Radioterapie karcinomu prsu

Transkript

1 Radioterapie karcinomu prsu Doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D. Onkologické centrum J. G. Mendela, Nový Jičín Radioterapie je velmi důležitou součástí multimodální terapie karcinomu prsu. Uplatňuje se v léčbě adjuvantní po parciální i radikální mastektomii i u inoperabilních karcinomů či metastatického onemocnění. Radioterapeutické postupy u karcinomu prsu jsou velmi komplexní, ale také velmi kontroverzní. Postavení radioterapie se neustále vyvíjí, zejména v souvislosti se stále se rozšiřující systémovou léčbou i u časných stadií karcinomu prsu. Vyvíjejí se také techniky radioterapie, přičemž v popředí zájmu radioterapeutů je stálé snižování nežádoucích účinků léčby zářením za současného zvyšování lokální kontroly onemocnění. Nezanedbatelný je i výsledný kosmetický efekt lokální léčby. Adjuvantní radioterapie Do konce 70. let byla radioterapie po radikální mastektomii indikována u všech pacientek. Tato indikace se dramaticky změnila v 80. letech, kdy byly publikovány výsledky metaanalýzy ukazující nepříznivý vliv radioterapie na přežití v souvislosti se zvýšenou kardiotoxicitou. 1 Zájem o použití radioterapie po mastektomii se znovu objevil po publikaci studií ukazujících zlepšené přežití u premenopauzálních žen s pozitivními lymfatickými uzlinami. 2,3 Velké randomizované klinické studie (např. Danish Breast Cancer Group trials 82b a 82c a British Columbia trial) a metaanalýzy prokazují snížení lokoregionální re- Uvězněná Kirsti Ottem Langeland cidivy a zlepšené přežití v případě indikace adjuvantní radioterapie po radikální mastektomii. 2 5 Potenciální přínos radioterapie po mastektomii musí být vyvážen proti akutním a chronickým postradiačním změnám. Moderní techniky radioterapie umožňují podstatně redukovat dávky záření aplikované na srdce a velké cévy. Zajímavá je i ekonomická analýza (cost-benefit) adjuvantní radioterapie po mastektomii. V roce 2002 byla publikována práce autorů z USA, kteří vytvořili model pro karcinom prsu s pozitivními lymfatickými uzlinami založený na roční incidenci relapsů. 6 Tento model umožnil předpovídat výsledky léčby u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními axilárními uzlinami po pooperační radioterapii nebo bez ní. Výsledky použitého modelu prokázaly příznivý vztah mezi náklady a účinností adjuvantní radioterapie u premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu a pozitivními axilárními uzlinami. Radioterapie představuje modalitu s nízkými náklady, současně tato investice významně snižuje riziko lokální a regionální recidivy. Po radikální mastektomii a radioterapii se riziko lokoregionální recidivy sníží z 29 % na 8 % a 15letá specifická mortalita se zlepší o 5 % u nemocných s pozitivními lymfatickými uzlinami. U pacientek s negativními uzlinami radioterapie po radikální mastektomii nepřináší žádný prospěch. Metaanalýza provedená skupinou EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) prokázala, že radioterapie snižuje výskyt lokoregionální recidivy o 70 % u všech pacientek, přičemž největší přínos byl prokázán u žen s vysokým rizikem lokální recidivy (T3, T4, 4N+, invaze do pektorálního svalu). 7 Jelikož byly zahrnuty staré radioterapeutické techniky, metaanalýza ukázala i signifikantní zvýšení výskytu karcinomu kontralaterálního prsu a zvýšenou úmrtnost v důsledku onemocnění srdce a plic. Avšak další metaanalýza větší souvislost s levostrannou radioterapií a onemocněním srdce již nepotvrdila. 8 Donedávna bylo hlavní indikací pro ozáření svodné lymfatické oblasti po radikální mastektomii postižení čtyř a více uzlin nebo extrakapsulární šíření. Změna konsensu byla provedena po subanalýze studie DBCG 82 b&c, která zahrnula pacientek s pozitivními uzlinami. Patnáctileté přežití bylo 39 % ve skupině ozářených pacientek a pouze 29 % ve skupině neozářených (p = 0,015). 9 55

2 Obrázek 1 Potvrzení přínosu radioterapie po radikální mastektomii NSABP B-06 Uppsala-Orebro St. George s Ontario Scottish Tokyo St. Petersburg CRC UK Milan III NSABP B-21 Tampere SweBCG Toronto BASO II CALGB 9343 Dohromady 0,1 0, Vynechání radioterapie Provedení radioterapie Radioterapie redukovala 15leté lokoregionální selhání z 51 % na 10 % u skupiny žen se 4 a více pozitivními uzlinami (p < 0,001) a z 27 % na 4 % u žen s 1 3 pozitivními uzlinami (p < 0,001). Patnáctileté přežití po RT bylo signifikantně zlepšeno ve skupině pacientek se 4 a více pozitivními uzlinami (21 % vs 12 %, p = 0,03) i ve skupině pacientek s 1 3 pozitivními uzlinami (57 % vs 48 %, p = 0,03). Podobné výsledky byly prezentovány také v kanadské analýze, kde byl vliv RT na přežití rovněž prokázán i u pacientek s 1 3 pozitivními uzlinami. 10 Největší studie, které potvrzují přínos radioterapie po mastektomii, jsou znázorněny v grafu (obrázek 1). Problematice indikace adjuvantní radioterapie, zejména u pacientek se středním rizikem rekurence (tabulka 1), se věnuje např. studie SUPREMO (Selective Use of Postoperative Radiotherapy after Mastectomy). Pacientky s 1 3 pozitivními uzlinami nebo s invazivním duktálním karcinomem pt2 pn0 G3, event. s lymfangioinvazí jsou zde randomizovány k radioterapii nebo do ramene bez radioterapie. Součástí hodnocení budou i quality assurance (QA) program, kvalita života, kardiální substudie apod. Rizikové faktory pro lokální recidivu po mastektomii jsou uvedeny v tabulce 1. Nicméně jsou zkoumány rovněž nové faktory, a to i s použitím micro-array analýz, které by pomohly lépe identifikovat individuální riziko pacientek. 11,12 Cílový objem po radikální mastektomii s disekcí axily a s pozitivními uzlinami zahrnuje hrudní stěnu a supraklavikulární, infraklavikulární a axilární apikální uzlinovou oblast. Kůže není součástí cílového objemu, vyjma lokálně pokročilých onemocnění s invazí do kůže. Stále jsou velmi sporné indikace ozáření uzlin podél a. mammaria interna. Invaze do těchto uzlin se pohybuje od 3 % do 65 %, v závislosti na lokalizaci a velikosti primárního tumoru. 13 Klinicky zjevné postižení je popisováno pouze ve 2 %. Přesná lokalizace klinicky negativních uzlin je velmi obtížná a morbidita radioterapie může být vysoká. V současné době nejsou k dispozici výsledky velkých studií zkoumajících význam radioterapie. Význam ozáření těchto uzlin by mělo osvětlit několik studií, jejichž výsledky se očekávají až po roce Přibližně 80 % pacientek s karcinomem prsu v časném stadiu může dnes podstoupit konzervativní výkon v praxi se jedná o více než 50 % žen. Toto procento se bude pravděpodobně zvyšovat i díky záchytu časnějších stadií karcinomu. O významu ozáření prsu po parciálním výkonu není v současné době pochyb. Parciální mastektomie s následnou radioterapií zajišťuje srovnatelnou lokální kontrolu i přežití jako radikální mastektomie. Metaanalýza prospektivních studií prokázala, že radioterapie snižuje pětileté riziko lokální recidivy z 26 % na 7 %. 7 U pacientek s negativními uzlinami po parciálním výkonu radioterapie snižuje riziko lokoregionální recidivy z 29 % na 10 %, u pacientek s uzlinami pozitivními ze 47 % na 13 %. Po 15 letech je tento přínos převeden na 5% snížení rizika smrti v případě N0 a 7% snížení při pozitivních uzlinách. Ročně by riziko lokálních recidiv nemělo přesáhnout 1 %, nicméně u žen mladších 40 let, které jsou nejvíce ohroženy vznikem lokální recidivy, je tato hodnota vyšší. 14 Avšak i u starších pacientek, u nichž je předpokládané přežití (life expectancy) delší než 5 let, je adjuvantní radioterapie Tabulka 1 po parciální mastektomii indikována. Nejvíce nejasností je v indikaci ozáření uzlinové oblasti u pacientek Rizikové faktory pro vznik lokální recidivy po mastektomii Rizikové kategorie Nízká Střední Vysoká s postižením méně než čtyř uzlin, údaje získané ve velkých studiích nejsou dostatečně zralé, a proto je tato Riziko < 10 % % > 20 % T klasifikace T1 2 T1 2 T3 4 indikace v doporučení NCCN (National Compehensive Cancer Network, označena Počet pozitivních uzlin > 3 Grading G1 2 G3 kategorií 2B. Vaskulární invaze + Zlepšení lokální kontroly onemocnění je dále dosaženo doozářením lůžka nádoru (tzv. boost). Histologie Duktální Lobulární Studie 56 Biologická léčba karcinomu prsu

