SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Dávka závisí na výsledcích metabolické monitorace (stanovení glukózy v krvi a v moči).

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU METIS 1 mg tablety METIS 2 mg tablety METIS 3 mg tablety METIS 4 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 1 mg, 2 mg, 3 mg či 4 mg glimepiridum. Pomocné látky viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. Tablety jsou podlouhlého tvaru s půlící rýhou na obou stranách. Tablety Metis 1 mg jsou růžové, Metis 2 mg zelené, Metis 3 mg světle žluté a Metis 4 mg světle modré. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Metis je indikován u diabetes mellitus II. typu, který nelze přiměřeně regulovat dietou, tělesným cvičením a snížením váhy Dávkování a způsob podání Účinná léčba diabetu je založena na dietě, tělesné aktivitě a pravidelném sledování hodnot v krvi a moči. Negativní účinky nedodržování diety nelze kompenzovat tabletami či inzulinem. Dávka závisí na výsledcích metabolické monitorace (stanovení glukózy v krvi a v moči). Počáteční dávka je 1 mg glimepiridu denně. Jestliže tato dávka zajišťuje dobrou regulaci, lze ji použít jako dávku udržovací. Pokud nikoli, dávku zvyšte v souladu s naměřenými hodnotami. Dávka se upravuje v intervalu 1-2 týdnů až po 2, 3 či 4 mg glimepiridu denně. Dávky vyšší než 4 mg glimepiridu denně vykazují lepší výsledky pouze ve vzácných případech. Maximální doporučená dávka je 6 mg glimepiridu denně. U pacientů, kde diabetes nelze dostatečně regulovat maximální dávkou metforminu, lze začít současně podávat glimepirid. Pokračujte se stejnou dávkou metforminu, glimepiridovou terapii však zahajte nízkými dávkami a vytitrujte na množství potřebné ke kontrole diabetu až do výše maximální denní dávky. Kombinovanou terapii zahajujte pouze pod pečlivým lékařským dozorem. U pacientů, kde diabetes nelze dostatečně regulovat maximální dávkou Metisu, lze v případě potřeby začít současně podávat inzulin. V takovém případě udržujte stejnou dávku glimepiridu, inzulinovou terapii však zahajte nízkými dávkami a vytitrujte na množství potřebné ke kontrole diabetu. Kombinovanou terapii zahajujte pouze pod pečlivým lékařským dozorem. Obvykle je jedna dávka glimepiridu denně dostatečná. Doporučujeme ji užívat krátce před vydatnou snídaní či během ní. Pokud pacient nesnídal, užije přípravek krátce před prvním hlavním jídlem či během něj. V případě opomenutí dávky se následující dávka nezvyšujte. Tablety je třeba polykat celé a zapíjet. Jestliže se u pacienta po požití 1 mg glimepiridu denně projeví hypoglykemická reakce, lze u něj zřejmě diabetes regulovat samotnou dietou.

2 V průběhu léčby může potřeba glimepiridu klesat, pokud se zlepšená regulace diabetu projeví zvýšenou inzulinovou senzitivitou. Snížení dávky či ukončení terapie zvažte v příhodný čas, aby nedošlo k hypoglykémii. Úpravu dávky zvažte také v případě změn hmotnosti či životního stylu pacienta, či v případě jiných faktorů zvyšujících riziko hypoglykémie či hyperglykémie. Přechod z jiných orálně podávaných antidiabetik na Metis Přechod z jiných orálně podávaných antidiabetik na Metis je obecně možný. Vezměte však při něm v úvahu sílu a poločas eliminace předchozího léku. V některých případech, zvláště u antidiabetik s dlouhým poločasem (např. chlorpropamid), doporučujeme dodržet několikadenní vyplavovací periodu, aby nedošlo ke kombinovanému účinku a tím k hypoglykémii. Doporučená počáteční dávka je 1 mg glimepiridu denně. Podle metabolického účinku lze dávku glimepiridu v několika krocích zvýšit, jak je popsáno v bodě o počáteční léčbě. Přechod z inzulinu na Metis V některých specifických případech může být indikován přechod na Metis u diabetiků II. typu, kteří byli dosud léčeni inzulinem. Tento přechod proveďte pod pečlivým lékařským dozorem. Poškozená ledvinová a jaterní funkce Viz část 4.3 "Kontraindikace" Kontraindikace Metis nepodávejte v následujících případech: inzulin-dependentní diabetes, kóma diabetické, ketoacidóza, těžké ledvinové či jaterní onemocnění, známá přecitlivělost na glimepirid, jiné sulfonylmočoviny či jiné sulfonamidy či pomocné látky v tabletách. V případě těžkého ledvinového či jaterního onemocnění je vhodný přechod na terapii inzulinem. 4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Metis je nutno užívat krátce před jídlem či během něho. Při nepravidelné stravě a zvláště při vynechávání jídel může vést léčba Metisem k hypoglykémii. Mezi příznaky možné hypoglykémie patří např. bolesti hlavy, velká chuť k jídlu, nevolnost, zvracení, únava, ospalost, poruchy spánku, neklid, agresivita, snížená koncentrace, čilost a reakční časy, deprese, zmatenost, poruchy řeči a vidění, nemožnost mluvit, třes, dočasné ochrnutí nohou a paží, poruchy smyslů, závratě, bezmocnost, ztráta sebeovládání, delirium, cerebrální křeče, chorobná spavost a ztráta vědomí včetně kómatu, mělké dýchání a zpomalená srdeční činnost. Kromě toho se mohou vyskytnout známky adrenergní kontraregulace, například pocení, lepkavost kůže, úzkost, tachykardie, hypertenze, palpitace, angina pectoris a srdeční arytmie. Klinický obraz těžké hypoglykemické ataky může připomínat záchvat mrtvice. Příznaky obvykle odezní po příjmu sacharidů (cukru). Umělá sladidla neúčinkují. Z podávání jiných sulfonylmočovin je známo, že přes počáteční úspěšné a účinné ošetření se hypoglykémie může projevit znovu. Těžká či dlouhodobá hypoglykémie, kterou lze pouze dočasně kontrolovat obvyklým množstvím cukru, vyžaduje okamžité lékařské ošetření a někdy i hospitalizaci. Faktory zvyšující riziko hypoglykémie: - Neochota (zvláště u starších pacientů) či neschopnost pacienta spolupracovat. - Malnutrice, nepravidelné jídlo či opakovaná období nalačno. - Změny diety. - Nerovnováha mezi tělesnou aktivitou a příjmem cukru. - Konzumace alkoholu, zvláště v kombinaci s vynecháním jídla. - Renální nedostatečnost. - Těžce poškozená jaterní funkce.

3 - Předávkování Metisem. - Některé nekompenzované poruchy endokrinního systému ovlivňující metabolismus cukrů či kontraregulaci hypoglykémie (např. některé poruchy funkce štítné žlázy a adenohypofýzy či insuficience kůry nadledvin). - Současné podávání některých jiných léčivých přípravků (viz část "Interakce"). Léčba Metisem vyžaduje pravidelné sledování hladiny glukózy v krvi a moči. Kromě toho doporučujeme provádět stanovení glykosylovaného hemoglobinu. Během léčby Metisem je nutné také pravidelné hematologické sledování (zvláště hodnot leukocytů a trombocytů) a monitorace jaterní funkce. Během stresových situací (např. nehody, akutní chirurgické zákroky, infekce s horečkou atd.) může být vhodné dočasné převedení na inzulin. Dosud chybí zkušenosti s léčbou Metisem u pacientů s těžce poškozenou jaterní funkcí a pacientů na dialýze. U pacientů s těžce poškozenou ledvinovou a jaterní funkcí je indikován přechod na inzulin. Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy (1 mg tableta: 68,98 mg; 2 mg: 137,2 mg; 3 mg: 136,95 mg; 4 mg: 135,9 mg). Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami souvisejícími s galaktózovou intolerancí, Lapp-laktázovou deficiencí a glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. 5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podávání Metisu s jinými léčivými přípravky může mít za následek nežádoucí zvýšení či omezení hypoglykemického účinku glimepiridu. Z tohoto důvodu lze užívat jiné léčivé přípravky pouze s vědomím lékaře či na jeho předpis. Glimepirid je metabolizován cytochromem P450 2C9 (CYP2C9). Tento metabolismus je ovlivňován současným podáváním induktorů či inhibitorů CYP2C9 (např. rifampicin resp. flukonazol). Výsledky ze studií in vivo interakcí uváděné v literatuře ukazují, že AUC glimepiridu se zhruba zdvojnásobí pod vlivem flukonazolu, jednoho z nejsilnějších inhibitorů CYP2C9. Na základě zkušeností s Metisem a jinými sulfonylmočovinami je třeba se zmínit o následujících interakcích. Účinky zesílené hypoglykémie se mohou projevit po současném podávání Metisu a mj. následujících přípravků: fenylbutazon, azapropazon a oxyfenbutazon sulfinpyrazon inzulin a orální antidiabetika některé sulfonamidy s dlouhodobým účinkem metformin tetracykliny salicyláty a kyselina p-aminosalicylová inhibitory MAO anabolické steroidy a mužské pohlavní hormony chinolon chloramfenikol probenecid kumarinové antikoagulační přípravky mikonazol fenfluramin pentoxifyllin (vysoké parenterální dávky) fibráty tritokvalin inhibitory ACE flukonazol fluoxetin allopurinol sympatolytika

4 cyklo-, tro- a ifosfamidy. Hypoglykemický účinek glimepiridu je oslaben s následkem slabší kontroly diabetu, jestliže je Metis podáván současně s léky obsahujícími následující léčivé látky: estrogeny a progestageny saluretika, thiazidová diuretika látky stimulující funkci štítné žlázy, glukokortikoidy deriváty fenothiazinu, chlorpromazin adrenalin a sympatomimetika kyselina nikotinová (vysoké dávky) a její deriváty laxativa (dlouhodobé užívání) fenytoin, diazoxid, glukagon, barbituráty a rifampicin acetazolamid. Antagonisté H2 receptorů, beta blokátory, klonidin a reserpin mohou posilovat či oslabovat tlumicí účinek na krevní glukózu. Během léčby sympatolytiky, například beta blokátory, klonidinem, quanethidinem a reserpinem, mohou příznaky andrenergní kontraregulace zeslábnout či dokonce zcela vymizet. Akutní i chronický příjem alkoholu může hypoglykemický účinek glimepiridu nepředvídatelně posilovat či oslabit. Glimepirid může posilovat či oslabovat účinky kumarinových derivátů. 6. Těhotenství a kojení Těhotenství Rizika spojená s diabetem: Abnormální hladiny krevní glukózy během těhotenství jsou spojeny s vyšším výskytem vrozených abnormit a perinatální mortality. Krevní glukózu je tedy během těhotenství nutno pečlivě monitorovat, aby nedošlo k teratogennímu účinku. Za takových okolností je nutné nasazení inzulinu. Pacientky, které zvažují těhotenství, musí informovat lékaře. Rizika spojená s glimepiridem: O použití glimepiridu u těhotných žen nejsou k dispozici přiměřené údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, která patrně souvisela s farmakologickým účinkem (hypoglykémie) glimepiridu (viz bod 5.3). Glimepirid proto nepodávejte během celého těhotenství. Jestliže pacientka léčená glimepiridem otěhotní či toto plánuje, je třeba ji co nejdříve převést na inzulinovou terapii. Kojení Údaje o vylučování přípravku v lidském mléce nejsou známy. Glimepirid je vylučován v mléce potkanů. Protože jiné sulfonylmočoviny vylučovány v lidském mléce jsou, a protože hrozí riziko hypoglykémie kojených dětí, kojení během léčby glimepiridem nedoporučujeme. 7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Schopnost koncentrace či reakce pacienta může být snížena vzhledem k hypoglykémii, hyperglykémii či například zhoršenému vidění. Toto může být rizikovým faktorem v situacích, kdy jsou tyto vlastnosti zvláště důležité (například při řízení vozidel či obsluze strojů).

5 Pacienty informujte, aby předcházeli hypoglykémii při řízení. Zvláště důležité je to u pacientů částečně či zcela neschopných zjistit varovné známky hypoglykémie a také u pacientů s častými hypoglykemickými stavy. V takových případech zvažte, zda jsou řízení či obsluha strojů vůbec vhodné. 8. Nežádoucí účinky Na základě zkušeností s glimepiridem a jinými sulfonylmočovinami je třeba zmínit následující nežádoucí účinky. Následující nežádoucí účinky jsou definovány takto: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté(>1/1000, <1/100), vzácné (>1/10000, <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). Poruchy imunitního systému Ve velmi vzácných případech se lehké alergické reakce mohou rozvinout v závažné reakce s dušností, poklesem krevního tlaku a někdy i šokem. Ve velmi vzácných případech může dojít k alergické vaskulitidě. Může se vyskytnout i zkřížená alergie na sulfonylmočoviny, sulfonamidy či příbuzné látky. Poruchy krve a lymfatického systému Změny v krevním obrazu jsou během léčby Metisem jen vzácné. Mezi ně patří středně závažná až těžká trombocytopenie, leukopenie, erytrocytopenie, granulocytopenie, agranulocytóza, hemolytická anémie a pancytopenie. Tyto jevy jsou obecně reverzibilní po ukončení léčby. Poruchy metabolismu a výživy V ojedinělých případech byly po podání Metisu zjištěny hypoglykemické reakce. Tyto reakce se nejčastěji vyskytnou okamžitě, mohou být těžké a korekce není vždy snadná. Výskyt hypoglykemických reakcí závisí na individuálních faktorech, například na stravovacích návycích a dávkách - stejně jako u jiných hypoglykemických terapií (viz bod 4.4 "Zvláštní upozornění a opatření pro použití"). Oční poruchy Zvláště při zahájení léčby může vzhledem ke změnám v hladině krevní glukózy dojít k přechodným poruchám vidění. Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální poruchy, například nevolnost, zvracení, průjmy, tlak v nadbřišku či pocit plného žaludku a bolesti břicha jsou velmi vzácné a jen vzácně vedou k ukončení terapie. Poruchy jater a žlučových cest Může dojít ke zvýšení hladin jaterních enzymů. Ve velmi vzácných případech může dojít k poškození jaterní funkce (např. s doprovodnou cholestázou a žloutenkou) a také vzniku hepatitidy, která může vést až k selhání jater. Poruchy kůže a podkoží Mohou se vyskytnout alergické kožní reakce, například svědění, prchavý exanthém a kopřivka. V ojedinělých případech může dojít k přecitlivělosti. Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Ve velmi vzácných případech se objeví pokles sérových koncentrací sodíku. 9. Předávkování

6 Po požití nadměrné dávky může dojít k hypoglykémii trvající hodin, která se může opakovat i po obnovení normálních glukózových hodnot. Příznaky mohou trvat až 24 hodin po požití Metisu. Proto je obecně doporučena hospitalizace. Vyskytnout se může nevolnost, zvracení a bolesti břicha. Hypoglykémie je obecně doprovázena neurologickými příznaky, například agitovanost, třes, poruchy vidění, potíže s koordinací, ospalost, kóma a křeče. Léčba se hlavně snaží zamezit absorpci glimepiridu, a to vyvoláním zvracení a následně pacientovým vypitím vody či limonády s aktivním uhlím (adsorbentem) a síranu sodného (projímadlo). Při požití velkého množství je indikována žaludeční laváž s následnou léčbou aktivním uhlím a síranem sodným. V případě silného předávkování je indikována hospitalizace na jednotce intenzivní péče. Zajistěte co nejdříve podání glukózy, v případě potřeby bolusovou intravenózní injekcí 50 ml 50% roztoku, s následnou infúzí 10% roztoku, a to při pečlivém sledování glykémie. Dále pokračujte symptomatickou léčbou. Glukózu podávejte velmi opatrně a při současné monitoraci glykémie vzhledem k riziku škodlivé hyperglykémie. Toto platí zvláště při léčbě náhodné intoxikace Metisem u kojenců a malých dětí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: orálně podávané léky snižující hladinu krevní glukózy: Sulfonamidy, deriváty močoviny. ATC kód: A10BB12. Glimepirid je orálně podávaná a léčivá hypoglykemická látka patřící do skupiny sulfonylmočovin. Lze použít při léčbě non-inzulin dependentního diabetes mellitus. Glimepirid působí hlavně stimulací uvolňování inzulinu z beta buněk slinivky. Stejně jako u jiných sulfonylmočovin je tento účinek způsoben zvýšenou citlivostí na fyziologickou stimulaci glukózou v beta buňkách pankreatu. Kromě toho má glimepirid zřejmě zesílený účinek na slinivku, který je také předpokládán u jiných sulfonylmočovin. Uvolňování inzulinu Sulfonylmočovina reguluje sekreci inzulinu uzavřením draslíkového kanálu citlivého na ATP v membráně beta buněk. Uzavření draslíkového kanálu vyvolává depolarizaci beta buněk a má za následek otevření vápníkových kanálů a zvýšený přítok vápníku do buňky. To vede k uvolňování inzulinu exocytózou. Glimepirid se váže s vysokou vazebnou a výměnnou rychlostí na specifický membránový protein beta buněk. Tento protein je asociován s ATP-citlivým draslíkovým kanálem, není však obvyklým vazebným místem sulfonylmočoviny. Extrapankreatická aktivita Extrapankreatickou aktivitou je např. zvýšená inzulinová senzitivita v periferní tkáni a pokles příjmu inzulinu v játrech. Příjem krevní glukózy periferním svalstvem a tukovou tkání probíhá prostřednictvím speciálních transportních proteinů umístěných v buněčné membráně. Transport glukózy do těchto tkání je krok, který limituje rychlost glukózového metabolismu. Glimepirid velmi rychle zvyšuje počet aktivních molekul zajišťujících transport glukózy v plazmatických membránách svalových a tukových buněk, což má za následek stimulaci příjmu glukózy. Glimepirid zvyšuje aktivitu glykosyl-fosfatidylinositol-specifické fosfolipázy C, která může být spojena s lipogenezí a glykogenezí indukovanou lékem a probíhající v izolovaných tukových a

7 svalových buňkách. Glimepirid inhibuje produkci glukózy v játrech zvyšováním nitrobuněčné koncentrace fruktózo-2,6-bisfosfátu, který inhibuje glukoneogenezi. Obecné informace U zdravých dobrovolníků je minimální účinná orálně podávaná dávka přibližně 0,6 mg. Účinek glimepiridu je úměrný podané dávce a reprodukovatelný. Fyziologická odezva na akutní tělesnou námahu, tedy snížení sekrece inzulinu, funguje i během léčby glimepiridem. V účinku léku podávaného 30 minut před jídlem či jen krátce před ním nebyl shledán významný rozdíl. U diabetických pacientů lze dobrou kontrolu diabetu po 24 hodin dosáhnout jedinou dávkou denně. Ačkoli hydroxylovaný metabolit glimepiridu u zdravých osob způsobil malý, ale významný pokles hladiny sérové glukózy, podílí se na celkovém účinku pouze z menší části. Kombinovaná terapie s metforminem Klinická studie s pacienty, kde diabetes nebylo možno dostatečně regulovat maximální dávkou metforminu, ukázala zlepšení této regulace při kombinované léčbě s glimepiridem oproti aplikaci samotného metforminu. Kombinovaná terapie s inzulinem Údaje o kombinované terapii s inzulinem jsou omezené. U pacientů, kde diabetes nelze dostatečně regulovat maximální dávkou glimepiridu, lze začít současně podávat inzulin. Ve dvou klinických studiích tato kombinace zajistila stejné zlepšení kontroly jako inzulin samotný; při kombinované terapii však stačila nižší průměrná dávka inzulinu. 2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Biologická dostupnost glimepiridu po orálním podání je úplná. Příjem potravy neměl na absorpci vliv, pouze mírně poklesla rychlost absorpce. Maximální sérové koncentrace (Cmax) jsou dosaženy cca 2,5 hodiny po orálním příjmu léku (střední hodnota 0,3 mikrogramu/ml při opakovaných dávkách 4 mg denně), a existuje lineární vztah mezi dávkou a Cmax, a dávkou a AUC (oblast pod křivkou závislosti koncentrace na času). Distribuce Glimepirid má nízký distribuční objem (asi 8,8 l, což zhruba odpovídá distribučnímu objemu albuminu), vysokou vaznost na protein (>99%) a nízkou clearance (asi 48 ml/min.). U zvířat je glimepirid vylučován do mléka. Glimepirid prochází placentou. Průchod z krve přes mozkovou bariéru je nízký. Biotransformace a eliminace Sérový poločas eliminace, který je podstatný pro sérové koncentrace při opakovaných dávkách, je 5-8 hodin. Při vyšších dávkách byly pozorovány mírně delší poločasy. Po jediné dávce glimepiridu značeného izotopem bylo 58% radioaktivity zjištěno v moči a 35% ve stolici. V moči nebyla zjištěna žádná nezměněná látka. Dva metabolity - hydroxylovaný a karboxylovaný derivát (které s největší pravděpodobností vznikly v jaterním metabolismu (hlavně enzym CYP2C9)) - byly zjištěny v moči a stolici. Po orálním podání glimepiridu činily terminální poločasy těchto 2 metabolitů 3-6 a 5-6 hodin. Srovnání jednorázové a opakované denní dávky neodhalilo významné farmakokinetické rozdíly, a variabilita mezi pacienty byla velmi nízká. K relevantní akumulaci nedocházelo. Farmakokinetika u mužů a žen byla podobná, stejně jako u mladých a starých (nad 65 let) pacientů. U pacientů s nízkou kreatininovou clearance byla tendence k nárůstu glimepiridové clearance a k poklesu průměrných sérových koncentrací, což bylo s největší pravděpodobností dáno rychlejší eliminací způsobenou nižší

8 proteinovou vazbou. Eliminace uvedených metabolitů ledvinami byla snížena. U pacientů s poškozenou ledvinovou funkcí nehrozí zvláštní riziko akumulace. Farmakokinetika u pěti nediabetiků po operaci žlučovodu byla podobná situaci u zdravých osob. 3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Při dávkách, které vysoce překračují terapeutické dávky indikované u člověka,byly zjištěny předklinické účinky podle všeho jen s malou klinickou závažností či způsobené farmakodynamickými účinky přípravku (hypoglykémie). Tyto výsledky byly stanoveny na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity léku v opakovaných dávkách, studiích genotoxicity karcinogenity a reprodukční toxicity. Nežádoucí účinky zjištěné u samic a potomků v testech reprodukční toxicity (které zahrnují ověření toxicity embryonální, teratogenity a toxicity vývojové) byly podle všeho způsobeny sekundárně hypoglykemickým účinkem léku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek monohydrát laktózy sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) magnesium-stearát mikrokrystalická celulóza povidon K30 Kromě toho přípravek obsahuje některé z následujících barviv: Metis tableta 1 mg: červený oxid železitý (E172), Metis tableta 2 mg: žlutý oxid železitý (E172), hlinitý lak indigokramínu (E132). Metis tableta 3 mg: žlutý oxid železitý (E172). Metis tableta 4 mg: indigokarmín (E132) Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 3 roky Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Druh obalu a velikost balení Blistry oranžové PVC/hliník. Velikosti balení: 20, 30, 50, 60, 90 a 120 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Ltd. Gyömroi út Budapest

9 Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 1 mg: 18/443/06-C 2 mg: 18/444/06-C 3 mg: 18/445/06-C 4 mg: 18/446/06-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU