0,04 < 0,04

9 % zastoupení žírných buněk ve tkáních Podtyp žírných buněk (%) tkáň MC T MC TC kůže Tenké střevo sliznice 98 2 submukóza Plíce bronchy, bronchioly subepitelium alveoly 93 7 rozptýlené buňky 90 10

10 Histaminové receptory Receptor Chromozom G - protein Tkáň H1 3 Gq cévy, bronchiální a střevní hladké svalstvo H2 5 Gs žaludek H3 20 Gi nervy H4 18 Gi eozinofily, buňky kostní dřeně

11

12

13

14

15

16

17 Polymorfismus ITAM

18

19

20

21 DEGRANULACE METABOLICKÉ PRODUKTY KYS. ARACHIDONOVÉ EXPRESE CYTOKINŮ

22

23 Dvě cesty tvorby leukotrienů žírnými buňkami

24 Interakce pomocí SCF žírná buňka eozinofil fibroblast C kit SCF

25 Alergický zánět přežívání a/nebo aktivace žírná buňka SCF Fibróza a přestavba fibroblast GM CSF přežívání TNF α MBP eozinofil GM CSF TGF β - proliferace - produkce kolagenu - kontrakce kolagenového gelu

26 žírná buňka uvolnění histaminu tryptáza tryptáza PGJ 2 15dPGJ 2 PAR2 PAR2 tryptáza tryptáza fibroblast tryptáza PAR2 Produkce IL-8 a IL-6 PPAR - γ eozinofil proliferace

27 Žírná buňka

28

29

30

31 Selektivní uvolňování mediátorů Serotonin bez histaminu!! Eotaxin. IL-4 CRH VEGF PGE2.VEGF, MCP-1 IL-33 IL-13 LPS IL-6 TLR3, 7, 9. TNF alfa, IL-6

32

33 Historie W.M.Baylliss 1900 N. Bruce 1910 T. Lewis 1927 Antidromická vazodilatace Triple response W.M. Bayliss. On the origin from the spinal cord of the vasa-dilator fibres of the hindlimb, and on the nature of these fibers. j. Physiol. (Lond.) 32 (1901)

34

35 Viry Viry NK1 receptory Mediátory Přestavba nervů Zánět G Piedimonte

36 Neuropeptidy Substance P Neurokinin A CGRP vazoaktivní peptid neurotenzin peptid histidin-izoleucin a histidin-methionin somatostatin beta-endorfin atriální natriuretický peptid alfa-melanocyty stimulující hormon hormon uvolňující kortikotropin proopiomelanokortinové peptidy enkefalin galanin

37 Tachykininy Generické jméno rodiny úzce příbuzných krátkých neuropeptidů, identifikovaných původně podle jejich funkce jako neurotransmitery substance P, neurokinin A, substance K, neurokinin B, CGRP Vznikají alternativním sestřihem trna z preprotachykininového genu (PTT) Receptor G-coupled

38

39

40

41

42

43

44

45 Nádory Parazitární infekce Alergie Autoimunita Přestavba tkání Fibróza Angiogeneze Získaná imunita Vrozená imunita

46

47 Schéma komunikace mezi imunitním a neuroendokrinním systémem

48 Děkuji za pozornost

49

50

51

52 Makrofágy Eozinofily Neutrofily T lymfocyty Bazofily Fibroblasty Endotel Epitel Hladké svaly

53 Systémová mastocytóza kostní dřeň

54

55

56 Žírná buňka ve světle třetího tisíciletí... F. KOPŘIVA Dětská klinika FN a LF UP Olomouc

57 Schéma C-kit receptoru (CD117) NH 2 SCF vázací místo Dimerizační doména Buněčná membrána Juxtamembránová oblast Cytosol Asp816Val COOH Tyrozin kinázová doména

58 Schéma C-kit receptoru (CD117) NH 2 SCF vázací místo Dimerizační doména Buněčná membrána Juxtamembránová oblast Cytosol Asp816Val COOH Tyrozin kinázová doména

59

60 Klasifikace mastocytózy I. Indolentní Kožní onemocnění Ulcerózní onemocnění Malabsorpce II. III. IV. Onemocnění skeletu Hepatosplenomegalie Lymfadenopatie Sdružené hematologické onemocnění Myeloproliferativní Myelodysplastické Agresivní Lymfadenopatická mastocytoza s eozinofilií Mastocytární leukémie

61

62

63 Anafylaktická reakce na protein hadího jedu

64 Urticaria pigmentosa

65 Efekt SCF na žírné buňky a eozinofily Kostní dřeň Krev Tkáně CD34+ Progenitor žírné buňky: -iniciace diferenciace a maturace Eozinofily: - zvyšuje adhezi Žírná buňka: -zahajuje adhezi -spouští uvolnění mediátorů -zvyšuje Fc ε RI dependentní uvolnění mediátorů -inhibice apoptózy -indukce chemotaxe

66 Interakce pomocí SCF žírná buňka eozinofil C kit fibroblast SCF

67 Alergický zánět Fibróza a přestavba přežívání a/nebo aktivace žírná buňka SCF fibroblast GM CSF TNF α MBP GM CSF TGF β - proliferace - produkce kolagenu - kontrakce kolagenového gelu přežívání eozinofil

68 žírná buňka tryptáza uvolnění histaminu PGJ 2 tryptáza 15dPGJ 2 PAR2 PAR2 tryptáza tryptáza fibroblast tryptáza PAR2 Produkce IL-8 a IL-6 PPAR - γ eozinofil proliferace

69 Efekt SCF na žírné buňky a eozinofily Kostní dřeň Krev Tkáně CD34+ Progenitor žírné buňky: -iniciace diferenciace a maturace Eozinofily: - zvyšuje adhezi Žírná buňka: -zahajuje adhezi -spouští uvolnění mediátorů -zvyšuje Fc ε RI dependentní uvolnění mediátorů -inhibice apoptózy -indukce chemotaxe

70 Žírná buňka Proteázy sekrečních granul Proliferace

71

72 H1 (Yamashita 1991) H receptory jejich aktivace vyvolává kontrakci hladké svaloviny bronchů, střeva a dělohy zvýšení propustnosti postkapilárních venul plicní vazokonstrikci zvýšení tvorby hlenu na nosní sliznici zvýšení nitrobuněčných hladin cgmp zvýšení chemotaxe leukocytů a tvorby prostaglandinů v plicní tkáni

73 H2 (Gantz 1991) H receptory jejich stimulace vyvolává zvýšenou sekreci žaludeční kyseliny stimuluje tvorbu hlenu v dýchacích cestách nitrobuněčnou hladinu camp inhibuje chemotaxi leukocytů a působí stimulaci tlumivých lymfocytů T H3 (Lovenberg 1993) jejich stimulace potlačuje uvolnění a tvorbu histaminu nacházejí na buňkách v CNS uplatňují se i při cévních stazích a aktivitě gastrointestinálního traktu.

74 H receptory Histamin H1 receptor chromozom 3p25 Diaminoxidáza (histamináza), Histamin- N-methyl transferáza chromozom 1p32 L-histidin-dekarboxylázadekarboxyláza chromozom 15q25

75 H receptory Nguyen objevil na 18. chromozomu gen pro H4 receptor 58% identických transmembranózních úseků váže histamin a amitryptylin, chlorpromazin, cyproheptadine a mianserin.

76

77 Ligandy Receptory Jádro žírná buňka Granula Histamin TNF- alfa

78

79

80

81 DEGRANULACE METABOLICKÉ PRODUKTY KYS. ARACHIDONOVÉ EXPRESE CYTOKINŮ

82

83 Uvolnění mediátorů (mol/10 6 žírných buněk) Původ mastocytu Histamin PGD 2 LTC 4 svalovina střeva 6906± ±80 x plíce 17027± ±34 8,6±0,7 sliznice střeva 5797± ±73 x předkožka 4345± ±20 6,2±0,9 Molární hmotnosti svalovina střeva x plíce ,5 sliznice střeva x předkožka ,4

84 H receptory Histamin H1 receptor chromozom 3p25 Diaminoxidáza (histamináza), Histamin-N-methyl methyl transferáza chromozom 1p32 L-histidin-dekarboxylázadekarboxyláza chromozom 15q25

85 H2 (Gantz 1991) H receptory jejich stimulace vyvolává zvýšenou sekreci žaludeční kyseliny stimuluje tvorbu hlenu v dýchacích cestách nitrobuněčnou hladinu camp inhibuje chemotaxi leukocytů a působí stimulaci tlumivých lymfocytů T H3 (Lovenberg 1993) jejich stimulace potlačuje uvolnění a tvorbu histaminu nacházejí na buňkách v CNS uplatňují se i při cévních stazích a aktivitě gastrointestinálního traktu.

86 H receptory H1 (Yamashita 1991) jejich aktivace vyvolává kontrakci hladké svaloviny bronchů, střeva a dělohy zvýšení propustnosti postkapilárních venul plicní vazokonstrikci zvýšení tvorby hlenu na nosní sliznici zvýšení nitrobuněčných hladin cgmp zvýšení chemotaxe leukocytů a tvorby prostaglandinů v plicní tkáni

87 Přehled vztahů mezi eozinofily, TH2 lymfocyty a žírnými buňkami

88 Hladina histaminu Zvyšuje histamin v alkoholických nápojích histamin v potravě uvolnění histaminu na alergen Snižuje H1 blokátory HISTAMIN AKTIVITA DIAMINO-OXIDÁZYOXIDÁZY těhotenství Vitamín B6 Léky Alkohol Jarisch R, Wantke F.: Int Arch Allerg Immunol, 1996, 110

89 H receptory Nguyen objevil na 18. chromozomu gen pro H4 receptor 58% identických transmembranózních úseků váže histamin a amitryptylin, chlorpromazin, cyproheptadine a mianserin.