STÁTNÍ ÚSTA Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 1 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTA Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 1 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS60152/2015 Vyřizuje/linka Mgr. Eva Forgáčová Datum Č. j. sukl219902/2015 Vyvěšeno dne: R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu A07EA CORTIMENT 9 MG POR TBL PRO 30X9MG doručené dne společností: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o. IČ: K Rybníku Jesenice u Prahy Česká republika po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39a, 39b a 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje léčivému přípravku ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu A07EA CORTIMENT 9 MG POR TBL PRO 30X9MG F-CAU N/ Strana 1 (celkem 35)

2 maximální cenu ve výši 2.187,85 Kč. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu A07EA CORTIMENT 9 MG POR TBL PRO 30X9MG do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem léčivé látky budesonid pro terapii ulcerózní kolitidy a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku ve výši 2.348,04 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 33 odst. 1 a 33 odst. 2 a ustanovení 34 odst. 1 písm. c) a 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: L/ INT, GIT P: Přípravek je hrazen v léčbě dospělých pacientů s mírnou až středně aktivní ulcerózní kolitidou k indukci remise, u kterých není léčba 5-ASA dostačující. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS60152/2015, s těmito účastníky řízení: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o. IČ: K Rybníku Jesenice u Prahy Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň F-CAU N/ Strana 2 (celkem 35)

3 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň F-CAU N/ Strana 3 (celkem 35)

4 Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o. IČ: K Rybníku Jesenice u Prahy Česká republika o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu A07EA CORTIMENT 9 MG POR TBL PRO 30X9MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS60152/2015. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Dne byly do spisu vloženy cenové reference pro stanovení maximální ceny a výše úhrady pod č. j. sukl73424/2015. Dne Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl196640/2015 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě neobdržel Ústav žádná podání účastníků řízení. F-CAU N/ Strana 4 (celkem 35)

5 Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. Pavelka K., Arenberger P., Lukáš M., Zima T., Doležal T., Olejárová M., Cetkovská P. a kol.: Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii 2014, str Lukáš M.: Současnost a budoucnost v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol 2013, 67 (3), Ehrmann J., Konečný M.: Diagnostika a léčba idiopatických střevních zánětů. Med. praxi 2011, 8 (10), Dostupné z: 4. Lukáš K.: Idiopatické střevní záněty predikce průběhu a včasná léčba. Časopis lékařů českých 2011, 150 (6), Lukáš K.: Několik poznámek k léčbě idiopatických střevních zánětů. Interní medicína pro praxi 2012, 14 (12), Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ 2015 [online]. Dostupné z: 7. DʼHaens G. R. et al.: Clinical trial: Preliminary efficacy and safety study of a new Budesonide- MMX 9 mg extended-release tablets in patients with active left-sided ulcerative colitis. Journal of Crohn's and Colitis 2010, 4, Sandborn W. J. et al.: Once-Daily Budesonide MMX Extended-Release Tablets Induce Remission in Patients With Mild to Moderate Ulcerative Colitis: Results From the CORE I Study. Gastroenterology 2012, 143, Travis S. P. L. et al.: Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut 2014, 63, Lewis J. D. et al: Use of the Non-invasive Components of the Mayo Score to Assess Clinical Response in Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis. 2008, 14 (12), Tursi A. et al.: Treatment of Relapsing Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis With the Probiotic VSL # 3 as Adjunctive to a Standard Pharmaceutical Treatment: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Am J Gastroenterol 2010, 105, Brunner M et al.: Gastrointestinal transit, release and plasma pharmacokinetics of a new oral budesonide formulation. Br J Clin Pharmacol 2005, 61 (1), Prokopová L. a kol.: Doporučené postupy pro podávání aminosalicylátů u nemocných s idiopatickými střevními záněty. Gastroent Hepatol 2012, 66(5), Dostupné z: Silverman J., Otley A.: Budesonide in the treatment of inflammatory bowel disease. Expert Rev. Clin. Immunol. 2011, 7 (4), Lukáš M.: Možnosti medikamentózní léčby u Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy. Interní Med. 2011, 13(11), Dignass A. et al.: Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: Current management. Journal of Crohn's and Colitis 2012, 6, ATC/DDD Index. [Online]. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Dostupné z: F-CAU N/ Strana 5 (celkem 35)

6 18. Rozhodnutí revize výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky budesonid, rct., vedené pod sp. zn. SUKLS81875/2010, kde rozhodnutí nabylo právní moci dne Lukáš M.: Budenofalk 2 mg rektální pěna představuje významné rozšíření našich terapeutických možností u nemocných s ulcerózní kolitidou. Gastroent Hepatol 2012, 66 (5), Dokument označený FMC_CORTIMENT-9-MG_SUKL60152_2015.pdf založený do spisu dne Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Přípravek CORTIMENT je indikován k léčbě dospělých pacientů s mírnou až středně aktivní ulcerózní kolitidou k indukci remise, u kterých není léčba 5-ASA dostačující. Stanovisko Ústavu: Návrh žadatele odpovídá textu uvedenému v části 4.1 Terapeutické indikace platného SPC přípravku CORTIMENT ke dni podání žádosti tj Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Idiopatické střevní záněty (IBD), mezi které řadíme ulcerózní kolitidu (UC), Crohnovu chorobu (CD) a neklasifikovatelnou kolitidu (IBDU), jsou chronická imunitně zprostředkovaná, zánětlivá onemocnění trávicího traktu neznámé etiologie, která řadíme mezi civilizační nemoci. Nejvíce přijímanou představou je, že IBD vznikají v důsledku nepřiměřené reakce imunitního systému, který chybně rozpoznává fyziologické mikrobioty v tlustém a tenkém střevě a mylně je interpretuje jako patogeny. Spuštěná kaskáda zánětlivé reakce je cílena k odstranění a zneškodnění patogenů, ale v konečném důsledku vede k destrukci střevní tkáně (1). Ulcerózní kolitida je hemoragický zánět sliznice tračníku. Průběh onemocnění je charakterizován střídáním klidových období (remisí) s periodami, kdy dochází k aktivizaci zánětu a klinickým obtížím. Asi 30 % pacientů má chronicky aktivní průběh, při kterém nedojde od vzniku nemoci ke spontánní nebo terapeuticky navozené remisi choroby (2). Vždy postihuje rektum a šíří se aborálně (3). Podle rozsahu postižení tlustého střeva rozděluje Montrealská klasifikace UC u dospělých do tří forem. Asi 25 % pacientů má postiženo pouze rektum do přechodu v rektosigma přibližně do vzdálenosti cm od anorektálního přechodu. Nejvíce pacientů s UC (cca 45 %) má změny ohraničené na rektum, sigma a descendens. Jde o distální nebo levostrannou formu choroby. U zbývajících pacientů (cca 30 %) je prokazatelné rozsáhlé postižení tlustého střeva až za lienální flexuru do transverza (tzv. extenzivní tvar UC) nebo dokonce s postižením celého tlustého střeva až na dno céka (pankolitida). Klinické projevy UC jsou u všech pacientů velmi podobné: bolestivé nucení na stolici (tenezmy) s vyprazdňováním krve a hlenu a rektální syndrom. Až u 20 % pacientů se v průběhu nemoci objeví mimostřevní imunologicky zprostředkované komplikace, nejzávažnější z nich je primární sklerozující cholangitida (1). Dlouhotrvající zánět indukuje poruchu funkce tlustého střeva a vznik syndromu F-CAU N/ Strana 6 (celkem 35)

7 dráždivého tračníku, jež je relativně častou komplikací a jeho přítomnost zvyšuje pravděpodobnost neúspěchu medikamentózní terapie (2). Po dlouhodobém průběhu nemoci (více než 10 let) jsou navíc nemocní s extenzivní formou UC ohroženi vznikem dysplazie a karcinomem tlustého střeva (1). Nejsilnějšími prediktory průběhu nemoci jsou věk v čase diagnózy, lokalizace nemoci a kouření. Mladý věk v začátku nemoci a extenzivní forma ulcerózní kolitidy jsou spojeny s agresivnějším průběhem (4). Incidence UC v ČR se pohybuje kolem 6 nových případů na obyvatel a nejčastěji je diagnostikována ve čtvrtém deceniu (1). UC je medikamentózně nevyléčitelná choroba. Léčba pacientů je individuální, závislá na lokalizaci a tíži onemocnění (1, 4). Cílem léčby je odstranění symptomů, dosažení remise onemocnění, zabránění vzniku komplikací a zlepšení kvality života pacientů. Medikamentózní indukční léčba má co nejrychleji snížit zánětlivou aktivitu a zajistit ústup známek nemoci klinických, laboratorních a endoskopických (5). Využívány jsou zde aminosalicyláty, antibiotika a glukokortikoidy. Pro dlouhodobou terapii k udržení remise jsou pak vhodné aminosalicyláty, imunosupresiva a biologika. Výběr léčby se řídí několika parametry. Klinickou manifestací a závažností zánětlivé aktivity, vyjádřené pomocí objektivních kritérií (endoskopie, zobrazovací metody CT, MR a biologické markery zánětlivé aktivity) a intenzitou subjektivních příznaků. Je potřeba také zvážit předcházející průběh nemoci, stanovit pravděpodobnou prognózu pacienta s výhledem chirurgické léčby a zvážit výhody a omezení (vedlejší účinky) uvažované léčby. Aminosalicyláty jsou základními léky - efektivita u pacientů s mírnou až střední aktivitou UC je velmi vysoká. Základem léčby nemocných se střední a vysokou aktivitou UC jsou glukokortikoidy se systémovým účinkem a imunosupresiva. U nemocných, kteří nereagují na tuto léčbu nebo u kterých je tato terapie spojena s intolerancí či výskytem nežádoucích účinků, je indikováno zahájení biologické terapie (1). Chirurgická terapie je indikována většinou až při ohrožení života nemocného závažnými komplikacemi. Pro náležitý výsledný efekt terapie má velký význam poučení nemocného o dietě a charakteru onemocnění. Zejména v období aktivity nemoci je nutná bezezbytková dieta (3). Účinnost protizánětlivé léčby je zpravidla posuzována podle toho, do jaké míry příznivě ovlivní čtyři sledované parametry. Prvním je zlepšení klinické symptomatologie a ústup pacientových obtíží. Druhým parametrem je dosažení slizničního zhojení, které je současně významným prognostickým ukazatelem. Pacienti, u nichž dojde ke zhojení zánětlivých změn na sliznici střeva, mají významně lepší prognózu a nižší pravděpodobnost recidivy nemoci v budoucnu po vysazení léčby. Dalšími kritérii jsou kvalita života a frekvence neodkladných chirurgických výkonů (1). Léčivý přípravek CORTIMENT s obsahem léčivé látky budesonid s prodlouženým uvolňováním, zpracovaným technologií multi-matrix systém (dále jen budesonid MMX ) je indikován u dospělých k navození remise u pacientů s mírnou nebo středně těžkou aktivní formou ulcerózní kolitidy (UC) v případech, kdy je léčba pomocí 5-ASA nedostatečná (6). Tím se odlišuje od jiných perorálních lékových forem budesonidu, které jsou indikovány k navození remise u pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou Crohnovy choroby postihující ileum a/nebo colon ascendens. Budesonid vykazuje místní protizánětlivou aktivitu, ale nesnižuje hladiny kortizolu ve stejném rozsahu jako systémové glukokortikoidy. Nežádoucí účinky typické pro systémové glukokortikosteroidy se tak vyskytují spíše příležitostně a závisí na dávce, délce léčby, souběžné nebo předchozí léčbě jinými glukokortikosteroidy a individuální citlivosti (6). F-CAU N/ Strana 7 (celkem 35)