3 Tabulka 2 Prognostické faktory lokální recidivy Prognostický faktor Vliv Věrohodnost údaje Věk Nízký věk zvyšuje riziko Vícenásobné studie Podpořeno analýzou náhodných proměnných Několik odporujících si zpráv Okraje Pozitivní okraje zvyšují riziko Vícenásobné studie Podpořeno analýzou náhodných proměnných Několik odporujících si zpráv Systémová léčba Systémová terapie (chemo- a hormono-) Vícenásobné studie snižuje riziko Několik odporujících si zpráv Radiační dávka Vyšší dávka snižuje riziko Vícenásobné studie Potvrzeno v randomizovaných studiích (boost vs no boost) Protichůdné údaje s ohledem na dávku nad 50 Gy Extenzivní intraduktální EIC-pozitivní tumory mají vyšší Iniciální studie komponenta pravděpodobnost Několik potvrzujících studií Několik odporujících si studií Přítomnost LCIS jako složky Přítomnost zvyšuje riziko Protichůdné údaje s nejasnou shodou Lobulární histologie Lobulární histologie má vyšší Protichůdné údaje s nejasnou shodou pravděpodobnost BRCA1 2 Vyšší riziko Několik potvrzujících studií u BRCA1 2 pacientek Protichůdné údaje Velikost tumoru Větší tumory mají vyšší riziko Několik potvrzujících studií Několik odporujících si studií Uzlinový status Vyšší riziko Několik odporujících si studií u postižení LU Receptorový status Vyšší riziko Několik potvrzujících studií u ER/PR-negativních pacientek Několik odporujících si studií Nejasný konsensus Vysvětlivky: EIC extensivní intraduktální komponenta; ER/PR estrogenový receptor/progesteronový receptor; LCIS lobulární karcinom in situ. EORTC 22881/10882 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) boost versus no boost jednoznačně potvrdila snížení pravděpodobnosti vzniku lokální recidivy po dosycení lůžka nádoru dávkou 16 Gy. 15 V současné době je publikována 10letá analýza, která však vliv na celkové přežití neprokázala. Účinek eskalace dávky byl prokázán zejména u mladších pacientek. 16 K doozáření lůžka nádoru je možné použít jednu ze tří technik zevní fotonové záření, elektronový svazek nebo intersticiální brachyterapii. Nejdůležitějším prognostickým faktorem pro vznik lokální recidivy je mladý věk (tabulka 2), právě zde má eskalace dávky největší přínos. Dalším důležitým prognostickým faktorem je dosažení negativních okrajů. U vybrané skupiny pacientek s nízkým rizikem lokální recidivy je možné provést ozáření pouze lůžka nádoru, tzv. accelerated partial breast irradiation (APBI). Tato metoda je však v současné době stále pouze součástí klinických studií. K ozáření lůžka tumoru lze použít techniku intersticiální brachyterapie, elektronový svazek, konformní radioterapii, techniku IMRT nebo ortovoltážní zdroj, resp. speciální aplikátor (MammoSite). Každá metoda má své výhody a nevýhody. Největší zkušenosti jsou s intersticiální brachyterapií (obrázek 2). 17 V současné době je otevřeno několik velkých mezinárodních studií Obrázek 2 Intersticiální brachyterapie s použitím plastových vodičů 57

4 III. fáze, které porovnávají tuto metodu s ozářením celého prsu. V budoucnu bude tato metoda pravděpodobně u určité skupiny pacientek standardní součástí léčebných postupů. Cílový objem v tomto případě zahrnuje lůžko tumoru označené klipy s bezpečnostním lemem. Velkými výhodami tohoto způsobu ozáření jsou zkrácení celkové doby adjuvantní radioterapie, menší ozářený objem a snížení ekonomických nákladů. Nezodpovězenými otázkami v indikaci adjuvantní radioterapie po parciální mastektomii zůstávají indikace ozáření lymfatických uzlin v případě postižení 1 3 uzlin a identifikace pacientek s nízkým rizikem lokální rekurence vhodných pro ozáření pouze lůžka nádoru. Radioterapie po neoadjuvantní chemoterapii a následném chirurgickém výkonu Radioterapie po mastektomii snižuje pravděpodobnost vzniku lokoregionální recidivy. 18 Je však otázkou, zda je u všech pacientek po neoadjuvantní chemoterapii (CHT) a následné mastektomii radioterapie potřebná. Dr. Buchholz publikoval práci o riziku vzniku lokoregionální recidivy po neoadjuvantní CHT a mastektomii u pacientek s reziduálním nálezem. Toto riziko bylo 28 %, ale i v případě patologické kompletní odpovědi (pcr) bylo poměrně vysoké 19 %. Dr. Buchholz proto navrhuje, aby indikace pacientek k radioterapii nebyla založena pouze na odpovědi na léčbu, ale je třeba, aby se vztahovala i k předléčebné klasifikaci. 19 Snáslednou radioterapií po mastektomii je výskyt recidiv u pacientek ve stadiu III snížen na 9 %, a to i v případě patologické kompletní odpovědi, ale není signifikantně snížen u pacientek ve stadiu II (pouze z 9 % na 5 %). 20 Důvodem pro indikaci adjuvantní radioterapie podle předléčebného stagingu je předpoklad rozsáhlého onemocnění, které vyžadovalo i po neoadjuvantní léčbě provedení radikální mastektomie, a neschopnost přesného určení iniciálního patologického stadia. Nicméně jsou potřebné další údaje z prospektivních studií. Sekvence radioterapie a systémové léčby Optimální sekvence chemoterapie, hormonoterapie, popřípadě biologické léčby a radioterapie se stále ještě hledá. 21 Chemoterapie by měla být zahájena co nejdříve po chirurgickém výkonu. Většina onkologů preferuje nejdříve po operaci podání systémové léčby, v některých případech se aplikuje chemoterapie a radioterapie současně. V případě pozitivních okrajů je vhodné provedení adjuvantní radioterapie co nejdříve. Při současném (konkomitantním) podání radioterapie a chemoterapie by toxicita chemoterapie mohla vést k přerušení radiační léčby, což je z radiobiologického hlediska nevýhodné. Byla též zjištěna větší akutní toxicita, zejména kožní, 22,23 která by opět mohla vést k nucenému přerušení léčby. Současné podání antracyklinů a radioterapie levého prsu může vést také ke značnému zvýšení kardiotoxicity. 24 Zda ovlivňuje délka intervalu mezi operací a radioterapií léčebné výsledky, se nepodařilo prokázat. Willers a spol. se ve své práci snažili na tuto otázku odpovědět. Interval mezi operací a radioterapií (méně než 20 týdnů ve srovnání s více než 20 týdny) neměl statisticky významný vliv na bezpříznakové období ani na lokální kontrolu onemocnění. 25 Na druhé straně zde byla pozorována tendence ke zvýšení počtu relapsů při intervalu kratším, což bylo důsledkem nižšího počtu podaných cyklů chemoterapie. Ve studii International Breast Study Group bylo ozáření provedeno 4 7 měsíců po operaci, u pacientek s adjuvantním podáním chemoterapie nedošlo ke zvýšení míry lokálních recidiv ani ke zhoršení celkového přežití. 26 Na základě mezinárodních doporučení by interval mezi operací a radioterapií neměl být delší než 12 týdnů, právě s výjimkou pacientek, které absolvovaly adjuvantní chemoterapii. Někteří autoři uvádějí zvýšení toxicity, zejména plicní a podkožní fibrózy, při současném podání tamoxifenu a radioterapie. 27,28 Tyto údaje se ovšem opírají o poměrně malé soubory pacientů. Další studie nepotvrdily zhoršení výsledků při současném podání tamoxifenu a radioterapie Pro kombinaci adjuvantní biologické léčby a radioterapie také neexistuje jednoznačné doporučení. Ve studiích prokazujících přínos adjuvantního podání trastuzumabu bylo zařazení radioterapie většinou ponecháno na jednotlivých pracovištích. 32,33 Vzhledem k nutné velmi dlouhé době sledování bylo dosud publikováno jen velmi málo údajů. 