Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls115075/2009, sukls115076/2009

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls115075/2009, sukls115076/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU GLIMEPIRID-RATIOPHARM 2 mg GLIMEPIRID-RATIOPHARM 3 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Glimepirid-ratiopharm 2 mg: jedna tableta obsahuje glimepiridum 2 mg. Glimepirid-ratiopharm 3 mg: jedna tableta obsahuje glimepiridum 3 mg. Pomocné látky: monohydrát laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. Popis přípravku: Glimepirid-ratiopharm 2 mg: zelená, oválná, plochá nepotahovaná tableta se zkosenými okraji a půlicí rýhou na jedné straně. Glimepirid-ratiopharm 3 mg: světle žlutá, oválná, plochá nepotahovaná tableta se zkosenými okraji a půlicí rýhou na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Glimepirid-ratiopharm je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu, pokud samotná dieta, fyzická aktivita a redukce hmotnosti nepostačuje. 4.2 Dávkování a způsob podání K perorálnímu podání. Základem úspěšné léčby diabetu je správný dietní režim, pravidelná fyzická aktivita a rutinní kontroly krve a moči. Pacientovy nesprávné stravovací návyky nemohou být kompenzovány tabletami nebo inzulínem. Dávka se stanoví dle hodnot naměřené glykémie a glykosurie. Úvodní dávka je 1 mg glimepiridu denně. Pokud je dosaženo dostatečné kontroly glykémie, lze tuto dávku použít pro udržovací léčbu. Pro různé dávkovací režimy jsou k dispozici vhodné síly přípravku. Pokud je kontrola glykémie neuspokojivá, dávka může být za pravidelného monitorování glykémie postupně zvyšována v intervalech 1-2 týdny mezi jednotlivými kroky na 2, 3 nebo 4 mg glimepiridu denně. Dávka vyšší než 4 mg glimepiridu denně poskytuje lepší výsledky pouze ve výjimečných případech. Maximální doporučená dávka je 6 mg glimepiridu denně. 1/10

2 U pacientů, u kterých není dosaženo dostačující kontroly glykémie maximální denní dávkou metforminu, může být zahájena současná léčba glimepiridem. Při ponechané udržovací dávce metforminu, se začne současná léčba glimepiridem nízkou dávkou, kterou lze postupně zvyšovat podle požadovaného stupně metabolické kontroly až do maximální denní dávky. Kombinovaná léčba má být zahájena pod přísným lékařským dohledem. U pacientů, u kterých ani při maximální denní dávce glimepiridu není dosaženo dostačující/adekvátní kontroly, se může, pokud je to nutné, zahájit současná inzulínová terapie. Zatímco se ponechá udržovací dávka glimepiridu, začne se léčba inzulínem nízkou dávkou a zvyšuje se vzávislosti na požadované úrovni metabolické kontroly. Kombinovaná terapie má být zahájena pod přísným lékařským dohledem. Obyčejně je dostačující podat glimepirid v jedné denní dávce. Je doporučeno užít tuto dávku před nebo během snídaně nebo, u pacientů, kteří nesnídají, před nebo během prvního hlavního jídla. Opomenutí užít dávku, nesmí být nikdy napravováno zvýšením následující dávky. Tablety přípravku Glimepirid-ratiopharm se musí polykat celé nerozkousané a zapíjet dostatečným množstvím tekutiny. Pokud se při dávce 1 mg glimepiridu denně u pacienta objeví hypoglykemická reakce, znamená to, že lze kontrolu glykémie zvládnout samotnou dietou. Vzhledem k tomu, že zlepšení kompenzace diabetu je samo o sobě spojeno se zvýšením citlivosti na inzulín, může se velikost potřebné dávky glimepiridu během léčby snižovat. Aby se předešlo hypoglykémiím, musí být včas uváženo snížení dávky glimepiridu nebo jeho vysazení. Úprava dávky musí být také zvážena pokud dojde ke změně pacientovy hmotnosti nebo ke změně pacientova životního stylu nebo pokud se objeví jiné faktory, které zvyšují riziko hypo- nebo hyperglykémie. Převedení z jiných perorálních antidiabetik na Glimepirid-ratiopharm Obecně může být proveden převod z jiného perorálního antidiabetika na glimepirid. Při převodu na glimepirid musí být brán zřetel na účinnost a trvání účinku předchozího antidiabetika. V některých případech, zvláště u antidiabetik s dlouhým poločasem (např. chlorpropamid), se doporučuje dočasně úplně přerušit terapii perorálními antidiabetiky, aby se vyloučila sumace účinků či potenciace a tím riziko hypoglykémie. Doporučená úvodní dávka je 1 mg glimepiridu denně. V závislosti na odpovědi může být dávka glimepiridu postupně zvyšována, jak je popsáno dříve. Převedení z inzulínu na Glimepirid-ratiopharm Ve výjimečných případech může být indikován převod pacientů s diabetes mellitus 2. typu z inzulínu na perorální glimepirid. Převod má být proveden pod přísným lékařským dohledem. Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater:viz bod 4.3 Kontraindikace. Děti a mladiství: Údaje o používání glimepiridu u pacientů mladších 8 let nejsou k dispozici. U dětí ve věku od 8 do 17 let existují omezené údaje o použití glimepiridu v monoterapii (viz bod 5.1 a 5.2). Dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti nejsou u dětské populace dostačující, a proto není takové použití doporučeno. 4.3 Kontraindikace Glimepirid-ratiopharm je kontraindikován u pacientů s následujícím onemocněním: 2/10

3 - přecitlivělost na glimepirid, jiné deriváty sulfonylurey nebo sulfonamidy či přecitlivělost na některou z pomocných látek; - inzulín dependentní diabetes mellitus; - diabetické kóma; - ketoacidóza; - vážné postižení ledvinných nebo jaterních funkcí. U pacientů s těžkou jaterní či renální nedostatečností je indikováno převedení na léčbu inzulínem. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek Glimepirid-ratiopharm musí být užíván těsně před jídlem nebo během jídla. Pokud je příjem jídel v nepravidelných hodinách nebo je-li vynecháváno jídlo, léčba glimepiridem může vést k hypoglykémii. Možné příznaky hypoglykémie jsou bolest hlavy, vlčí hlad, nauzea, zvracení, letargie, ospalost, poruchy spánku, neklid, agresivita, porucha koncentrace, porucha ostražitosti a reaktivity, deprese, zmatenost, poruchy řeči a vidění, afázie, třes, parézy, poruchy čití, točení hlavy, bezmocnost, ztráta sebekontroly, delirium, cerebrální křeče, somnolence a ztráta vědomí až koma, mělké dýchání, bradykardie. Dále mohou být přítomny projevy adrenergních kontraregulačních mechanismů, jako je pocení, studená a vlhká kůže, úzkost, tachykardie, hypertenze, palpitace, angina pectoris, srdeční arytmie. Klinický obraz těžké hypoglykémie může připomínat cévní mozkovou příhodu. Příznaky lze téměř vždy rychle zvládnout okamžitým podáním sacharidů (cukr). Umělá sladidla jsou neúčinná. Ze zkušenosti s jinými deriváty sulfonylurey je známo, že navzdory úvodním úspěšným opatřením se může hypoglykémie opakovat. Těžká nebo dlouhotrvající hypoglykémie, pouze částečně zvládnutá obvyklým množstvím cukru, vyžaduje bezprostřední léčbu a sledování lékařem, v některých případech i hospitalizaci. Faktory predisponující k hypoglykémii zahrnují: - neochota či (zejména u starších pacientů) neschopnost spolupracovat; - podvýživa, nepravidelný příjem potravy či vynechávání jídel či období půstu; - nerovnováha mezi fyzickým výdejem a příjmem sacharidů; - změna diety; - konzumace alkoholu, zvláště v kombinaci s vynecháváním jídel; - snížení renálních funkcí; - těžká porucha jaterních funkcí; - předávkování glimepiridem; - některá nekompenzovaná onemocnění endokrinního systému ovlivňující metabolizmus sacharidů nebo kontraregulační mechanismy hypoglykémie (např. některé poruchy funkce štítné žlázy, adenohypofýzy nebo nedostatečnost kůry nadledvin); - současné podávání některých jiných léků (viz bod 4.5 ). Během léčby glimepiridem musí být pravidelně měřena glykémie a glykosurie. Dále se doporučuje pravidelné stanovování glykosylovaného hemoglobinu. Během léčby glimepiridem je rovněž nutno sledovat jaterní funkce a krevní obraz (zvláště leukocyty a trombocyty). 3/10

4 Ve výjimečných stresových situacích (např. úraz, operace, infekce spojená s horečkou) může být indikováno dočasné převedení pacienta na léčbu inzulínem. Dosud není zkušenost s podáváním glimepiridu pacientům s těžkou jaterní nedostatečností nebo pacientům na hemodialýze. U pacientů s těžkou jaterní či renální nedostatečností je indikováno převedení na léčbu inzulínem. Podávání derivátům sulfonylurey pacientům s G6PD-deficiencí může vést k hemolytické anémii. Protože glimepirid patří do skupiny derivátů sulfonylurey, je třeba u této skupiny pacientů dbát zvýšené opatrnosti a zvážit alternativní léčbu léky z jiné skupiny. Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácně se vyskytující vrozenou galaktózovou intolerancí, laktázovou deficiencí nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Pokud je glimepirid užíván současně s některými jinými léčivými přípravky, může dojít jak k nežádoucímu zvýšení, tak k nežádoucímu snížení hypoglykemického účinku glimepiridu. Proto mají být další léčivé přípravky užívány pouze s vědomím nebo na předpis ošetřujícího lékaře. Glimepirid je metabolizován izoenzymovým systémem jaterního chromozomu P4502C9 (CYP2C9). Metabolismus glimepiridu bývá ovlivněn současným užíváním CYP2C9 induktorů (např. rifampicin) nebo inhibitorů (např. flukonazol). Výsledky in vivo studií zaměřených na interakce, které byly publikovány v literatuře, ukazují, že AUC glimepiridu je po užití flukonazolu, jako nejsilnějšího CYP2C9 inhibitoru, přibližně dvojnásobná. Na základě zkušeností s podáváním glimepiridu a dalších derivátů sulfonylurey jsou popsány následující interakce. Potenciace hypoglykemického účinku a tedy v některých případech výskyt hypoglykémie se může objevit při podávání některého z následujících přípravků, například: - fenylbutazon, azapropazon a oxyfenbutazon; - inzulín a perorální antidiabetika, jako je metformin; - salicyláty a kyselina paraaminosalicylová; - anabolické steroidy a mužské pohlavní hormony; chloramfenikol, určité dlouho působící sulfonamidy, tetracykliny, chinolonová antibiotika a klarithromycin; - kumarinová antikoagulancia; - fenfluramin; - disopyramid; - fibráty; - ACE inhibitory; - fluoxetin, inhibitory MAO; - alopurinol, probenecid, sulfinpyrazon; - sympatolytika - cyklofosfamid, trofosfamid a ifosfamid; - mikonazol, flukonazol; - pentoxifylin (vysoké parenterální dávky); - tritochalin. Oslabení hypoglykemického účinku a tedy hyperglykémie se může objevit při podávání některého z následujících přípravků: 4/10

5 - estrogeny a progestiny; - diuretika; thiazidová diuretika - hormony štítné žlázy, glukokortikoidy; - fenothiazinové deriváty, chlorpromazin; - adrenalin a ostatní sympatomimetika; - kyselina nikotinová (ve vysokých dávkách) a její deriváty; - laxativa (po dlouhodobém užívání); - fenytoin, diazoxid; - glukagon, barbituráty a rifampicin; - acetazolamid. Antagonisté H 2 receptorů, beta-blokátory, klonidin a reserpin mohou vést buď k zesílení nebo k oslabení hypoglykemického účinku. Vlivem sympatolytik, jako jsou např. beta-blokátory, klonidin, guanethidin a reserpin, mohou být známky adrenergních kontraregulačních mechanismů hypoglykémie sníženy či mohou chybět. Příjem alkoholu může potencovat nebo oslabovat hypoglykemický účinek glimepiridu nepředvídatelným způsobem. Glimepirid může zeslabovat nebo zesilovat účinek kumarinových derivátů. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Riziko související s diabetes Abnormální hladiny glukózy v krvi v těhotenství jsou spojovány s vyšším výskytem kongenitálních abnormalit a perinatální mortality. Proto je třeba v těhotenství pečlivě monitorovat hladiny glukózy v krvi, aby se zabránilo riziku teratogenního účinku. Pacientku je třeba v takovém případě převést na léčbu inzulínem. Pacientky plánující těhotenství musí informovat svého lékaře. Riziko související s užíváním glimepiridu Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití glimepiridu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým účinkem (hypoglykémie) glimepiridu (viz bod 5.3). Proto glimepirid nemá být po celou dobu těhotenství užíván. Pokud pacientka léčená glimepiridem plánuje těhotenství nebo přijde do jiného stavu, je co nejdříve indikován převod na léčbu inzulínem. Kojení Není známo, zda glimepirid přestupuje do lidského mateřského mléka. Glimepirid je vylučován do mléka potkanů. Protože jiné deriváty sulfonylurey přestupují do lidského mateřského mléka a protože existuje riziko hypoglykémie u kojenců, nedoporučuje se kojení během léčby glimepiridem. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 5/10

6 Nebyly provedeny žádné studie účinku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacientova ostražitost a schopnost reakce může být oslabena hypoglykémií nebo hyperglykémií, jakož i poruchami zraku. To může znamenat riziko v situacích, které vyžadují zvýšenou pozornost (např. řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů). Pacient má být informován o nutnosti předcházet hypoglykémii během řízení motorového vozidla. Toto je důležité zvláště pro pacienty, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo pro pacienty s častými hypoglykemickými epizodami. Za těchto okolností by měla být schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje pečlivě zvážena. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě zkušeností s podáváním glimepiridu a dalších derivátů sulfonylurey jsou popsány následující nežádoucí účinky. Ke klasifikaci nežádoucích účinků se používá následující konvenční označení: Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až <1/10 Méně časté 1/1 000 až <1/100 Vzácné 1/ až <1/1 000 Velmi vzácné <1/ včetně jednotlivých hlášených případů Není známo: z dostupných údajů nelze určit četnost výskytu. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie, agranulocytóza, erytropenie, hemolytická anémie a pancytopenie, které obvykle ustoupí po skončení léčby. Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: leukocytoklastická vaskulitida, mírné reakce z přecitlivělosti, které se mohou vyvinout v závažné reakce s dyspnoe a s poklesem krevního tlaku, někdy progredující až do šoku. Není známo: Je možná zkřížená alergie na deriváty sulfonylurey, sulfonamidy a příbuzné látky. Poruchy metabolismu a výživy Vzácné: hypoglykémie. Tato reakce se zpravidla objevuje náhle, může být vážná a ne vždy snadno zvládnutelná. Její výskyt záleží, tak jako u ostatních hypoglykemických terapií, na individuálních faktorech, jako jsou stravovací návyky a dávkování (viz dále bod 4.4). Poruchy oka Není známo: Zvláště na začátku léčby může dojít k přechodným poruchám zraku, které je způsobeno změnami glykémie. Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné: nevolnost, zvracení, průjem, pocit tlaku nebo plnosti břicha, bolesti břicha. Gastrointestinální potíže vedou zřídka k přerušení terapie. Poruchy jater a žlučových cest Není známo: Zvýšení hodnot jaterních enzymů. Velmi vzácné: abnormální funkce jater (např. spojená s cholestázou nebo žloutenkou), hepatitida, jaterní selhání. 6/10

7 Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo: Mohou se objevit alergické reakce na kůži, jako je svědění, vyrážka, kopřivka a přecitlivělost kůže na světlo. Vyšetření Velmi vzácné: pokles sérové koncentrace sodíku. 4.9 Předávkování Akutní předávkování může vést k hypoglykémii trvající 12 až 72 hodin s možností návratu po počátečním zotavení. Příznaky mohou být přítomny až 24 hodin po předávkování. Někdy je nezbytná hospitalizace. Může se objevit nevolnost, zvracení a bolest v epigastriu. Rovněž mohou být přítomny neurologické příznaky, jako je neklid, třes, poruchy vidění, potíže s koordinací, ospalost, kóma a křeče. Bezprostřední léčba spočívá v zabránění absorpce vyvoláním zvracení a vypitím vody nebo limonády s aktivním uhlím (adsorbans) a síranem sodným (laxativum). Po požití větších množství glimepiridu je indikován výplach žaludku s následným podáním aktivního uhlí a síranu sodného. Bezprostřední léčbu a hospitalizaci vyžadují výrazná předávkování. Co nejdříve by měla být podána glukóza, pokud je to nutné, podá se 50 ml 50% roztoku ve formě intravenózního bolusu. Následná infuze 10% roztoku probíhá za pečlivého monitorování glykémie. Další léčba bývá symptomatická. Především při léčbě hypoglykémie z důvodu náhodného předávkování glimepiridem u kojenců a malých dětí musí být dávka glukózy pečlivě kontrolována, aby se zabránilo možnosti vzniku závažné hyperglykémie. Hladiny glykémie musí být pečlivě monitorovány. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: Perorální antidiabetikum kromě inzulínů: Sulfonamidy, deriváty sulfonylurey. ATC kód: A10BB Farmakodynamické vlastnosti Glimepirid je perorální antidiabetikum patřící do skupiny derivátů sulfonylurey. Používá se při léčbě non-inzulín dependentního diabetes mellitus. Glimepirid zvyšuje uvolňování inzulínu z beta buněk pankreatu. Jako u dalších derivátů sulfonylurey je účinek dán zlepšenou odpovědí beta buněk pankreatu na fyziologickou stimulaci glukózou. Navíc, tak jako ostatní deriváty sulfonylurey, má glimepirid výrazné extrapankreatické účinky. Uvolňování inzulínu Deriváty sulfonylurey ovlivňují sekreci inzulínu interakcí s ATP-senzitivním kaliovým kanálem v membráně beta buněk. Uzavření kaliového kanálu vyvolává depolarizaci beta buněk, výsledkem je otevření kalciových kanálů a zvýšení vstup kalcia do buněk. Zvýšení koncentrace intracelulárního kalcia aktivuje uvolnění inzulínu exocytózou. Na rozdíl od jiných derivátů sulfonylurey se glimepirid mnohem rychleji váže k proteinu na membráně beta buněk, který je spojen s ATP-senzitivním kaliovým kanálem. Místo vazby je však odlišné od obvyklého vazebného místa sulfonylurey.. Extrapankreatické účinky Mezi extrapankreatické účinky například patří zlepšení citlivosti periferních tkání na inzulín a snížení příjmu inzulínu játry. 7/10

8 Příjem krevní glukózy periferními svaly a tukovou tkání je zprostředkováno zvláštními transportními proteiny, lokalizovanými v buněčné membráně. Transport glukózy do těchto tkání je limitujícím faktorem jejího využití. Glimepirid velmi významně zvyšuje množství molekul nutných k aktivnímu transportu glukózy v plazmatické membráně svalů a tukových buněk, což vede ke zlepšení vychytávání glukózy. Glimepirid zvyšuje aktivitu glykosyl-fosfatidyl-inozitol specifické fosfolipázy C, což může mít za následek léky vyvolanou lipogenezi a glykogenezi v izolovaných tukových a svalových buňkách. Glimepirid inhibuje hepatální výdej glukózy zvýšením intracelulární koncentrace fruktosa-2,6- bifosfátu, který inhibuje glukoneogenezi. Obecné účinky U zdravých osob je minimální účinná dávka přibližně 0,6 mg. Účinek glimepiridu závisí na dávce a je reprodukovatelný. Fyziologická odpověď na akutní fyzickou zátěž, tj. snížení sekrece inzulínu, je přítomna i při léčbě glimepiridem. Bez ohledu na to, zda byl lék podán 30 minut před jídlem nebo bezprostředně před jídlem, není signifikantní rozdíl v účinku. U diabetických pacientů lze dosáhnout dobré metabolické kompenzace po dobu 24 hodin jednou denní dávkou. Ačkoli hydroxy-metabolit glimepiridu způsobuje u zdravých osob malé, ale významné snížení glykémie, zodpovídá pouze za malou část celkového účinku látky. Kombinovaná léčba s metforminem Současnou léčbou glimepiridem a metforminem bylo dosaženo v jedné studii u neadekvátně kompenzovaných pacientů lepší metabolické kontroly než při léčbě samotným metforminem při užití maximální dávky. Kombinovaná léčba s inzulínem Existují pouze omezené údaje o kombinované léčbě s inzulínem. Souběžná léčba s inzulínem může být zahájena u pacientů, u nichž nepostačuje maximální dávka samotného glimepiridu. Ve dvou studiích bylo touto kombinací dosaženo stejných výsledků jako se samotným inzulínem, nicméně, průměrná dávka inzulínu podávaného v kombinaci s glimepiridem, byla nižší. Zvláštní skupiny pacientů Děti a mladiství Aktivní kontrolovaná klinická studie (glimepirid až do 8 mg denně nebo metformin až do 2000 mg denně) trvající 24 týdnů byla provedena u 285 dětí (ve věku 8-17 let) s diabetem 2. typu. Jak u glimepiridu, tak i u metforminu se během klinické studie projevilo významné snížení výchozích hodnot HbA 1C (glimepirid - 0,95 (SE 0,41); metformin - 1,39 (SE 0,40)). Glimepirid však nedosáhl kritéria non-inferiority vůči metforminu v průměrné změně od výchozích hodnot (baseline) HbA 1c. Rozdíl mezi oběma typy léčby byl 0,44% ve prospěch metforminu. Horní hranice (1,05) 95% konfidenčního intervalu pro rozdíl nebyla pod 0,3% hranici inferiority. V porovnání s dospělými pacienty s diabetem 2. typu nebyla u dětí po léčbě glimepiridem pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Pro dětské pacienty nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje o bezpečnosti a účinnosti. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání glimepiridu je úplná. Příjem potravy nemá na absorpci vliv a pouze rychlost absorpce je nepatrně snížená. Maximální plazmatické koncentrace (c max ) je dosaženo přibližně 2,5 hodiny po perorálním podání (0,3 μg/ml po opakovaném podání 4 mg glimepiridu denně) a existuje lineární závislost mezi dávkou a c max a AUC (plocha pod křivkou čas/koncentrace). 8/10

9 Distribuce Glimepirid má velmi malý distribuční objem (přibližně 8,8 litrů), který se zhruba rovná distribučnímu prostoru albuminu, vysokou proteinovou vazbu (>99 %) a nízkou clearance (přibližně 48 ml/min). U zvířat se glimepirid vylučuje do mléka. Glimepirid přechází do placenty. Přechod hematoencefalickou bariérou je nízký. Biotransformace a eliminace Sérový biologický poločas, který se vztahuje k sérovým koncentracím při opakovaném podávání, je 5-8 hodin. Po podání vysokých dávek byl zjištěn mírně delší poločas. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného glimepiridu bylo 58 % detekováno v moči a 35 % ve stolici. V moči byla detekována nezměněná látka. Dva metabolity (hydroxy-derivát a karboxyderivát), které vznikly pravděpodobně při metabolizaci v játrech (převážně CYP2C9), byly identifikovány v moči i ve stolici. Po perorálním podání glimepiridu byl terminální poločas těchto metabolitů 3-6 hodin a 5-6 hodin. Srovnání jednorázového a opakovaného podávání jednou denně neprokázalo signifikantní farmakokinetické rozdíly. Individuální variabilita je velmi nízká, ke kumulaci nedochází. Zvláštní skupiny pacientů Farmakokinetika je obdobná u mužů a u žen, u pacientů mladých či starších (nad 65 let). U pacientů s nízkou clearance kreatininu byla pozorována tendence zvýšení clearance glimepiridu a snížení průměrných sérových koncentrací, pravděpodobně vyvolané rychlejší eliminací vzhledem k nižší proteinové vazbě. Renální eliminace obou metabolitů je snížená. Celkově není ani u těchto pacientů předpokládané riziko kumulace. Farmakokinetika u pěti nediabetických pacientů po operaci žlučových cest byla podobná jako u zdravých osob. Děti a mladiství Studie zkoumající farmakokinetiku, bezpečnost a tolerabilitu jednorázové dávky 1 mg glimepiridu u 30 pediatrických pacientů (4 děti ve věku 10 až 12 let a 26 dětí ve věku 12 až 17 let) s diabetem 2. typu ukázala střední AUC (0-last), C max a t 1/2, obdobné hodnotám dříve pozorovaným u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Předklinické účinky byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém použití, nebo byly způsobeny farmakodynamickým účinkem (hypoglykémie) látky. Tyto závěry vycházejí z konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity. Nežádoucí účinky pozorované ve studiích embryotoxicity, teratogenity a vývojové toxicity jsou výsledkem hypoglykémie vyvolané u matky a potomka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Tablety 2mg: monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), povidon K30, polysorbát 80, mastek, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý, hlinitý lak indigokarmínu. Tablety 3 mg: monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), povidon K30, polysorbát 80, mastek, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý (E172). 9/10

10 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Tablety 2 mg: 4 roky. Tablety 3 mg: 4 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tablety 2 mg a 3 mg: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Tablety 2 mg a 3 mg: PVC/PVDC/Al blistr. Velikost balení: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 a 120 tablet. 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 a 120x1 tableta. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) GLIMEPIRID-RATIOPHARM 2 mg : 18/345/05-C GLIMEPIRID-RATIOPHARM 3 mg : 18/346/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE GLIMEPIRID-RATIOPHARM 2 mg : / GLIMEPIRID-RATIOPHARM 3 mg : / DATUM REVIZE TEXTU /10