8 Účinnost a bezpečnost LP CORTIMENT byla hodnocena ve studii DʼHaens 2010 (7), CORE I (8) a CORE II (9). Studie DʼHaens 2010 (7) je pilotní, multicentrická studie (státy Evropy) fáze II, sledující účinnost a bezpečnost 9 mg budesonidu s prodlouženým uvolňováním zpracovaného v lékové formě MMX (budesonid MMX) v léčbě pacientů s aktivní, levostrannou ulcerózní kolitidou. První část studie představovala randomizovaná, dvojitě zaslepená, 4 týdny trvající léčba pomocí budesonidu MMX nebo placeba. Při zhoršení nemoci nebo nedostatečném efektu mohli být pacienti převedeni v týdnu 2 do otevřené části studie. Druhá část studie (další 4 týdny) byla otevřená a všichni pacienti již byli léčení aktivní látkou. Do studie byli zahrnuti dospělí pacienti s diagnózou aktivní levostranná ulcerózní kolitida s CAI indexem 14 (k vyloučení pacientů s těžkou aktivitou nemoci), setrvávající současně na terapii perorálními přípravky s 5-ASA v dávce 0-3 g/den po dobu nejméně 2 měsíců před vstupem do studie. Vylučovacím kritériem byla předchozí léčba anti-tnf léčivy, užívání imunosupresiv (s výjimkou 6-merkaptopurinu a azathioprinu), NSAIDs, léčiv ovlivňujících motilitu střev a ph střevního obsahu. Průměrný věk ve studii byl 44,5 ± 12,6 let, s průměrnou délkou trvání nemoci 9 a 10 let ve skupině s budesonidem MMX, resp. s placebem. Primárním cílem studie byl počet pacientů, u kterých bylo zaznamenáno relevantní zlepšení (tzn. buď dosažení remise nemoci definované pomocí indexu CAI 4 nebo redukce indexu CAI alespoň o 50 % oproti původnímu stavu) po prvních 4 týdnech léčby. Dále byla hodnocena redukce klinických symptomů po 8, resp. 6 či 4 (při předchozím užívání placeba) týdnech léčby budesonidem MMX, endoskopické změny (pomocí Rachmilewitz Endoscopic Indexu s možným rozmezím 0-12, 0 = nejlepší, 12 = nejhorší výsledek) a histologické změny (systém dle Saverymuttu: rozmezí 0-3, 0 = nejlepší, 3 = nejhorší výsledek) po 4 a 8 týdnech terapie. Sledováno bylo také snížení indexu CAI nejméně o 70 % nebo dosažení klinické remise po 8 nebo 6 (v případě pacientů, kteří po 2 týdnech studie přešli do otevřené fáze) týdnech léčby. Analýza účinnosti i bezpečnosti byla provedena na intention-to-treat populaci. 36 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k užívání budesonidu MMX nebo placeba. Primárního cíle dosáhlo ve skupině užívajících budesonid MMX 8 subjektů (47,06 %) vs. 5 subjektů (33,33 %) ve skupině s placebem, s rozdílem účinnosti 13,73 % - výsledky však nedosáhly statistické významnosti (p = 0,1393). Statisticky významný rozdíl ve změně CAI indexu oproti původnímu stavu byl zaznamenán pouze ve skupině s budesonidem MMX (p 0,0001). Snížení CAI skóre v menší míře než jak bylo stanoveno v rámci primárního cíle bylo po 4 týdnech léčby zaznamenáno u dalších 8 subjektů ve skupině léčených budesonidem MMX a dalších 5 subjektů ve skupině placeba. Snížení CAI indexu o více jak 70 % po 8 týdnech terapie bylo zaznamenáno u 53,85 % pacientů (7/13) užívajících budesonid MMX celých 8 týdnů a u 61,5 % pacientů (8/13) užívajících 4 týdny placebo a 4 týdny budesonid MMX. Průměrný endoskopický index klesl po 4 týdnech léčby z původní hodnoty 9,06 ± 1,79 na 6,44 ± 3,27 ve skupině s budesonidem MMX, ve skupině s placebem byl pozorován pokles z 8,53 ± 2,10 na 6,33 ± 2,64. Skóre v rámci histologických změn se snížilo z průměrné hodnoty 1,82 ± 0,53 na začátku studie na 1,69 ± 0,7 po 4 týdnech léčby u budesonidu MMX, ve skupině placeba došlo naopak k nárůstu z 1,67 ± 1,05 na 1,8 ± 0,77. Hodnoty endoskopického i histologického skóre s délkou terapie léčivou látkou dále klesaly. F-CAU N/ Strana 8 (celkem 35)

9 Po 8 týdnech léčby byl pozorován pokles u obou sledovaných parametrů, a to jak ve skupině užívající budesonid MMX po celých 8 týdnů, tak u skupiny pacientů s předchozím užíváním placeba. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem budesonidu MMX byla bolest hlavy (11,86 %), dále bolest břicha (8,47 %), nachlazení (6,77 %), průjem, flatulence a chřipka. Průměrná hladina ranního kortizolu byla v době screeningu 11,2 ± 7,04 µg/dl ve skupině s budesonidem MMX a 12,79 ± 7,74 µg/dl ve skupině placeba. Ve skupině léčené budesonidem MMX hladina kortizolu klesala a to na úroveň 5,10 ± 3,31 µg/dl po 4 týdnech léčby a na 3,59 ± 3,88 µg/dl na konci sledování. Ve skupině placeba byla po 4 týdnech hladina kortizolu na úrovni 19,34 ± 9,33 µg/dl, po dalších 4 týdnech studie (již s budesonidem MMX) klesla na 12,19 ± 6,02 µg/dl. Studie CORE I (8) je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě matoucí studie fáze III trvající 8 týdnů a sledující účinnost budesonidu s prodlouženým uvolňováním (budesonid MMX) v navození remise u pacientů s aktivní mírnou až středně těžkou ulcerózní kolitidou oproti placebu (zařazena byla také léčba mesalazinem jako aktivní, vnitřní kontrola). Zapojeno bylo 108 center severní Ameriky a Indie v letech Do studie byli zařazeni pacienti ve věku let s aktivní UC trvající alespoň 6 měsíců, s aktivitou nemoci hodnocenou pomocí UCDAI indexu mezi 4 10 body (UCDAI sleduje počet stolic, rektální krvácení, změny na sliznici tlustého střeva a lékařem zhodnocenou aktivitu nemoci - může nabývat hodnot 0-12). Během studie nebyla současně povolena žádná jiná terapie UC. Ti, kteří užívali 5-ASA museli absolvovat alespoň 2-denní vymývací periodu před randomizací do studie. Vylučovacím kritériem bylo užívání orálních či rektálních kortikoidů během 4 týdnů, imunosupresiv během 8 týdnů a anti-tnf léčiv během 3 měsíců před screeningem. Pacienti (n = 510) byli randomizováni v poměru 1:1:1:1 k užívání jedné z alternativ: placebo, budesonid MMX 9 mg jednou denně, budesonid MMX 6 mg jednou denně nebo 800 mg mesalazinu 3 x denně. Průměrný věk ve studii byl 42 let, s 55,8 % zastoupením mužů a s 50,1 % zastoupením bílé rasy. Medián baseline UCDAI skóre bylo na úrovni 7 bodů. Subjekty s proktosigmoiditidou představovaly 28,6 % sledované populace, s levostrannou kolitidou 29 % a s extenzivní UC/pankolitidou 40,5 %. Primárním cílem studie bylo dosažení kombinované klinické a endoskopické remise (definované hodnotou UCDA skóre 1 bodu, se subskóre 0 pro rektální krvácení a frekvenci stolic) v týdnu 8. Mezi další sledované parametry patřilo zlepšení z hlediska klinického (redukce UCDAI indexu o 3 body), endoskopického (redukce subskóre UCDAI pro slizniční změny o 1 bod) a histologického (histologické skóre 1 bodu) a zmírnění symptomů (subskóre 0 pro rektální krvácení i frekvenci stolic) v týdnu 8 oproti původnímu stavu. Analýza účinnosti byla provedena na intention-to treat populaci s vyloučením těch, u kterých byla v době screeningu zjištěna střevní infekce či normální histologický nález (histologické skóre 0-1). Byla provedena také analýza senzitivity se zahrnutím pacientů, kteří byli z analýzy účinnosti vyloučeni. F-CAU N/ Strana 9 (celkem 35)

10 Výsledky: n = 489 Kombinovaná klinická a endoskopická remise 95% CI Rozdíl oproti placebu (95% CI) p oproti placebu Odds ratio (95% CI) oproti placebu Placebo (n = 121) 9 (7,4%) 2,8-12, Budesonid MMX 9 mg (n = 123) 22 (17,9%) 11,1 24,7 10,4% (2,2 18,7) 0,0143 2,71 (1,19-6,16) Budesonid MMX 6 mg (n = 121) 16 (13,2%) 7,2 19,3 5,8% (-1,8 13,4) 0,1393 1,9 (0,8 4,48) Asacol 2,4 g (n = 124) 15 (12,1%) 6,4 17,8 4,7% (-2,7 12,1) 0,2200 1,71 (0,72-4,08) Klinické zlepšení 30 (24,8%) 41 (33,3%) 37 (30,6%) 42 (33,9%) Endoskopické 40 (33,1%) 51 (41,5%) 43 (35,5%) 41 (33,1%) zlepšení Histologické zlepšení 8 (6,6%) 5 (4,1%) 9 (7,4%) 14 (11,3%) Zlepšení symptomů Rozdíl oproti placebu p oproti placebu 20 (16,5%) (28,5%) 11,9% 0, (28,9%) 12,4% 0, (25,0%) 8,5 0,1025 Analýza senzitivity, která zahrnula všechny pacienty intention-to-treat populace (n = 510) přinesla podobné výsledky v rámci primárního cíle jako analýza účinnosti. V analýze podskupin byl pozorován rozdíl v dosažení primárního cíle oproti placebu především u pacientů s levostrannou kolitidou (31,3 % vs. 5,9 %, p = 0,0076), zatímco u extenzivní kolitidy byl rozdíl v účinnosti minimální (7,1 % vs. 5,0 %, p = 1,0000). U sekundárně sledovaných parametrů nebyly rozdíly mezi aktivní léčbou a placebem statisticky významné, s výjimkou redukce symptomů. Nežádoucí účinky zaznamenané ve studii byly většinou mírné až střední závažnosti nejčastěji byla pozorována bolest hlavy, horečka, insomnie, bolest zad, nauzea, bolest břicha, průjem a flatulence. Nežádoucí účinky související s léčbou se objevily zhruba ve stejném poměru napříč sledovanými skupinami (24 28 %). Vážné nežádoucí účinky se projevily u 12,4 % pacientů s placebem, u 6,3 % pacientů užívajících budesonid MMX 9 mg, u 9,5 % pacientů užívajících budesonid MMX 6 mg a u 5,5 % užívajících mesalazin. K přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo ve výše jmenovaných skupinách u 18,6 %, u 11,8 %, u 14,3 % a u 11,0 %. Hodnocen byl také potenciál k nežádoucím účinkům typickým pro systémové glukokortikoidy (výskyt 1 a více z následujících symptomů: měsíčkovitý obličej, strie, návaly horka, zadržování tekutin, změny nálad, nespavost, akné, hirsutismus). Výskyt těchto symptomů byl však mezi hodnocenými intervencemi srovnatelný: 10,1 % u placeba, 11,8 % u budesonidu MMX 9 mg, 5,6 % u budesonidu MMX 6 mg, 7,9 % u mesalazinu. V ramenech s budesonidem MMX byl pozorován pokles ranní hladiny kortizolu v plazmě oproti původnímu stavu, průměrné hodnoty však zůstaly v mezích normy (5 25 µg/dl = nmol/l). Studie CORE II (9) je randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě matoucí, paralelní studie fáze III sledující účinnost budesonidu s prodlouženým uvolňováním (budesonid MMX) oproti placebu u pacientů s aktivní F-CAU N/ Strana 10 (celkem 35)

11 mírnou až středně těžkou ulcerózní kolitidou (do srovnání byla zařazena také větev, kde bylo použito budesonidu v kapslích s řízeným uvolňováním). Zapojeno bylo 69 center z 15 zemí Evropy, Ruska, Izraele a Austrálie. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku let s aktivní UC trvající alespoň 6 měsíců, s aktivitou nemoci hodnocenou pomocí UCDAI indexu mezi 4 10 body (UCDAI sleduje počet stolic, rektální krvácení, změny na sliznici tlustého střeva a lékařem zhodnocenou aktivitu nemoci - může nabývat hodnot 0-12). Pro zařazení do analýzy účinnosti bylo potřeba také histologické potvrzení aktivity nemoci prostřednictvím provedení biopsie na počátku studie. Během studie nebyla současně povolena žádná jiná terapie UC. Ti, kteří užívali 5-ASA perorálně či rektálně museli absolvovat alespoň 2-denní, respektive 4-týdenní (u rektálního podání) vymývací periodu před randomizací do studie. Vylučovacím kritériem bylo užívání orálních či rektálních kortikoidů během 4 týdnů, imunosupresiv během 8 týdnů a anti-tnf léčiv během 3 měsíců před screeningem. Pacienti (n = 512) byli randomizováni v poměru 1:1:1:1 k užívání jedné z alternativ: placebo, budesonid MMX 9 mg 1 x denně, budesonid MMX 6 mg 1 x denně nebo budesonid s řízeným uvolňováním 3 mg 3 x denně. Průměrný věk ve studii byl 38 let, s 54,8 % zastoupením mužů a s téměř 100 % zastoupením bílé rasy. Medián baseline UCDAI skóre bylo na úrovni 6,5 bodů. Subjekty s proktosigmoiditidou představovaly 45,2 % sledované populace, s levostrannou kolitidou 33,3 % a s extenzivní UC/pankolitidou 20,75 %. Primárním cílem studie bylo dosažení kombinované klinické a endoskopické remise (definované hodnotou UCDA skóre 1 bodu, se subskóre 0 pro rektální krvácení, frekvenci stolic, slizniční změny a redukce subskóre o 1 u endoskopického indexu oproti původnímu stavu) v týdnu 8. Mezi sekundární parametry patřilo zlepšení z hlediska klinického (redukce UCDAI indexu o 3 body) a endoskopického (redukce endoskopického subskóre UCDAI o 1 bod). Dále bylo sledováno histologické zhojení (histologické skóre 1 bodu) a zmírnění symptomů (subskóre 0 pro rektální krvácení i frekvenci stolic). Analýza bezpečnosti zahrnovala výskyt nežádoucích účinků, výskyt potenciálních s podáním glukokortikoidů souvisejících nežádoucích příhod a ranní plazmatické hladiny kortizolu. Analýza účinnosti byla provedena na intention-to treat populaci s vyloučením těch, u kterých byla v době screeningu zjištěna střevní infekce či normální histologický nález (histologické skóre 0-1) nebo došlo k porušení správné klinické praxe. Analýza bezpečnosti byla provedena na intention-to-treat populaci. Výsledky: n = 410 Kombinovaná klinická a endoskopická remise Rozdíl oproti placebu p (α) Odds ratio (95% CI) oproti placebu Klinické zlepšení OR (95% CI) x placebo Endoskopické zlepšení OR (95% CI) x placebo Placebo (n = 89) 4,5% (33,7%) - Budesonid MMX 9 mg (n = 109) 17,4% 12,9% 0,0047 (0,025) 4,49 (1,47-13,72) 46 (42,2%) 1,44 (0,8 2,57) 28 (31,5%) 46 (42,2%) 1,59 (0,88 2,86) Budesonid MMX 6 mg (n = 109) 8,3% 3,8% (25,7%) - Budesonid 3x3mg (n = 103) 12,6%) 8,1% 0,0481 (0,05) - 34 (33,0%) - 28 (25,7%) 38 (36,9%) F-CAU N/ Strana 11 (celkem 35)

12 Histologické zlepšení OR (95% CI) x placebo Zlepšení symptomů OR (95% CI) x placebo 6 (6,7%) 18 (16,5%) 2,74 (1,04 7,22) 10 (11,2%) 26 (23,9%) 2,47 (1,12 5,46) 10 (9,2%) 14 (13,6%) 15 (13,8%) 19 (18,4%) Analýza senzitivity, která zahrnula všechny pacienty intention-to-treat populace (n = 509) přinesla podobné výsledky v rámci primárního cíle jako analýza účinnosti. Analýza podskupin naznačila lepší účinnost budesonidu MMX 9 mg (co se týče primárního cíle) u pacientů mladších 43,5 let (p = 0,0195), u mužů (p = 0,0246) a pacientů východní Evropy (p = 0,0227). U sekundárně sledovaných parametrů nebyly rozdíly mezi aktivní léčbou a placebem statisticky významné, s výjimkou histologického zlepšení a redukce symptomů při použití budesonidu MMX 9 mg. Nežádoucí účinky zaznamenané ve studii byly většinou mírné až střední závažnosti nejčastěji byla pozorována bolest hlavy, bolest zad, flatulence, nauzea a nasopharyngytida. Nežádoucí účinky související s léčbou se objevily zhruba ve stejném poměru napříč sledovanými skupinami (21,9 25,8 %). Vážné nežádoucí účinky se projevily u 3,9 % (ze 129) pacientů s placebem, u 9,4 % (ze 128) pacientů užívajících budesonid MMX 9 mg, u 3,9 % (ze128) pacientů užívajících budesonid MMX 6 mg a u 7,9 % (ze 126) užívajících budesonid 3mg 3 x denně. K přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo ve výše jmenovaných skupinách u 14,7 %, u 18,8 %, u 23,4 % a u 17,5 % subjektů. Hodnocen byl také potenciál k nežádoucím účinkům typickým pro systémové glukokortikoidy (výskyt 1 a více z následujících symptomů: měsíčkovitý obličej, návaly horka, zadržování tekutin, změny nálad, poruchy spánku, nespavost, akné, hirsutismus). Mezi jednotlivými rameny nebyl v jejich výskytu pozorován výrazný rozdíl: 10,1 % u placeba, 6,3 % u budesonidu MMX 9 mg, 4,7 % u budesonidu MMX 6 mg, 11,1 % u budesonidu s řízeným uvolňováním. V týdnu 8 byly zaznamenány průměrné hladiny ranního kortizolu na úrovni 253 nmol/l a 315 nmol/l v rameni s budesonidem MMX 9 mg, resp. 6 mg, přičemž fyziologické rozmezí se nachází v intervalu nmol/l. Studie Sandborn 2015 je souhrnná analýza dvou klinických studií fáze III, které jsou podrobně popsány výše CORE I a CORE II. V případě dokumentu Sandborn 2013 a Lichtenstein 2013 se jedná o abstrakt, resp. poster k této analýze. Účinnost budesonidu s prodlouženým uvolňováním formulovaného do systému multi-matrix systém (MMX) byla sledována ve dvou klinických studiích fáze III studie CORE I (8) a CORE II (9). Subjekty obou studií byly randomizovány do ramene s placebem, budesonidem MMX o síle 6 mg či 9 mg a ramene s aktivní kontrolou (mesalazin u CORE I a budesonid s řízeným uvolňováním u CORE II). Obě studie potvrdily vyšší účinnost budesonidu MMX 9 mg oproti placebu v dosažení kombinované klinické a endoskopické remise (rozdíl oproti placebu 10,4 % a 12,9 %) u nemocných s mírnou až středně těžkou, aktivní ulcerózní kolitidou a signifikantní rozdíl byl zaznamenán také v redukci symptomů. Přestože předmětem studií nebylo přímé srovnání s aktivními rameny, výsledky naznačují nižší účinnost mesalazinu i budesonidu s řízeným uvolňováním (dle platného SPC LP ENTOCORT je v současné době tato léková forma budesonidu indikována pouze k terapii Crohnovy choroby) oproti budesonidu MMX 9 mg. Budesonid MMX o nižší síle, tedy 6 mg, dosahoval v porovnání s 9 mg budesonidu MMX horších výsledků ve většině sledovaných parametrů. F-CAU N/ Strana 12 (celkem 35)

13 Ústav dále podotýká, že k definování účinnosti jednotlivých intervencí bylo ve výše uvedených studiích použito UCDAI indexu. V klinické praxi se však používá především Mayo index. Ústav dohledal tabulky pro hodnocení aktivity UC jak pomocí UCDAI, tak Mayo indexu (10, 11). Oba dva systémy sledují klinické i endoskopické parametry - pracují se 4 shodnými veličinami, které je možné hodnotit na škále 0 3 s obdobnou charakteristikou. Jak je uvedeno v článku Současnost a budoucnost v léčbě ulcerózní kolitidy (2) účinnost léčivého přípravku dosažená v klinické studii se odvíjí od nastavených podmínek pro určení remise. Jednotlivé studie se mohou lišit hodnotou skóre určující remisi a numerická hodnota účinnosti získaná ve studii nemusí odrážet následný skutečný podíl pacientů profitující z léčby v klinické praxi. Obecně lze hodnotu UCDAI skóre pro remisi nastavit v rozmezí 0 2 (11). V posuzovaných studiích byla sledována kombinovaná klinická a endoskopická remise definovaná hodnotou UCDAI skóre 1 bodu se současným požadavkem na nulové subskóre pro určité parametry, což by se dalo považovat za přísnější kritérium. Dá se tedy předpokládat, že podíl pacientů profitující z podání LP CORTIMENT bude v klinické praxi vyšší. Výskyt a spektrum nežádoucích účinků se v rámci všech sledovaných větví výrazně nelišily. Výsledky také nenaznačily potenciál budesonidu MMX 9 mg způsobovat ve výrazné míře nežádoucí příhody spojované s podáváním systémových glukokortikoidů, s čímž korelují zjištěné hladiny ranního kortizolu. Přestože bylo podání budesonidu MMX spojeno s poklesem plazmatické hladiny kortizolu, jejich průměrné hodnoty zjištěné ve studiích zůstávaly v mezích normy. Účinnost a bezpečnost LP CORTIMENT nebyla u dětí ve věku 0 18 let dosud stanovena. Terapeutická zaměnitelnost V terapii ulcerózní kolitidy se uplatňují aminosalicyláty, glukokortikoidy, imunosupresiva, antibiotika a biologická léčiva. K navození remise jsou používány zejména aminosalicyláty a topické glukokortikoidy. Při vysoké aktivitě nemoci se používají systémově působící glukokortikoidy (prednison nebo metylprednisolon) v perorální nebo parenterální podobě, v krajních případech jako záchranná terapie cyklosporin nebo infliximab. K udržovací terapii se využívají aminosalicyláty a u pacientů s předcházejícím těžším průběhem imunosupresivně působící léčiva (azathioprin, 6-merkaptopurin). Antibiotická léčba, nejčastěji metronidazol a fluorochinolony, je indikována při infekčních nebo septických komplikacích. Biologická léčba je pak určena pro nemocné s UC se střední a vysokou aktivitou, kteří nereagují na podávání glukokortikoidů a/nebo imunosupresiv (2). Aminosalicyláty (sulfasalazin a mesalazin). Za účinnou látku aminosalicylátů odpovědnou za protizánětlivý efekt u nemocných s IBD je považována 5-aminosalicylová kyselina (5-ASA). Přesný mechanizmus účinku aminosalicylátů není znám, pravděpodobně je komplexní povahy a podílí se na něm několik složek. Nicméně za hlavní mechanizmus se v současné době považuje přímý agonistický efekt 5-ASA na Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma (PPAR-γ). Ten je exprimován ve vysokých koncentracích v epiteliálních buňkách sliznice tlustého střeva a zdá se, že hraje klíčovou roli v bakteriemi indukovaném zánětu (13). Aminosalicyláty jsou základními léky u nemocných s UC. U pacientů s mírnou až střední aktivitou UC je efektivita vysoká a dlouhodobý příznivý účinek je dosahován u % z nich. Mesalazin je lépe snášen a je provázen minimem nežádoucích účinků. Sulfasalazin se v současné době využívá jen okrajově, nejvíce u pacientů s IBD a současným postižením periferních kloubů (1). F-CAU N/ Strana 13 (celkem 35)

14 Imunosupresiva. V terapii UC se uplatňují thiopuriny (azathioprin/6-merkaptopurin), v menší míře kalcineurinové inhibitory (cyklosporin A, takrolimus). Thiopuriny však představují udržovací terapii s pozvolným nástupem účinku (2 6 měsíců). V klinické praxi se využívají pro svůj glukokortikoidy šetřící vliv a dále pro potlačení některých mimostřevních projevů nemoci. Nevýhodou jsou časté nežádoucí účinky poruchy krvetvorby, virové infekce. Výhodné je jejich využití současně s biologickou léčbou, jejíž efekt thiopuriny zesilují. Cyklosporin, podobně jako infliximab (zástupce biologických léčiv antagonistů TNF) jsou používány jako záchranná terapie u pacientů s vysokou aktivitou UC při selhání účinnosti intravenózní terapie glukokortikoidy (1, 2). Biologická léčba. V současné době je možné z řad biologických léčiv použít pouze zástupce antagonistů TNF - infliximab, adalimumab nebo golimumab. Indikací k zahájení terapie UC je střední a vysoká aktivita nemoci u pacientů, kteří nereagují na podávání vysokých dávek aminosalicylátů a/nebo adekvátní dávku kortikoidů a/nebo imunosupresiv nebo u kterých je terapie spojena s intolerancí nebo výskytem nežádoucích účinků. Dále záchranná terapie u UC s vysokou aktivitou a kortikodependentní průběh nemoci, kdy pacienti nereagují na terapii azathioprinem nebo u kterých je terapie spojena s výskytem nežádoucích účinků nebo intolerancí. Biologická léčba představuje nejúčinnější způsob léčby. Na druhou stranu je spojena s rizikem závažných nežádoucích účinků, proto je potřeba respektovat kontraindikace podávání: těžká alergická reakce, sepse, přítomnost abscesu a probíhající těžší bakteriální nebo virové infekce, demyelinizační onemocnění, srdeční insuficience NYHA III-IV, malignita v posledních pěti letech a náhlá příhoda břišní (1). Glukokortikoidy difundují buněčnou membránou a tvoří komplexy se specifickými cytoplazmatickými receptory. Tyto komplexy poté vstupují do buněčného jádra, vážou se na DNA (chromatin) a stimulují transkripci mrna s následnou proteosyntézou řady enzymů, jejichž aktivita, jak se zdá, je v konečném důsledku zodpovědná za účinky glukokortikoidů po celkovém podání - účinky protizánětlivé, imunosupresivní a antialergické (6). Systémové glukokortikoidy (prednison, methylprednison) se v indukční fázi léčby podávají v dávce 0,5 1,0 mg/kg v perorální nebo parenterální aplikaci. Efektivita terapie je velmi vysoká, vyjádřená hodnotou indexu NNT=2 (95 % 1,4 5). Problém je v tom, že dlouhodobý efekt kortikosteroidů není tak příznivý a setrvalou odpověď po léčbě kortikosteroidy, která by byla delší než jeden rok, vykazuje pouze třetina nemocných. U zbylé části pacientů dochází ke ztrátě léčebné odpovědi (kortikorezistence) nebo ke vzniku závislosti na podávání kortikoidů (kortiko-dependence). Hlavními limity kortikosteroidní léčby jsou mnohočetné a závažné vedlejší účinky, které jsou závislé na velikosti denní dávky a délce podávání léčiva (15). Budesonid je v ČR jediným zástupcem topických glukokortikoidů používaným v terapii IBD v lékové formě rektální pěna a klyzma. Jeho lokální účinek je dán afinitou ke glukokortikoidovému receptoru, která je přibližně 15 x vyšší než afinita prednisolonu (14). Protizánětlivý efekt dávky 9 mg budesonidu je pak srovnatelný s dávkou 20 mg prednisonu (v játrech se mění na aktivní prednisolon). Hlavní přínos spočívá v minimálních systémových vedlejších projevech. Z nežádoucích účinků se objevuje nejčastěji F-CAU N/ Strana 14 (celkem 35)

15 bolest hlavy, nespavost, změna nálady, nauzea, bolesti břicha, chřipka a virové infekce horních cest dýchacích (6). Z perorálních forem budesonidu jsou v současné době dostupné tvrdé tobolky naplněné enterosolventními mikropeletami s řízeným uvolňováním (LP ENTOCORT 3 MG), tvrdé enterosolventní tobolky (LP BUDENOFALK) a enterosolventní granule (LP BUDENOFALK UNO 9 MG). Všechny tyto léčivé přípravky jsou však indikovány pouze u nemocných s mírnou až střední aktivitou Crohnovy choroby v ileocekální oblasti. U nemocných s ulcerózní kolitidou se budesonid doposud uplatňuje pouze ve formě klyzmat či rektální pěny, jako druhá volba při selhání lokální terapie aminosalicyláty (1), přičemž je indikován jen k léčbě akutní ulcerózní kolitidy postihující rektum a sigmoideum (6). LP CORTIMENT obsahuje budesonid ve formě tablet (multi-matrix systém) pro perorální podání. Technologie MMX s prodlouženým uvolňováním je charakterizovaná multimatricovou strukturou pokrytou enterosolventním potahem, který se rozpouští ve střevních tekutinách, které mají ph vyšší než 7. Když se tato léková forma podá, enterosolventní vrstva chrání lékovou formu během přechodu žaludkem a duodenem až do dolní části střeva. Když dojde ke ztrátě ochranné vrstvy ve střevní tekutině, lék přichází do kontaktu s polymery hydrofilní matrice, která se začne zvětšovat, až se vytvoří viskózní gelová matrice. Rozpouštědlo, které přechází do gelové matrice, rozpustí léčivou složku z lipofilních matricí. Budesonid se poté kontrolovanou mírou uvolní do střevního traktu podél celého tlustého střeva, což umožňuje jeho využití u nemocných s ulcerózní kolitidou. Po podání je jeho absorpce zřejmě úplná. Velký podíl léku v negalenické formě se absorbuje z ilea a vzestupného tračníku. Vzhledem k metabolismu prvního průchodu játry je však jeho systémová dostupnost pouze asi 10 %. Díky tomu se nežádoucí účinky typické pro systémové glukokortikosteroidy vyskytují spíše příležitostně a závisí na dávce a délce podávání (6). Dokument Brunner 2005 (12) popisuje výsledky dvou studií fáze I. Cílem první z nich bylo zhodnotit gastrointestinální tranzit (sledováno pomocí scintigrafie), uvolňování a absorpci budesonidu z nové lékové formy tablet ve formě multi-matrix systému. Druhá pak sledovala vliv potravy na biologickou dostupnost budesonidu MMX. Do studií bylo zařazeno vždy 12 zdravých dobrovolníků. 153 Sm značené tablety dosáhly vzestupného tračníku průměrně po 9,8 ± 6,9 hodinách. Tableta se začala rozpadat v ileu u 42 % subjektů a v oblasti vzestupného a příčného tračníku u 33 % subjektů. 96 % dávky bylo absorbováno do krevního oběhu v průběhu celého tlustého střeva, včetně sigmoidea. V plazmě byl detekovatelný nejdříve 6,8 ± 3,2 hodiny po podání. Při příjmu vysoce kalorické a tučné snídaně před užitím budesonidu MMX došlo k významnému snížení a rozsahu absorpce budesonidu. C max klesla z 1429 ± 1014 pg/ml na úroveň 1040 ± 601 pg/ml (p = 0,028). LP CORTIMENT je indikován u dospělých k navození remise u pacientů s mírnou nebo středně těžkou aktivní formou ulcerózní kolitidy (UC) v případech, kdy je léčba pomocí 5-ASA nedostatečná. Dle Doporučených postupů pro podávání aminosalicylátů (13) i doporučení ECCO (16) se v případě nedostatečného efektu léčby pomocí aminosalicylátů přistupuje u proktitidy ke kombinaci topických glukokortikoidů a aminosalicylátů. Pokud nedojde ke zlepšení, intenzifikuje se léčba systémovými glukokortikoidy. U proktosigmoiditidy, levostranné kolitidy a extenzivní formy UC je taktéž doporučeno podání systémových glukokortikoidů, pokud nedojde ke zlepšení symptomů aktivní nemoci po amonisalicylátech. F-CAU N/ Strana 15 (celkem 35)

16 Jak vyplývá z výše uvedených doporučených postupů, k terapii glukokortikoidy se přistupuje až při nedostatečné odezvě na terapii aminosalicyláty (13, 16). Antibiotika jsou využívána jen při infekčních nebo septických komplikacích (2). Biologická léčba je indikována u kortikodependentního průběhu nemoci či střední až vysoké aktivitě UC u pacientů, kteří nereagují na podávání vysokých dávek aminosalicylátů a/nebo adekvátní dávku kortikoidů a/nebo imunosupresiv nebo u kterých je terapie spojena s intolerancí nebo výskytem nežádoucích účinků. Infliximab nebo cyklosporin mohou být použity jako záchranná terapii při vysoké aktivitě nemoci. Thiopuriny, zástupci imunosupresiv, mají své místo až v udržovací terapii. Na základě uvedených skutečností je zřejmé, že jednotlivé skupiny léčiv mají rozdílné postavení v léčebném algoritmu UC a tudíž i jiné postavení v klinické praxi. Ústav je tedy nepovažuje za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. Od systémových glukokortikoidů se budesonid odlišuje zejména nízkou systémovou dostupností, která se pohybuje kolem 10 %. Z ní pak pramení nižší zatížení léčby doprovodnými systémovými nežádoucími účinky, typickými pro podávání systémových glukokortikoidů. Z hlediska bezpečnosti tedy nelze považovat budesonid za vzájemně terapeuticky zaměnitelný se systémovými glukokortikoidy. V ČR dostupné léčivé přípravky obsahující budesonid pro perorální podání jsou formulovány do lékových forem umožňujících uvolnění léčivé látky v ileocekální oblasti (1), z čehož vyplývá jejich využití pouze u nemocných s Crohnovou chorobou, nikoliv však u ulcerózní kolitidy. LP CORTIMENT s obsahem budesonidu s prodlouženým uvolňováním tak z důvodu odlišné cílové skupiny pacientů nelze považovat za terapeuticky zaměnitelný ani s ostatními perorálními lékovými formami budesonidu. Topické glukokortikoidy jsou reprezentovány přípravky s obsahem budesonidu v lékové formě klyzma (LP ENTOCORT KLYZMA 2 MG) či rektální pěna (LP BUDENOFALK 2 MG REKTÁLNÍ PĚNA). Podobně jako léčivý přípravek CORTIMENT jsou oba určeny k terapii ulcerózní kolitidy. Zmíněné lékové formy se liší rozsahem distribuce podávaného léčiva. Při aplikaci rektální pěny byla distribuce léčiva označeného radiofarmakem detekována maximálně do vzdálenosti cm, při podání klyzmatu o obvyklém obsahu 60 ml nebo 100 ml je distribuce léčiva do oblasti sestupného tračníku nebo až do lienální flexury (19). Dle platného SPC LP BUDENOFALK (6) je možné použít rektální pěnu v léčbě akutní ulcerózní kolitidy postihující rektum a sigmoideum. Podání klyzmatu s obsahem léčivé látky budesonid je indikováno u ulcerózní kolitidy v oblasti konečníku, colon sigmoideum a colon descendens, eventuálně u Crohnovy choroby v této oblasti (6). Výše uvedené přípravky jsou v referenční indikaci terapie akutní ulcerózní kolitidy postihující rektum a sigmoideum Ústavem považovány za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. LP CORTIMENT je dle SPC určen k navození remise u pacientů s mírnou nebo středně těžkou aktivní formou ulcerózní kolitidy, kdy je léčba 5-ASA nedostatečná. Z doporučených postupů vyplývá (13, 16), že i k použití rektálních forem budesonidu se přistupuje až po selhání aminosalicylátů a všechny tři přípravky tak mají v léčebném algoritmu ulcerózní kolitidy podobné postavení. Oproti rektálním formám budesonidu umožňuje perorální léková forma LP CORTIMENT pokrytí rovněž vzestupného a příčného tračníku. Vzhledem k možnosti jeho použití obecně u ulcerózní kolitidy a skutečnosti, že v předložených studiích byla účinnost a bezpečnost LP CORTIMENT hodnocena i u pacientů s proktosigmoititidou (28,5 % a 45,2 % sledovaných pacientů) je Ústav toho názoru, že v léčbě proktosigmoititidy je možné považovat LP CORTIMENT a léčivé přípravky s obsahem budesonidu v rektální formě za vzájemně F-CAU N/ Strana 16 (celkem 35)

17 terapeuticky zaměnitelné. Ačkoliv nejsou dostupná data porovnávající účinnost LP CORTIMENT a budesonidu pro rektální podání a Ústav nedohledal ani žádné podklady umožňující jejich relevantní nepřímé srovnání, dá se s odkazem na stejnou účinnou látku a stejné místo účinku (sliznice tlustého střeva) usuzovat na obdobnou účinnost i bezpečnost zmíněných léčivých přípravků. Na základě výše uvedeného se Ústav rozhodl považovat LP CORTIMENT a léčivé přípravky s obsahem budesonidu pro rektální podání v indikaci léčba akutní proktosigmoiditidy za vzájemně terapeuticky zaměnitelné, s obdobnou účinností, bezpečností a obdobným postavením v klinické praxi. Referenční indikací je léčba akutní proktosigmoiditidy. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi uvedených v platných SPC (6) přípravků posouzených jako vzájemně terapeuticky zaměnitelné a zohledňuje jejich použití v klinické praxi. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek nezařazený do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky budesonid rct. a rozhodl se je posuzovat společně v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem léčivé látky budesonid pro terapii ulcerózní kolitidy. Proto Ústav přípravek CORTIMENT 9 MG POR TBL PRO 30X9MG, kód SÚKL do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem léčivé látky budesonid pro terapii ulcerózní kolitidy navrhuje zařadit. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je F-CAU N/ Strana 17 (celkem 35)

18 předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Ústav v tomto správním řízení neposuzuje inovativnost léčivého přípravku CORTIMENT, jelikož držitel rozhodnutí o registraci nepožadoval stanovení dočasné úhrady v režimu vysoce inovativních léčivých přípravků ani stanovení trvalé úhrady postupem podle ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a pro stanovení trvalé úhrady podle ustanovení 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění není posouzení inovativnosti nutné, pokud je dostatečným způsobem prokázána nákladová efektivita posuzovaného léčivého přípravku. Maximální cena Léčivý přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Návrh žadatele: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Navrhovaná výše maximální ceny (Kč) CORTIMENT 9 MG POR TBL PRO 30X9MG 2.582,84 Stanovisko Ústavu: Pro posuzovaný přípravek byla stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Při stanovení maximální ceny Ústav nejprve zjišťoval v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše. Jelikož Ústav nezjistil dostatečné množství cenových referencí posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše, zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, zda posuzovaný přípravek nemá cenu výrobce obsaženou v písemném ujednání uzavřeném ve veřejném zájmu podle ustanovení 17 odst. 2 téhož zákona. Ústav takovou cenu nezjistil. F-CAU N/ Strana 18 (celkem 35)

19 Maximální cena tedy byla následně vypočtena v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění na základě ceny nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku. Ústav nejprve zjišťoval nejbližší terapeuticky porovnatelný přípravek obsahující stejnou léčivou látku v téže lékové formě, ve stejné síle a velikosti balení a jeho cenu v ČR. Jelikož přípravek splňující kritéria nebyl v ČR nalezen, vypočetl Ústav maximální cenu posuzovaného přípravku na základě ceny nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku (jedná se o přípravek CORTIMENT 9 MG) zjištěné v Holandsku, jelikož jde o nejnižší cenu v zemích referenčního koše. Od ceny pro konečného spotřebitele (EUR) nalezené v Holandsku byla odečtena DPH ve výši 6,00 % a marže distributora 7,50 %. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno, tedy za období 1. čtvrtletí Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy. Následně byla vybrána nejnižší cena za jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele CORTIMENT 9 MG 2187,85 Kč 2582,84 Kč POR TBL PRO 30X9MG Nejbližším terapeuticky porovnatelným přípravkem je přípravek: Název LP Cena CORTIMENT 9 MG 2187,85 Kč POR TBL PRO 30X9MG přítomný v Holandsku. Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální cenu ve výši zjištěné Ústavem. Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen ODTD ) Návrh žadatele: Žadatel navrhuje ODTD ve výši 9 mg. F-CAU N/ Strana 19 (celkem 35)

20 Stanovisko Ústavu: ODTD budesonidu s prodlouženým uvolňováním byla stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. a) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z definované denní dávky stanovené Světovou zdravotnickou organizací (WHO) ve výši 9 mg (18). Doporučené dávkování uvedené v SPC LP CORTIMENT (6) ani dávkování použité v klinických studiích fáze III není odlišné od DDD stanovené WHO. DDD je stanovena ve výši 9 mg (18). Dle SPC (6) se budesonid s prodlouženým uvolňováním (budesonid MMX) podává v dávce 9 mg ráno po dobu až 8 týdnů. V klinických studiích fáze III byla sledována účinnost a bezpečnost budesonidu MMX ve dvou dávkách 6 mg a 9 mg (8, 9). Ve všech sledovaných parametrech dosáhl budesonid MMX v dávce 9 mg lepších výsledků. S ohledem na výše uvedené Ústav stanovil obvyklou denní terapeutickou dávku budesonidu s prodlouženým uvolňováním ve výši 9,0000 mg, podaných 1x denně. V poslední pravomocné revizi úhrad ve skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky budesonid rct., vedené pod sp. zn. SUKLS81875/2010 (18) byla ODTD stanovena ve výši 2 mg podaných v jedné denní dávce, v indikaci terapie ulcerózní kolitidy. Léčbu akutní proktosigmoiditidy, která byla zvolena jako referenční indikace v tomto správním řízení, lze zařadit pod terapii ulcerózní kolitidy, a proto Ústav neshledal důvod ke změně ODTD v souvislosti se zařazením přípravku CORTIMENT do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem budesonidu pro léčbu UC. Léčivá látka Budesonid s prodlouženým uvolňováním ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO (18) Doporučené dávkování dle SPC A07EA06 9, x denně 9 mg 9 mg 1 x denně Budesonid rct. A07EA06 2, x denně Není stanovena 2 mg 1 x denně Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy č. 2 Léčivou látku budesonid p.o., s prodlouženým uvolňováním obsaženou v přípravku CORTIMENT Ústav zařadil do skupiny č. 4 (protizánětlivá léčiva u nespecifických střevních zánětů, perorální podání) přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, neboť uvedená léčivá látka svým složením a klinickým použitím odpovídá skupině č. 4 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU N/ Strana 20 (celkem 35)