34 Technika radioterapie V současné době je jednoznačně doporučeno používat plánování radioterapie s využitím plánovacího CT (3D konformní radioterapie), je rovněž nutné provádět přesnou konturaci cílových objemů a kritických struktur. Homogenní ozáření hrudní stěny patří vzhledem k jejímu geometrickému tvaru mezi technicky nejnáročnější. Nezbytné je kvalitně vybavené radioterapeutické pracoviště. Nejčastěji užívanou technikou při ozařování hrudní stěny nebo prsu jsou dvě protilehlá tangenciální fotonová pole. Z dalších technik používaných při ozáření hrudní stěny je vhodné zmínit techniku přímého elektronového pole nebo pohybovou techniku (elektronový kyv). Při volbě vhodné techniky radioterapie je nutné řídit se individuálními anatomickými poměry každé pacientky. Použití bolusu umístěného na povrchu kůže je vhodné zvláště v případě ozařování fotonovými svazky. K ozáření regionálních lymfatických uzlin se používá technika s asymetrickými clonami. Ozáření uzlin podél arteria mammaria interna je technicky velmi náročné, je možné použít kombinaci fotonových a elektronových polí. Rutinní použití radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) 58 Biologická léčba karcinomu prsu

5 Obrázek 3 Technika intenzitně modulované radioterapie u karcinomu prsu Obrázek 4 Technika konkomitantního boostu u karcinomu prsu není v současné době považováno za standardní. K indikacím této techniky patří nepříznivě vyklenutý tvar hrudníku, ozáření vnitřních mammárních lymfatických uzlin a objemnější prsa (obrázek 3). K ozáření lůžka tumoru je možné použít intersticiální brachyterapii, přímé elektronové pole nebo konformní radioterapii. Studie EORTC 22881/10882 též zkoumala možný vliv jednotlivých technik na lokální kontrolu a vznik fibrózy. Žádné signifikantní rozdíly nebyly zjištěny. 35 K ozáření lůžka tumoru je možné použít i techniku tzv. konkomitantního boostu (obrázek 4), tzn. současné ozáření celého prsu a vyšší dávky aplikované do lůžka nádoru, což vede ke zkrácení celkové doby léčby. 36,37 Poměrně značným problémem je zajištění vhodné a reprodukovatelné polohy pacientky. Existuje celá řada pomůcek včetně polohovacího klínu, držáku horní končetiny, termoplastové fixace hrudníku apod. Největší dávková heterogenita je pozorována u objemných prsů (více než 500 cm 3 ). U této skupiny žen s objemnými a pendulujícími prsy je vhodná poloha na břiše (pronační) s použitím tzv. breast boardu (obrázek 5). 38 K technickým novinkám patří i technika respiratory gating, tzn. ozáření jen v určité fázi dechového cyklu, která by měla opět vést ke snížení zatížení zejména srdce a plicní tkáně. 39 Radioterapeutické pracoviště musí být dobře vybaveno a musí mít možnost nabídnout různé techniky radioterapie pro různé indikace a cílové objemy. Neexistuje též konsensus, jaký frakcionační režim a jaká dávka záření jsou optimální. Nejčastěji používanou dávkou je 50 Gy ve 25 frakcích za 5 týdnů, boost na lůžko tumoru v dávce 16 Gy v 8 frakcích. Hyperfrakcionační režim, zejména u žen s inflamatorním karcinomem, je používán např. v M.D. Anderson Cancer Center. 40 Naopak hypofrakcionační režimy používající různá dávková schémata, např. 42,5 Gy v 16 frakcích, opět mohou zkrátit délku léčby bez vlivu na lokální kontrolu a toxicitu. 41,42 Obrázek 5 Pronační poloha pacientky a použití tzv. breast boardu Paliativní radioterapie Paliativní radioterapie se u karcinomu prsu uplatňuje v léčbě inoperabilních primárních tumorů (obrázek 6) či lokálních recidiv, nebyla-li ještě vyčerpána tolerance zdravých tkání, a v případě diseminace onemocnění do skeletu či mozku. Jejím cílem je zmírnění obtíží pacientky a zlepšení kvality života. 59

6 Techniky používané k ozáření skeletu jsou jednoduché přímé pole nebo dvě protilehlá pole. Používají se většinou akcelerované režimy (1x 8 Gy, 5x 4 Gy, 10x 3 Gy). K radioterapii mozku je možné též použít v indikovaných případech tzv. stereotaktické ozáření. Obrázek 6 Exulcerovaný inoperabilní nádor prsu Závěr V posledních letech došlo z pohledu radioterapie k těmto stěžejním změnám: Indikace radioterapie po radikální mastektomii i u pacientek s postiženými 1 3 uzlinami. Použití trojrozměrné (3D) konformní radioterapie. Radioterapeutická oddělení musí být vybavena tak, aby mohla techniku radioterapie přizpůsobit různým indikacím, cílovým objemům a individuálním charakteristikám pacientky. Diskuse o léčebném postupu musí být vedena multidisciplinárně, radioterapie je nedílnou a integrovanou součástí léčby. Přes uvedené skutečnosti a značné pokroky v léčbě časných stadií nádorů prsu hledání optimální léčebné strategie stále pokračuje. Radioterapie se stává vysoce konformní metodou zohledňující individuální parametry každé pacientky. Optimální léčebná technika je nutná k optimálnímu pokrytí cílových objemů. K jednoznačnému prokázání vlivu všech nových technik na léčebné výsledky a pozdní toxicitu je ovšem potřebná velmi dlouhá doba sledování. I přes všechny technické novinky by pacientky po provedené radioterapii měly být pravidelně sledovány se zaměřením na možný výskyt srdečních a plicních onemocnění. 43 Zůstává stále nevyřešena řada otázek, na které se budou snažit odpovědět velké studie. Radioterapie v léčbě karcinomu prsu tedy není zdaleka jednoznačnou záležitostí a vyžaduje velké zkušenosti a znalosti celého týmu. 60 Biologická léčba karcinomu prsu

7 Literatura 1 Cuzick J, Stewart H, Peto R. et al. Overview of randomized trials of postoperative adjuvant radiotherapy in breast cancer. Cancer Treat Rep 1987;71: Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal woman with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 1997;337: Ragaz J, Jackson S, Le N, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node- -positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1997;337: Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group 82c Trial. Lancet 1999;353: Van De Steene J, Soete G, Storme G, et al. Adjuvant radiotherapy for breast cancer significantly improves overall survival: the missing link. Radiat Oncol 2000;55: Lee JH, Glick HA, Hayman JA, et al. Decision-analytic model and cost-effectiveness evaluation of postmastectomy radiation therapy in high-risk premenopauzal breast cancer patients. J Clin Oncol 2002;20: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;366: Patt DA, Goodwin JS, Kuo YF, et al. Cardiac morbidity of adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2005;23: Overgaard M, Nielsen HM, Overgaard J. Is the benefit of postmastectomy irradiation limited to patients with four or more positive nodes, as recommended in international consensus reports? A subgroup analysis of the DBCG 82 b&c randomized trials. Radiother Oncol 2007;82: Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, et al. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005;97: van de Vijver MJ, He YD, van t Veer LJ, et al. A geneexpression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002;347: van t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Expression profiling predicts outcome in breast cancer. Breast Cancer Res 2003;5: Farrus B, Vidal-Sicart S, Velasco M, et al. Incidence of internal mammary node metastases after a sentinel lymf node technique in breast cancer and its implication in the radiotherapy plan. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60: Poortmans P. Evidence based radiation oncology: Breast cancer. Radiother Oncol 2007;84: Poortmans PM, Collette L, Bartelink H, et al. The addition of a boost dose on the primary tumour bed after lumpectomy in breast conserving treatment for breast cancer. A summary of the results of EORTC boost versus no boost trial. Cancer Radiother 2008 Aug 27. [Epub ahead of print]. 16 Antonini N, Jones H, Horiot JC. et al. Effect of age and radiation dose on local control after breast conserving treatment: EORTC trial Radiother Oncol 2007;82: Ott OJ, Lotter M, Sauer R, Strnad V. Accelerated partial-breast irradiation with interstitial implants: the clinical relevance of the calculation of skin doses. Strahlenther Onkol 2007;183: Huang EH, Tucker S, Strom EA, et al. Postmastectomy radiation improves local-regional control and survival in patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 2004;22: Buchholz TA, Tucker SL, Masullo L, et al. Predictors of local-regional recurrence after neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiation. J Clin Oncol 2002; 20: Huang EH, Strom EA, Perkins GH. Comparison of risk of local-regional recurrence after mastectomy or breast conservation therapy for patients treated with neoadjuvant chemotherapy and radiation stratified according to a prognostic index score. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66: Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al. Postmastectomy radiotherapy: Clinical practise guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001;19: Fiets WE, Helvoirt van RP, Nortier JWR, et al. Acute toxicity of concurrent adjuvant radiotherapy and chemotherapy (CMF versus AC) in breast cancer: a prospective comparative study. Eur J Cancer 2003;39: Recht A. Integration of systemic therapy and radiation therapy for patients with early-stage breast cancer treated with conservative surgery. Comprehensive review. Clin Breast Cancer 2003;4: Dalloz F, Maingon P, Cottin Y, et al. Effects of combined irradiation and doxorubicin treatment on cardiac function and antioxidant defenses in the rat. Free Radic Biol Med 1999;26: Willers H, Wurschmidt F, Janik I, et al. Combined breast-preserving surgery, chemotherapy and radiotherapy in the treatment of breast carcinoma. Effect of the interval between surgery and the beginning of radiotherapy. Strahlen Onkol 1997; 173: Wallgren A, Bernier J, Gelber RD. Timing of radiotherapy and chemotherapy following breast conserving surgery for patients with node positive breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;35: Azria D, Gourgou S, Sozzi WJ, et al. Concommitant use of tamoxifen with radiotherapy enhances subcutaneous breast fibrosis in hypersensitive patients. Br J Cancer 2004; 91: Bentzen S, Skoczylas J, Overgaard M, et al. Radiotherapy related lung fibrosis enhanced by tamoxifen. J Natl Cancer Inst 1996;88: Pierce LJ, Hutchins LF, Green SR, et al. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: Harris EE, Christensen VJ, Hwang WT, et al. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. J Clin Oncol 2005;23: Ahn PH, Vu HT, Lannin D, et al. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively managed breast cancer does not affect local relapse rates. J Clin Oncol 2005;23: Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team.Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;20: Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2007, Abstr Theodoulou M, Seidman AD. Cardiac effects of adjuvant therapy for early breast cancer. Semin Oncol 2003;30: Poortmans P, Bartelink H, Horiot JC, et al. The influence of the boost technique on local control in breast conserving treatment in the EORTC boost versus no boost randomised trial. Radiother Oncol 2004;72: Jalali R, Malde R, Bhutani R, et al. Prospective evaluation of concomitant tumour bed boost with whole breast irradiation in patients with locally advanced breast cancer undergoing breast-conserving therapy. Breast 2008;17: Horton JK, Halle JS, Chang SX, et al. Comparison of three concomitant boost techniques for early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64: Buijsen J, Jager JJ, Bovendeerd J, et al. Prone breast irradiation for pendulous breasts. Radiother Oncol 2007;82: Korreman SS, Pedersen AN, Josipovic_ M, et al. Cardiac and pulmonary complication probabilities for breast cancer patients after routine end-inspiration gated radiotherapy. Radiother Oncol 2006;80: McNeese MD, Liao Z, Strom EA, et al. Twice-daily fractionation for inflammatory breast cancer: The effectivenes of dose escalation. Cancer J Sci Am 1999;4: Whelan T, MacKenzie R, Julian J, et al. Randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomy for women with lymph node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94: Yarnold J, Ashton A, Bliss J, et al. Fractionation sensitivity and dose response of late adverse effects in the breast after radiotherapy for early breast cancer: long-term results of a randomised trial. Radiother Oncol 2005;75: Hooning MJ, Botma A, Aleman BM, et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99: