Hypertenze. Hypertenze

Transkript

1 Hypertenze Hypertenze HYPERTENZE bulletin České společnosti pro hypertenzi Obsah Ohlédnutí za konferencí v Českém Krumlově (str. 3) Kidney & Blood Pressure Research se stává oficiálním časopisem ČSH (str. 5) Pozvání do Mariánských Lázní (str. 6) Výsledky velkých klinických studií (str. 7) VALUE (str. 7) ASCOT BPLA (str. 11) MOSES (str. 16) ACTION (str. 19) PREAMI (str. 23) Letní škola hypertenze ESH (str. 28) III rd Central European Meeting on Hypertension (str. 30) Sopron, října 2005 Advanced Course on Hypertension (str. 31) Madonna di Campiglio, března 2006 Ze života společnosti (str. 33) Doc. MUDr. Otto Mayer, CSc. se dožívá 65 let Členská čísla členů České společnosti pro hypertenzi (str. 34) Kalendář akcí (str. 39) IX. ročník 1/2006

2 Vážené kolegyně, vážení kolegové, je neuvěřitelné, jak ten čas běží. V tomto roce bulletin České společnosti pro hypertenzi začíná již devátý rok své existence a brzy oslaví kulaté výročí svého založení. Nedávno jsme Vás informovali, že i v letošním roce Česká společnost pro hypertenzi připravuje nebo se i organizačně podílí na několika významných akcích. Za nejdůležitější z nich pokládáme pochopitelně výroční, v pořadí již XXIII. konferenci naší společnosti, která se bude konat v příjemném prostředí Mariánských Lázní ve dnech října Pevně věříme, že se Vám atmosféra konference v těchto proslulých lázní bude líbit. V novém čísle bulletinu najdete výsledky řady novějších studií, které se týkají nejen problematiky arteriální hypertenze (studie ASCOT včetně její podstudie CAFE, studie MOSES), ale i ischemické choroby srdeční (studie ACTION) či srdečního selhání (studie PREAMI). V bulletinu naleznete jako obvykle i aktuality ze života naší společnosti. Budeme se s Vámi opět těšit na setkání na akcích České společnosti pro hypertenzi. Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. předseda České společnosti pro hypertenzi V Praze dne 23. dubna 2006 www. hypertension.cz Navštivte internetové stránky České společnosti pro hypertenzi! 2

3 OHLÉDNUTÍ ZA KONFERENCÍ V ČESKÉM KRUMLOVĚ Jiří Widimský jr. Ve dnech se konala v Českém Krumlově v pořadí již XXII. konference České společnosti pro hypertenzi, XIV. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie České kardiologické společnosti (ČKS) a X. konference pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS. Konference probíhala díky iniciativě lokálních organizátorů v čele s prim. interního oddělení dr. Floriánem (stejně jako v roce 2001) v nádherném prostředí zámecké jízdárny. Pro sobotní dopoledne jsme přenesli odborný program do konferenčního sálu hotelu Růže, s ohledem na očekávaný odliv posluchačů ve víkendovém čase. Pátek 7. října Experimentální hypertenze, Srdeční selhání, Hypertenze a srdce, Vlastnosti tepen a terapeutické aspekty Sobota 8. října Komplexní intervence rizikových faktorů, Kombinační léčba K našemu překvapení se však v sobotu, stejně jako i v průběhu předcházejících dvou dní těšil odborný program konference velkému zájmu účastníků. Tato skutečnost je potěšitelná, uvědomíme-li si těžkou konkurenci překrásného historického jádra Českého Krumlova. Celkem bylo registrováno 510 účastníků, což vytváří spolu s konferencí v Českém Krumlově v roce 2001 rekordní číslo v historii všech konferencí ČSH. Slavnostní zahájení konference se uskutečnilo za účasti následujících osobností: starosta Českého Krumlova JUDr. F. Mikeš, ředitel nemocnice ing. J. Kučera, primář interního odd. MUDr. J. Florián, předseda ČSH prof. J. Widimský jr., předseda PS Preventivní kardiologie doc. O. Mayer jr. a předsedkyně PS Srdeční selhání prof. L. Špinarová. Odborný program byl sestaven do následujících tematických okruhů: Čtvrtek 6. října Epidemiologické aspekty, Měření TK, hemodynamické aspekty, Varia I, Preventivní kardiologie I a II, Hypertenze a ledviny, Hot Topic (nově zařazené vybrané téma, tentokráte o primárním hyperaldosteronismu) a Hot-Lines Slavnostní zahájení konference Tradičně byl organizován i slavnostní blok České společností pro hypertenzi (ČSH) s vyhlášením cen za nejlepší práce za uplynulé období v kategorii do 40 let. Vítězem této prestižní soutěže se stal doc. MUDr. Tomáš Seeman, CSc. z Dětské kliniky v Motole, který po vyhlášení výsledků pronesl zajímavou přednášku na téma hypertenze u dětí s polycystickým onemocněním ledvin. Na druhém místě se umístila PharmDr. Lucie Šedová, PhD. z Ústavu lékařské biologie a genetiky 1. LF UK v Praze. Třetí místo obsadil MVDr. Libor Kopkan z pracoviště Experimentální medicíny IKEM Praha. Náš dík patří farmaceutické firmě Servier, která již řadu let sponzoruje udělování cen ČSH. 3

4 Ve čtvrtek večer byl tvořen společenský program (stejně jako v roce 2001) již tradičním posezením v historických krumlovských restauracích. V pátek jsme zorganizovali v areálu hotelu Růže společenský večer spojený s koncertem renezanční hudby (Rožmberská kapela). Co říci závěrem? Zámecká jízdárna v Českém Krumlově přednáškový sál Je škoda, že v programu konference nezbyl čas i pro přednášky autorů umístěných na druhém a třetím místě. Pokusíme se od roku 2006 tuto situaci změnit tak, aby všichni ocenění autoři měli na konferenci ČSH prostor k prezentaci svých výsledků formou přednášky. Všichni ocenění dosáhli (podobně jako vítězové z let minulých) vynikajících výsledků, o čemž svědčí jejich publikace v renomovaných impaktovaných časopisech. Novinkou slavnostního bloku bylo oznámení o udělení dvouletého grantu ČSH (sponzor firma PRO.MED.CS Praha a.s.) dr. J. Kučerové z II. interní kliniky v Plzni. Ve slavnostním bloku ČSH bylo plánováno i udělení čestného členství doc. dr. V. Trčkovi, DrSc., významnému českému farmakologovi. Z naléhavých rodinných důvodů se však doc. Trčka nemohl dostavit, a proto mu bylo čestné členství předáno až o 14 dní později, v průběhu odborného bloku ČSH během sjezdu České internistické společnosti v Praze. Kromě výše zmíněných odborných celků byly do programu konference v Českém Krumlově zařazeny i přednášky následujících renomovaných osobností ze zahraničí: Prof. A. M. Heagerty (Manchester, UK) Remodelace malých tepen a poškození cílových orgánů: možnosti léčby Prof. G. P. Rossi (Padova, Itálie) Primární hyperaldosteronismus Prof. P. Nilsson (Malmø, Švédsko) Hypertenze u diabetes mellitus nová data týkající se léčby V průběhu konference se uskutečnily valné hromady ČSH a Pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS. Není vhodné pro mne, osobu participující na organizaci konference, aby prezentovala hodnocení celé akce. To ponechávám na každém účastníkovi. Domnívám se, že významný vliv na průběh a atmosféru celé konference má prostředí Českého Krumlova samo o sobě a jeho genius loci. Jsem přesvědčen, že i v budoucnu se sem budeme všichni rádi vracet, ať již jen jako turisté nebo možná i jako účastníci některé z budoucích konferencí České společnosti pro hypertenzi. Poděkování patří i všem sponzorům, kteří významně přispěli k úspěšné organizaci celé akce. Generální sponzor Krka ČR s.r.o. Hlavní sponzoři Abbott Laboratories s.r.o. AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Pfizer s.r.o. Sanofi-Aventis s.r.o. Servier s.r.o. Zentiva a.s. Sponzoři Bristol-Myers Squibb s.r.o. Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Unilever s.r.o. Vystavovatelé Berlin-Chemie Menarini Group Boehringer Ingelheim s.r.o. BTL a.s. Celimed s.r.o. Diet plus s.r.o. IBI s.r.o. Laboratoires Fournier s.r.o. Merck s.r.o. PRO.MED.CS Praha a.s. Stimcare s.r.o. 4

5 KIDNEY & BLOOD PRESSURE RESEARCH SE STÁVÁ OFICIÁLNÍM ČASOPISEM ČSH (časopis s impact faktorem rok 2004) Členové ČSH mají přístup k elektronické verzi tohoto časopisu prostřednictvím webové stránky ČSH: ➊ Prosíme, zaregistrujte se Uživatelské jméno: hypertension Heslo: heart ➋ Vstupte do části Info pro registrované Prosíme, klikněte zde. ➌ Vyhledejte si, co potřebujete Prosíme, klikněte pouze na modrou část odkazu. 5

6 POZVÁNÍ DO MARIÁNSKÝCH LÁZNÍ XXIII. konference České společnosti pro hypertenzi XV. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS XI. konference pracovní skupiny Srdečního selhání ČKS Belgicko-české symposium o hypertenzi Mariánské Lázně, října 2006 Vážené kolegyně, vážení kolegové, dovolujeme si Vás pozvat na XXIII. konferenci České společnosti pro hypertenzi, na níž se již tradičně účastní pracovní skupiny Preventivní kardiologie a Srdečního selhání České kardiologické společnosti. Tato společná konference se koná ve dnech října 2006 v krásném prostředí Mariánských Lázní. Letošní konference bude obohacena některými novými prvky. Poprvé jsme se rozhodli uspořádat sesterskou sekci, neboť se domníváme, že úloha sester je v našem oboru velmi důležitá a vzájemná výměna zkušeností povede k prohloubení jejich dovedností. Druhou novinkou je konání Belgicko- -českého sympozia o hypertenzi. Důvodem k jeho uspořádání je fakt, že evropské sjezdy o hypertenzi jsou veliké počtem účastníků i programovým rozsahem, a toto bilaterální sympozium lépe umožní vzájemné poznání práce menších národních společností. Uskuteční se v návaznosti na naši konferenci v sobotu dne 7. října a také uvítáme Vaši účast. I zde se můžete aktivně podílet na programu formou přednášky nebo posteru; abstraktum je třeba zaslat v angličtině. Předběžná témata konference Farmakoterapie hypertenze Betablokátory jako antihypertenziva první volby Hypertenze a arytmie Hypertenze a chlopenní vady Sůl, diuretika a krevní tlak Srdeční selhání Preventivní kardiologie Endokanabinoidní systém Experimentální hypertenze Varia Sesterská sekce Úloha sestry v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění Role dietní sestry při nefarmakologické léčbě obezity, hypertenze a dyslipidemií Neinvazivní vyšetřovací metody v kardiologii Provoz ambulantní jednotky srdečního selhání Péče o hospitalizované nemocné s chronickým kardiovaskulárním onemocněním Laboratorní vyšetření u kardiovaskulárních onemocnění: úloha sestry a laborantky v preanalytické a analytické části Varia Organizační sekretariát kongresu Mgr. Hana Středová organizace kongresu Zuzana Widimská organizace kongresu Pavel Dubitzký registrace, ubytování GALÉN SYMPOSION s.r.o. U Zvonařky 14, Praha 2 tel.: , , fax: z.widimska@gsymposion.cz, registrace@gsymposion.cz 6

7 VÝSLEDKY VELKÝCH KLINICKÝCH STUDIÍ Studie VALUE Snížení výskytu nově vzniklého diabetu léčbou valsartanem Jiří Widimský sr. Primárním cílem hlavní studie VALUE bylo zjistit, zda u hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním rizikem nepovede stejné snížení krevního tlaku valsartanem k většímu snížení kardiovaskulární morbidity a mortality než léčba amlodipinem. Studie VALUE byla první studií, která porovnala moderní AT 1 -blokátor (valsartan) s nejvíce používaným blokátorem kalciových kanálů 3. generace amlodipinem. Cílem bylo zjistit, zda léčba, opírající se o valsartan, bude účinněji bránit srdečním příhodám, než léčba opírající se o amlodipin. VALUE představuje největší studii léčby hypertenze AT 1 -blokátorem. Studie VALUE byla velkou studií zahrnující hypertoniků věkové skupiny 50 let a starší, s léčenou (92 %) nebo dosud neléčenou (8 %) hypertenzí a predefinovanou kombinací kardiovaskulárního rizika a kardiovaskulárního onemocnění podle algoritmu opírajícího se o věk a pohlaví. Pro neléčené byl limit vstupního systolického TK mmhg. Horní limit pro již léčené byl stanoven 210 mmhg pro systolický TK a 115 mmhg pro diastolický TK. Mezi rizikové faktory řadili autoři studie mužské pohlaví, věk nad 50 let, ověřený diabetes mellitus, kouření, zvýšenou koncentraci celkového cholesterolu, známky hypertrofie levé komory na EKG, proteinurii zjištěnou papírkovou metodou a zvýšení sérového kreatininu mezi µmol/l. Pacienti museli mít jedno z následujících průvodních onemocnění: ICHS, předchozí cévní mozkovou příhodu nebo TIA. Studie VALUE zahrnula hypertoniky z 31 zemí několika kontinentů; průměrná doba sledování činila 4,2 roku. Délka studie závisela na počtu vzniklých komplikací (dokud alespoň pacientů nedosáhlo primárního cíle studie). Léčba ve studii VALUE byla stupňovitá. Cílem stupňovité léčby byla normalizace krevního tlaku na hodnoty < 140 / < 90 mmhg Léčba byla zahajována valsartanem v dávce 80 mg nebo amlodipinem v dávce 5 mg denně. Pokud nedošlo ke snížení TK k cílové hodnotě < 140 / < 90 mmhg během 1. měsíce, byla léčba intenzifikována ve 2. stupni tak, že se opírala o vyšší dávky monoterapie: valsartan v dávce 160 mg nebo o amlodipin v dávce 10 mg denně. Třetí stupeň léčby zahrnoval kombinaci valsartanu 160 mg s 12,5 mg hydrochlorothiazidu nebo amlodipinu 10 mg se stejnou dávkou hydrochlorothiazidu. Čtvrtý stupeň se opíral o léčbu 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu nebo o 10 mg amlodipinu se stejnou dávkou hydrochlorothiazidu. V pátém stupni mohla být přidána další antihypertenziva. Nemohly být přidány jiné AT 1 -blokátory. Blokátory kalciových kanálů nebo inhibitory ACE mohly být přidány jen u nemocných, kde tyto léky byly indikovány z jiných důvodů než hypertenze. Hodnocení dosažení primárního cíle studie je obtížné, protože nebylo dosaženo stejného poklesu TK v obou léčených skupinách. Skupina léčená amlodipinem dosáhla většího poklesu TK než skupina léčená valsartanem (137,5 / 77,7 mmhg vs 139,3 / 79,2 mmhg). Pokles průměrných hodnot TK proti výchozím hodnotám činil 15,2 / 8,2 mmhg ve skupině valsartanové proti 17,3 / 9,9 mmhg ve skupině amlodipinové. Největší rozdíl v poklesu TK byl zjištěn na konci prvního měsíce studie, kdy činil 4,0 / 2,1 mmhg. Po 6 měsících trvání studie se rozdíl zmenšil a činil 2,1 / 1,6 mmhg. Poté tento rozdíl již přetrvával a činil 2,0 / 1,6 mmhg. Ve studii VALUE bylo zjištěno, že valsartan vedl k významnému snížení výskytu nově vzniklého diabetes mellitus proti amlodipinu. Studie monitorovala nově vzniklý diabetes. Nejdříve byli vyloučeni z analýzy nemocní, u nichž existoval diabetes mellitus již na počátku studie nebo užívali antidiabetika 7

8 nebo měli zvýšené hodnoty glykémie. Při léčbě valsartanem byl diabetes mellitus zjištěn u 580 pacientů (11,5 %), naproti tomu při léčbě amlodipinem vznikl diabetes mellitus podstatně častěji u 718 pacientů (14,5 %; p < 0,0001). K zabránění vzniku nového diabetu je třeba léčit 33 nemocných valsartanem. Pokud byli nemocní rozděleni podle rizika do tercilů, pak v nejvyšším tercilu rizika byla incidence nově vzniklého diabetu až šestinásobně vyšší než v prvním tercilu. V porovnáni s nejnižším tercilem rizika vedl valsartan k významnému snížení vzniku diabetu ve druhém (p = 0,0058) a třetím tercilu rizika (p = 0,0007). a krevní tlak 154 / 88 mmhg. Obě skupiny vykazovaly také obdobné kardiovaskulární riziko 35 % mělo zvýšenou koncentraci cholesterolu v krvi, 26 % kouřilo a 19 % vykazovalo proteinurii. Také předchozí antihypertenzní léčba byla obdobná v obou skupinách: 37 % bylo léčeno inhibitory ACE, 35 % betablokátory a 41 % blokátory kalciových kanálů. Podávání těchto léků bylo přerušeno při zahájení studie. V průběhu studie se však vyskytly určité rozdíly v antihypertenzní léčbě mezi oběma skupinami. V amlodipinové větvi zůstalo více pacientů na monoterapii ve valsartanové větvi (22 % vs 16 % resp.). Diuretikum bylo častěji přidáno Výskyt nově vzniklého diabetu podle jednotlivých použitých kritérií ve studii VALUE Kritérium detekce valsartanová skupina (%) amlodipinová skupina (%) hodnota p Vznik diabetu hlášen jako nežádoucí účinek 328 (6,5 %) 436 (8,8 %) < 0,0001 Nově zahájena léčba antidiabetiky 254 (5,0 %) 298 (6,0 %) < 0,0365 Hodnota glykémie 7,0 mmol/l na konci studie u pacientů, kteří neměli diabetes mellitus na začátku studie 313 (6,2 %) 387 (7,8 %) < 0,0020 Tabulka Tyto výsledky naznačují, že valsartan může příznivě ovlivňovat glycidový metabolismus. VALUE představuje největší studii sledující vliv AT 1 -blokátoru a zahrnovala vysoce rizikových pacientů bez diabetes mellitus. Protektivní účinek valsartanu se nejvíce projevil u pacientů s největší náchylností ke vzniku diabetu. Nově vzniklý diabetes mellitus byl definován jako přítomnost 1 nebo více následujících faktorů: u pacienta byl diabetes mellitus zahrnut do databáze nežádoucích účinků, do databáze doprovodné medikace byla nově uvedena léčba antidiabetiky (u pacienta dříve antidiabetiky neléčeného), na konci studie byla zjištěna zvýšená hladina glykémie nalačno u pacienta ( 7,0 mmol/l), u něhož nebyl přítomen diabetes mellitus při zahájení studie. Na počátku studie bylo z pacientů bez diabetu pacientů léčeno valsartanem a amlodipinem. Na počátku studie byly tyto dvě skupiny srovnatelné. Asi 41 % bylo žen, průměrný věk činil 67 let, BMI 28 pacientům ve valsartanové než v amlodipinové větvi (26 % vs 24 %, resp.). O něco více pacientů bylo léčeno kombinací diuretika a betablokátoru ve valsartanové větvi studie než v amlodipinové větvi studie (18,4 % vs 18,0 %). Přestože použití diuretik bylo častější ve valsartanové větvi, incidence nového diabetu byla ve valsartanové větvi méně častá. Tabulka ukazuje výskyt nově vzniklého diabetu podle jednotlivých použitých kritérií. Výskyt komplikací se začal objevovat u pacientů s nově vzniklým diabetem během studie, při čemž křivka komplikací v čase se podobala křivce komplikací u pacientů, kteří měli diabetes již na počátku studie. Nicméně u pacientů, kteří neměli diabetes mellitus na počátku studie, byl počet komplikací menší. Trvání studie bylo krátké k dosažení významnosti ve výskytu kardiovaskulárních komplikací.nicméně studie ukazuje, že vznik nového diabetu představuje riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací. Pokud se rozdělili nemocní podle tercilů kardiovaskulárního rizika, tak se v nejvyšším tercilu rizika objevil 8

9 častěji nově diabetes mellitus proti prnímu a druhému tercilu 878 pacientů (26,4 %), 138 (4,1 %) pacientů a 282 (8,5 %) pacientů. Několik dřívějších velkých studií zjistilo, že léčba inhibitory ACE nebo AT 1 -blokátory je provázena nižší incidencí nově vzniklého diabetes mellitus 2. typu. Ve studii ALLHAT (Furberg a kol. 2002), zahrnující více než hypertoniků, byl vznik nového diabetu 2. typu o 43 % méně častý při léčbě inhibitorem ACE lisinoprilem ve srovnání s léčbou diuretikem chlorthalidonem. Již dřívější studie CAPPP (Hansson a kol. 1999) také zjistila nižší výskyt diabetu v captoprilem léčené skupině proti skupině léčené betablokátory případně diuretiky. Ve studii HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study 2000) byl ramipril přidaný ke stávající léčbě u pacientů s ICHS nebo jinou formou aterosklerózy provázen také významně nižším výskytem diabetu o 33 %. Je známo, že jak inhibitory ACE, tak AT 1 -blokátory zlepšují inzulinovou rezistenci, zatímco léčba diuretiky a betablokátory ji zhoršuje. Ve studii LIFE (Dahlöf a kol. 2002) vznikl nový diabetes mellitus o 20 % méně často ve skupině léčené losartanem, než ve skupině nemocných léčených betablokátorem atenololem. Candesartan vedl rovněž ve studii SCOPE (Lithell a kol. 2003) k méně častému vzniku diabetu ve srovnání s diuretickou léčbou. Ve studii CHARM vedla léčba candesartanem ke snížení výskytu nově vzniklého diabetu o 22 % (Yusuf a kol. 2005) Dřívější studie porovnávaly aktivní léčbu ACE inhibitory nebo AT 1 -blokátory s diuretiky nebo betablokátory, eventuálně s placebem. Studie VALUE (Julius a kol. 2004) jako první porovnala léčbu hypertenze opírající se o AT 1 -blokátor valsartan nebo o blokátor kalciových kanálů amlodipin. Překvapujícím zjištěním této studie bylo, že valsartan vedl ke snížení vzniku nového diabetu proti amlodipinu o 22 %. Blokátory kalciových kanálů byly považovány za metabolicky neutrální a nedávná meta analýza naznačuje, že tyto léky také snižují vznik nového diabetu v porovnání s diuretiky / betablokátory (Opie a Schall 2004). Z nálezů studie VALUE však vyplývá, že suverénní postavení v prevenci nově vznikajícího diabetu 2. typu mají pouze látky blokující renin-angiotenzinový systém. Největší prospěch měli ve studii VALUE pacienti vykazující vysoké riziko vzniku nového diabetu 2. typu. Multivariační analýza odkryla 6 prediktorů rizika pro nový vznik diabetes mellitus. Tyto prediktory jsou následující: glykémie nalačno 5 6,9 mmol/l, BMI větší než 26 kg/m 2, léčba vyššími dávkami diuretik nebo betablokátorů, věková skupina mladší 70 let, klidová tepová frekvence nad 70 tepů/min., bílá rasa. Pacienti, u nichž se objeví nově zjištěný diabetes mellitus 2. typu, mají téměř trojnásobně vyšší dlouhodobé riziko následných kardiovaskulárních komplikací ve srovnání s pacienty, u nichž diabetes nevznikne (Verdecchia a kol. 2004, Bartnik a kol. 2004). Jaký je mechanismus účinku inhibitorů ACE a AT 1 -blokátorů v prevenci nově vzniklého diabetu? Angiotenzin II zhoršuje endoteliální funkci a podporuje cévní postižení. Blokáda RAS zlepšuje endoteliální funkci a strukturu arteriol u hypertoniků. Vysvětlení příznivého vlivu blokády RAS může být zlepšení mikrocirkulace, které vede k lepší dodávce glukózy i inzulínu do kosterních svalů (Julius a kol. 1991). Ke zlepšení může dojít také na buněčné úrovni. Negativní vliv diuretik může souviset s hypokalémií vznikající při použití středních a vyšších dávek thiazidových diuretik. Hypokalémie může zhoršovat glukózovou toleranci interferencí s uvolňováním inzulinu z pankreatu. Pokud se při léčbě diuretiky daří zachovat rovnováhu kalia v těle, lze omezit negativní vliv diuretik. Je jistě zajímavé a pro léčebnou praxi důležité, že negativnímu vlivu diuretik brání jak jejich kombinace s inhibitorem ACE nebo AT 1 -blokátorem, tak použití malých dávek. Ve světle uvedených výsledků by měly být AT 1 -blokátory nebo inhibitory ACE léky volby nejen u všech diabetiků, ale i u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí, nebo s mírně vyššími hodnotami lačné glykémie (5,5 6,9 mmol/l) a u pacientů s metabolickým syndromem. Literatura 1. Bartnik M, Malmberg K, Norhammar A, Tenerz Å, Öhrvik J, Rydén L. Newly detected abnormal glucose tolerance: An important predictor of long-term outcome after myocardial infarction. Eur Heart J 2004;25: Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359: Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346: Furberg CD, Wright JT, Davis BR et al. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin- -converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering 9

10 Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288: Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353: Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA et al. for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363: Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double blind intervention trial. J Hypertens 2003;21: Opie LH, Schall R. Old antihypertensives and new diabetes. J Hypertens 2004;22: The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342: Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004;43: Yusuf S, Ostergren JB, Gerstein HC et al. on behalf of the Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity Program (CHARM) Investigators. Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation 2005;112:

11 ASCOT BPLA Anglo-Scandinavian Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm Multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie Prevence kardiovaskulárních příhod antihypertenzní léčbou amlodipinem a perindoprilem ve srovnání s atenololem a bendroflumethiazidem mezník ve vývoji názorů na kombinační léčbu hypertenze? Jiří Widimský jr. V posledních letech vznikla celá řada studií porovnávajících účinek monoterapie různých skupin antihypertenziv na snížení celkové a kardiovaskulární morbidity a mortality. Ve skutečnosti se v drtivé většině těchto studií v průběhu sledování musela používat převážně dvoj- i vícekombinace různých antihypertenzních léků, což odpovídá více klinické praxi. Odhaduje se, že pro adekvátní kontrolu vysokého krevního tlaku vystačíme s monoterapií jen v menšině 1,2,3 případů. Překvapivě existuje pouze minimum mortalitních dat týkajících se optimální kombinační léčby hypertenze. Prevence ICHS antihypertenzní léčbou je navíc horší než bychom očekávali na základě prospektivních observačních studií a výrazně horší než prevence cévních mozkových příhod. 1 Diskutuje se, zda novější látky typu blokátorů kalciových kanálů a ACE-inhibitorů nejsou účinnější ve snížení počtu koronárních příhod. V posledních letech se navíc ukazuje, že mezi různými třídami antihypertenziv existují významné rozdíly v metabolickém působení, zejména ve vztahu k potenciální prevenci diabetes mellitus. 4,5 Zdá se, že klinicky nejvýznamnější působení mají v tomto kontextu zejména látky blokující systém renin-angiotenzin (ACE-inhibitory, AT 1 -blokátory). Je známo, že dlouhodobá léčba diuretiky a betablokátory může vést ke zvýšenému riziku vzniku diabetes mellitus. 6,7 Nevhodně zvolená léčebná strategie tak může vést díky vzniku diabetes mellitus v dlouhodobém horizontu i k vyššímu kardiovaskulárnímu riziku. 8 Velmi recentně byly publikovány dlouho očekávané výsledky rozsáhlé studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Outcomes trial), která porovnávala účinek novějších antihypertenzních látek (blokátory kalciového kanálu a ACE-inhibitory) se standardní antihypertenzní léčbou (diuretika, betablokátory) na prevenci ischemické choroby srdeční a dalších cévních příhod u pacientů s arteriální hypertenzí a nejméně třemi dalšími rizikovými faktory. 9 Tato studie začala v roce 1997 a trvala v průměru 5,5 roku. Projekt byl realizován více než 700 praktickými lékaři Léčebné schéma ve studii ASCOT amlodipin 5 10 mg + atenolol mg + perindopril 4 8 mg bendroflumethiazid 1,25 2,5 mg doxazosin GITS 4 8 mg Obrázek č. 1 Schéma použité antihypertenzní léčby 11

12 ve Velké Británii, Irsku, Švédsku, Finsku, Dánsku, Norsku a na Islandu. Stručné informace o charakteristice a výsledcích této zajímavé studie jsou uvedeny v následujících řádcích. Design studie Celý projekt obsahoval část zkoumající účinky antihypertenzní léčby (Blood-pressure lowering arm, BPLA), které se věnuji v tomto článku, a lipidovou větev (Lipid-lowering arm), jejíž výsledky byly již publikovány dříve. 10 Do studie ASCOT bylo randomizováno celkem nemocných s arteriální hypertenzí průměrného věku 62,6 (40 79) roku. Podmínkou zařazení do studie byla přítomnost alespoň tří kardiovaskulárních rizikových faktorů. Léčebné režimy zahrnovaly amlodipin (5 10 mg) + perindopril dle potřeby (4 8 mg) + event. doxazosin GITS (4 8 mg) nebo atenolol ( mg) + diuretikum bendroflumethiazid dle potřeby (1,25 2,50 mg) + doxazosin GITS (4 8 mg) (viz obrázek č. 1). Ve studii byl použit 2x 2 faktoriální design s použitím modelu PROBE (prospective, randomized, open-blinded endpoint). Medián sledování pacientů ve studii byl 5,4 roku. Kritéria pro zařazení do studie byla následující: vstupní krevní tlak 160 / 90 mmhg u neléčených osob nebo krevní tlak 140 / 90 mmhg u pacientů léčených jedním a více léky, věk let, absence projevů ischemické choroby srdeční, přítomnost alespoň tří následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů (diabetes mellitus 2. typu, kouření, anamnéza cevní mozkové příhody, ICHDK, mikroalbuminurie nebo proteinurie, hypertrofie levé komory srdeční, mužské pohlaví, věk 55 let a více, poměr celkového / HDL cholesterolu 6 a výskyt předčasné kardiovaskulární příhody v rodině). Cíle studie Primárním cílem studie ASCOT bylo porovnat účinky standardní léčby (betablokátory +/ diuretika) s novějšími antihypertenzivy (blokátory kalciového Základní charakteristika nemocných na začátku studie ASCOT amlodipin / perindopril atenolol / thiazid Počet nemocných n = n = ženy (23,4%) (23,5%) běloši (95,3%) (95,3%) kuřáci (32,9%) (32,3%) věk (roky) 63,0 (8,5) 63,0 (8,5) STK (mmhg) 164,1 (18,1) 163,9 (18.0) DTK (mmhg) 94,8 (10,4) 94,5 (10.4) SF / min 71,9 (12,7) 71,8 (12,6) BMI (kg/ m 2 ) 28,7 (4,6) 28,7 (4,5) rizikové faktory 3,7 (0,9) 3,7 (0,9) Farmakologická léčba předchozí antihypertenzní léčba (19,1 %) (19,0%) (44,4%) (44,5%) (36,5%) (36,5%) hypolipidemická léčba (10,5%) 980 (10,2%) aspirin (18,8%) (18,7%) Tabulka č. 1 Údaje jsou uvedeny jako průměr (SD) nebo počet (%) 12

13 Systolický a diastolický krevní tlak TK (mmhg) ,1 163,9 STK průměrný rozdíl 2,7 atenolol + thiazid amlodipin + perindopril 137,7 136, ,8 94,5 DTK průměrný rozdíl 1,9 79,2 77, ,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 poslední návštěva doba sledování (roky) Obrázek č. 2 Hodnoty krevního tlaku v průběhu studie ASCOT kanálu +/ ACE-inhibitory) na výskyt nefatálních infarktů myokardu a fatálních případů ICHS. Sekundární cíle tvořilo posouzení vlivu terapie na výskyt následujících parametrů: celkové kardiovaskulární příhody celkové koronární příhody celková mortalita KV mortalita fatální a nefatální cévní mozkové příhody fatální a nefatální srdeční selhání Mezi další sledované, méně důležité parametry patřily následující ukazatele: němý infarkt myokardu nestabilní angina pectoris chronická stabilní angina pectoris ischemická choroba tepen dolních končetin život ohrožující arytmie nově diagnostikovaný diabetes mellitus nově diagnostikované zhoršení renálních funkcí Ve studii ASCOT byla rovněž sledována interakce mezi statiny a antihypertenzní léčbou a byla provedena ekonomická analýza. Základní charakteristika Podrobně viz tabulka č. 1. Výsledky studie Průměrný pokles krevního tlaku v celé studii činil dohromady 26,6 / 16,6 mmhg. Cílových hodnot krevního tlaku (TK <140 / 90 mmhg u hypertenze bez diabetu, TK < 130 / 80 mmhg u hypertenze s diabetes mellitus) bylo dosaženo na konci studie u 53 % osob (60 % pacientů bez diabetu, 32 % s diabetes mellitus). Hodnoty krevního tlaku byly po celou dobu studie (viz obrázek č. 2) nižší u kombinace amlodipin-perindopril. Tyto rozdíly byly nejvýznamnější za 3 měsíce léčby 5,9 / 2,4 mmhg, v průběhu celé studie činil průměrný rozdíl TK 2,7 / 1,9 mmhg ve prospěch kombinace amlodipin- -perindopril ve srovnání atenololem-bendroflumethiazidem. Hodnoty TK na konci studie činily 136,1 / 77,4 mmhg u amlodipinu-perindoprilu a 137,7 / 79,2 mmhg u větve užívající betablokátor a diuretikum. Na konci studie dostávalo kombinaci nejméně 2 antihypertenziv 78 % nemocných. V průběhu celé studie užívalo dvojkombinaci amlodipin-perindopril 50 % a kombinaci atenolol-bendroflumethiazid 55 % nemocných. Nemocní užívající kombinaci blokátor kalciového kanálu (BKK) a ACE-inhibitor (ACEI) měli signifikantně vyšší tepovou frekvenci (+11,2, p 0,0001) a vyšší koncentrace HDL cholesterolu (+ 0,1 mmol/l, p 0,0001). Koncentrace triglyceridů byly naopak statisticky signifikantně nižší po BKK a ACEI ( 0,3 mmol/l, p < 0,0001) stejně jako koncentrace sérového kreatininu ( 5,3 umol/l, p < 0,0001), glykémie ( 0,20 mmol/l, p < 0,0001) a BMI ( 0,3 kg/m 2, 13

14 p < 0,0001). Nebyly naopak zaznamenány rozdíly v koncentracích LDL či celkového cholesterolu. Hlavní výsledky studie ASCOT ve vztahu k výskytu primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce č. 2. Komentář Výsledky studie ASCOT ukazují, že kombinační léčba amlodipinem a perindoprilem přináší u hypertenze se středním kardiovaskulárním rizikem větší klinický profit ve srovnání s kombinací atenolol a bendroflumetiazid. Použití kombinace BKK a ACEI vedlo v této studii k významnému snížení výskytu prakticky všech typů kardiovaskulárních příhod včetně celkové mortality a rovněž k výraznému snížení rizika nově vzniklého diabetes mellitus. Trochu překvapivě nebyly shledány signifikantní rozdíly v ovlivnění rizika nefatálních infarktů myokardu nebo fatální ICHS, nicméně i zde byl trend ( 10 %, p < 0,10) k významnějšímu působení kombinace amlodipin-perindopril. Absence statisticky signifikantních rozdílů zde může být způsobena relativně nižším počtem příhod (903 proti kalkulovaným 1 150) v důsledku předčasného ukončení studie. Vezmeme-li však v úvahu výskyt všech kardiovaskulárních příhod + revaskularizaci, dostáváme opětně signifikantní rozdíly ve prospěch kombinace amlodipin-perindopril. Je možné, že hlavní výsledky studie ASCOT by mohly být částečně vysvětleny určitými rozdíly periferního krevního tlaku (měřeného na a. brachialis), favorizujícími kombinaci amlodipin-perindopril. Je však méně pravděpodobné, že by tento relativně malý rozdíl krevního tlaku mezi oběma léčebnými rameny byl plně zodpovědný za všechny pozorované příznivé účinky kombinace BKK a ACEI. Snížení systolického krevního tlaku o 2,7 mmhg by mělo vést jen k 4 8 % ovlivnění koronárních příhod a % poklesu cévních mozkových příhod na základě profitu pozorovaného v předchozích randomizovaných studiích. 1,11 Časová kumulace jednotlivých příhod se navíc plně neshodovala s rozdíly krevního tlaku, které byly nejvýraznější na začátku studie 9 a příznivé působení kombinace amlodipin-perindopril bylo patrné i po adjustaci na hodnoty krevního tlaku. Podle velmi recentně publikované studie CAFE (podstudie projektu ASCOT) se zdá, že kombinační léčba založená na amlodipinu a perindoprilu vede k významnému poklesu systolického a pulzního tlaku v aortě ve srovnání s kombinací atenololu a thiazidu. 12 Toto pozorování, byt provedené jen na části nemocných zařazených do studie ASCOT (celkem nemocných), by mohlo z velké části vysvětlit pozorované rozdíly výskytu kardiovaskulárních příhod. 12 Je tak pravděpodobné, že antihypertenziva použitá ve studii ASCOT mají rozdílný účinek na centrální aortální tlak navzdory podobnému ovlivnění brachiálního tlaku na a. bronchialis. 12 Je otázkou, zda se na pozorovaných výsledcích mohou podílet i další faktory jako je vyšší BMI, sérové triglyceridy, kreatinin a glykémie a nižší HDL-cholesterol ve větvi užívající atenolol a bendroflumethiazid. Zejména příznivé ovlivnění rizika diabetes mellitus po kombinaci BKK + ACEI se plně shoduje s předchozími údaji 4,5 a je klinicky důležité s přihlédnutím k celoživotnímu charakteru léčby hypertenze v drtivé většině případů. Otázka odchylných interakcí různých antihypertenzních režimů s atorvastatinem použitým ve studii ASCOT bude jistě předmětem dalších analýz a diskuzí. 9,10 Mezi diskutované faktory, potenciálně ovlivňující výsledky, bychom mohli zařadit i výběr betablokátoru BB (atenolol). 13 Primární a sekundární cílové parametry ve studii ASCOT amlodipin / perindopril vs atenolol / bendroflumethiazid Hazard ratio 95 % CI p Celková mortalita 0,89 0,78 0,96 0,0200 Primární sledované příhody (nefatální IM a fatální ICHS) 0,90 0,78 1,03 0,1000 Výskyt ICHS (preexistující + nová a. pectoris + fatální / nefatální SS) 0,87 0,78 0,96 0,0070 Fatální / nefatální CMP 0,77 0,66 0,90 0,0003 Všechny KV příhody a revaskularizace 0,84 0,77 0,90 < 0,0001 Kardiovaskulární mortalita 0,76 0,65 0,91 0,0010 amlodipin / perindopril vs atenolol / bendroflumethiazid Nově vzniklý diabetes mellitus 0,68 0,60 0,77 < 0,0001 Tabulka č. 2 CI = konfidenční interval, SS = srdeční selhání 14

15 Kombinace BB s diuretiky představuje však pravděpodobně stále nejčastější typ kombinační léčby a atenolol a thiazidová diuretika patří z globálního pohledu mezi nejčastější antihypertenziva. Lze diskutovat i potenciální organoprotektivní působení, nezávislé na antihypertenzním účinku, které bylo pozorováno u amlodipinu ve studii CAMELOT 14 a u perindoprilu ve studii EUROPA. 15 Výsledky studie ASCOT jsou v kontradikci s analýzou Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, 16 protože profit léčby amlodipinem-perindoprilem je větší, než bychom očekávali ze samotného snížení periferního krevního tlaku měřením na arteria brachialis. Je to patrné zejména, podíváme-li se na významné ovlivnění nejen kardiovaskulární, ale i celkové mortality. V budoucnu bude vhodné při posuzování antihypertenzního účinku zaměřit pozornost nejen na ovlivnění periferního krevního tlaku měřeného na a. brachialis, ale i centrálního aortálního tlaku, který nebyl měřen nejen ve výše zmíněné metaanalýze, 16 ale ani v drtivé většině dosud provedených studií antihypertenzní léčby. Zdá se tak, že přece jen existující určité rozdíly mezi jednotlivými skupinami antihypertenziv. Pro tuto představu kromě studie ASCOT svědčí i některá dřívější data. 17,18 Závěry Studie ASCOT prokázala, že krevní tlak může být normalizován antihypertenzní léčbou u většiny pacientů s arteriální hypertenzí. Kombinace BKK (amlodipin) / ACEI (perindopril) významně snižuje u hypertenze se středním rizikem ve srovnání s kombinací BB atenolol / diuretika bendrofluthiazid riziko většiny hlavních kardiovaskulárních příhod, celkovou mortalitu i riziko diabetes mellitus. Tato kombinace BKK a ACEI by měla býti zvažována u nemocných s arteriální hypertenzí a přítomnými rizikovými faktory. Literatura European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21: Cífková R, Horký K, Widimský J, sr., Widimský J, jr., Filipovský J, Grundmann M, Monhart V, Rosolová J, Souček M, Špinar J, Vítovec J. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze verze Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitřní lékařství 2004;50: Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial. Lancet 1998;351: Opie LH, Schall R. Old antihypertensives and new diabetes. J Hypertens 2004;22: Messerli FH, Grossmann E, Leonetti G. Antihypertensive therapy and new onset of diabetes. J Hypertens 2004;22: Murény MP, Lewis PJ, Hohner E et al. Glucose intolerance in hypertensive patients treated with diuretics, a fourteen-year follow-up. Lancet 1982;2: Gross TW, Nieto J, Sahar E et al. for the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342: Verdechia P, Reboldi G, Angeli F et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004;43: Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O Brien E, Ostergren J for the ASCOT investigators: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2005;366: Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentration in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT LLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2003;361: Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimen based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363: The CAFE Investigators for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators: Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation 2006;113: Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364: Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The Camelot study. JAMA 2004;292: Fox KM. European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Disease. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362: Blood Pressure Lowering Treatment Trialist s Collaboration. Effects of different blood pressure lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2003;362: Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359: Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115:

16 Studie MOSES Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention Jiří Widimský sr. První studií prokazující význam snížení krevní tlaku v sekundární prevenci cévních mozkových příhod byla studie PROGRESS, 1 ve které léčba perindoprilem ± indapamidem vedla ke snížení recidiv cévních mozkových příhod ve srovnání s placebem o 28 %. Tato studie se lišila od následující studie MOSES tím, že porovnala aktivní léčbu s léčbou placebem, a to jak u hypertoniků, tak i u normotoniků. Studie MOSES 2 byla prospektivní randomizovanou kontrolovanou studií porovnávající u hypertoniků po cévní mozkové příhodě léčbu AT 1 -blokátorem eprosartanem s léčbou blokátorem kalciových kanálů nitrendipinem. O nitrendipinu bylo známo, že je účinným antihypertenzivem v primární prevenci, které ve studii izolované hypertenze starších osob Syst-Eur snížilo výskyt cévních mozkových příhod o 38 % a koronárních příhod o 26 % proti placebu. 3 Plán studie MOSES odpovídal typu PROBE. Do studie bylo zařazeno hypertoniků s anamnézou cévní mozkové příhody (TIA nebo ischemická cévní mozková příhoda nebo mozkové krvácení, prokázané CT nebo magnetickou rezonancí). Vylučovací kritéria zahrnovala okluzi nebo více než 70% stenózu vnitřní karotidy, manifestní srdeční selhání (stadium NYHA III IV), věk nad 85 let v době cerebrovaskulární příhody, pacienty léčené antikoagulační léčbou pro srdeční arytmie, aortální nebo mitrální stenózu vysokého stupně a nestabilní anginu pectoris. U pacientů byla přerušena dosavadní antihypertenzní léčba a byli přímo převedeni na studijní medikaci eprosartan nebo nitrendipin. Eprosartan byl podáván v dávce 600 mg 1x denně, nitrendipin v dávce 10 mg 1x denně. Ve 3. týdnu (nebo dříve, pokud to bylo z lékařských důvodů nutné) mohla být dávka uvedených léků zdvojnásobena nebo použita kombinační léčba. Cílem léčby byla normalizace TK pod 140 / 90 mmhg. Ve studii bylo lékařům doporučeno, aby jako další lék použili diuretika, pak betablokátory a poté alfablokátory nebo centrálně působící léky. Primárním cílem studie byl kombinovaný cíl sestávající z celkové mortality, všech kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod. Cerebrovaskulární příhody byly definovány jako recidiva cévní mozkové příhody nebo TIA. Kardiovaskulární komplikace zahrnovaly infarkt myokardu a nově vzniklé srdeční selhání. Svůj souhlas s účastí ve studii odvolalo před užitím první dávky léků 53 pacientů. Celkem se tedy studie účastnilo pacientů (681 bylo léčeno eprosartanem a 671 nitrendipinem). Byl měřen kazuální TK a bylo prováděno i 24hodinové monitorování TK. Tabulka č. 1 ukazuje doprovodná onemocnění v obou skupinách. Doprovodná onemocnění v obou skupinách Doprovodná onemocnění eprosartan nitrendipin Diabetes mellitus 36,0 % 37,7 % Ischemická choroba srdeční 27,2 % 25,3 % Hyperlipidémie 54,3 % 51,9 % Infarkt myokardu 8,5 % 7,7 % Hyperurikémie 17,6 % 18,5 % Chronická obstrukční plicní nemoc 4,4 % 3,6 % Bez doprovodných onemocnění 24,4 % 23,0 % Tabulka č. 1 16

17 Krevní tlak výchozí a na konci studie ve studii MOSES Průměrné hodnoty TK (mmhg) eprosartan nitrendipin Výchozí 150,7 ± 18,5 / 87,0 ± 10,8 152,0 ± 18,2 / 87,2 ± 9,6 Na konci studie 137,5 ± 16,7 / 80,8 ± 8,9 136,0 ± 15,6 / 80,2 ± 8,8 Tabulka č. 2 Tabulka č. 2 ukazuje porovnání průměrného výchozího krevního tlaku a krevního tlaku na konci studie v obou skupinách. U 75,5 % nemocných ve skupině léčené eprosartanem a 77,7 % nemocných ve skupině léčené nitrendipinem byl po 3 měsících dosažen TK 140 / 90 mmhg a nižší. Krevní tlak byl snížen obdobně v obou léčených skupinách, což bylo potvrzeno také ambulantním monitorováním TK. Škoda, že výsledky ambulantního monitorování TK nejsou uvedeny v publikaci podrobně. Monoterapií bylo léčeno 34,4 % nemocných ve skupině eprosartanové a 33,1 % ve skupině nitrendipinové. Tabulka č. 3 ukazuje léčbu ve studii MOSES. Z tabulky 3 vyplývá, že třemi nebo více antihypertenzivy bylo léčeno 34,2 % nemocných v eprosartanové skupině a 37,2 % nemocných v nitrendipinové skupině. Protokol studie doporučoval nepoužívat inhibitory ACE, další AT 1 -blokátory nebo další blokátory kalciových kanálů v kombinační léčbě s výjimkou klinicky naléhavých situací. Nicméně v nitrendipinové skupině bylo 7,5 % nemocných léčeno 2 blokátory kalciových kanálů a v eprosartanové skupině bylo dvěma AT 1 -blokátory léčeno 2,5 % nemocných. Monoterapie byla používána častěji než ve studii LIFE (11 % a 12 %) 4 a než ve studii VALUE (27 % vs 25 %). 5 Studie byla prováděna v Německu a v Rakousku. Tabulka č. 4 ukazuje hlavní výsledky studie MOSES. Z tabulky 4 vyplývá, že léčba opírající se o eprosartan vedla k významnému snížení primárního cíle studie o 21 % ve srovnání s léčbou opírající se o nitrendipin. Rovněž recidivy cerebrovaskulárních příhod byly významně sníženy eprosartanem proti nitrendipinu o 25 %. Ischemické cévní příhody se vyskytly u 31 resp. 39 pacientů (eprosartan vs nitrendipin), TIA u 66 resp. 92 pacientů a mozkové krvácení u 5 resp. 3 nemocných. Je tedy zjevné, že rozdíl v recidivách cévních mozkových příhod byl způsoben hlavně snížením výskytu TIA a poněkud méně i ischemických cévních mozkových příhod. Z celkových 178 kardiovaskulárních příhod nastalo 77 v eprosartanem léčené skupině a 101 ve skupině léčené nitrendipinem. Akutní koronární syndrom se rozvinul u 39 pacientů v eprosartanem léčené skupině proti 48 v nitrendipinem léčené skupině, srdeční selhání bylo zjištěno u 30 resp. 46 pacientů, fatální srdeční arytmie u 7 resp. 11 pacientů a plicní embolie u 1 resp. 3 pacientů (eprosartan vs nitrendipin). Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný v obou léčených skupinách: závratě nebo hypotenze 12,9 % vs 10,6 %, pneumonie 10,8 % vs 11,4 % a metabolické poruchy 5,5 % vs 5,9 %. Léčba ve studii MOSES Léčba eprosartan nitrendipin monoterapie 34,4 % 33,1 % 2 léky 31,4 % 29,7 % 3 léky 18,6 % 23,5 % > 3 léky 15,6 % 13,7 % Další léčba diuretika 46,5 % 45,9 % betablokátory 33,2 % 32,2 % inhibitory ACE 11,3 % 21,0 % AT 1 -blokátory 2,5 % 4,8 % blokátory kalciových kanálů jiné antihypertenzivum 14,4 % 7,5 % 14,4 % 13,0 % protidestičková léčba 76,1 % 80,0 % statiny (% je udáno z pacientů s hyperlipidemií) Tabulka č. 3 32,2 % 30,5 % 17

18 Výsledky studie MOSES Průměrné hodnoty TK (mmhg) eprosartan nitrendipin relativní riziko Primární cíl ,79 (95% CI 0,66 0,96); p = 0,0014 Sekundární cíle Kardiovaskulární příhody ,75 (95% CI 0,55 1,02); p = 0,0610 Cerebrovaskulární příhody ,75 (95% CI 0,58 0,97); p = 0,0260 Tabulka č. 4 Studie MOSES (The Morbidity and Mortality after Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine) je první studií, která porovnala léčbu hypertenze AT 1 -blokátorem a dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů u nemocných po cévní mozkové příhodě, tj. v sekundární prevenci cévní mozkové příhody. U těchto vysoce rizikových hypertenzních nemocných bylo dosaženo v obou skupinách účinné kontroly TK. Kombinovaný primární cíl byl významně více snížen eprosartanem. Studie MOSES potvrdila účelnost energické léčby hypertenze u nemocných po cévní mozkové příhodě. 6 Tato studie také podporuje představu nastíněnou již studií LIFE 4, že AT 1 -blokátory mají v primární i v sekundární prevenci cévních mozkových příhod účinnost větší než odpovídá snížení TK. Zároveň výsledky studie MOSES odporují představě, že by AT 1 -blokátory zvyšovaly riziko infarktu myokardu, jak to naznačovala studie CHARM Alternative 7 a studie Vermy a Strausse Metaanalýza McDonalda a kol však nenalezla žádné důkazy pro to, že by léčba AT 1 -blokátory byla spojena s vyšším rizikem vzniku infarktu myokardu. Literatura 1. The PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med 2003;163: Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al for the MOSES study group. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention. Principal results of a Prospective Randomized Controlled Study (MOSES). Stroke 2005;36: Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al. for the Systolic Hypertension-Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Morbidity and mortality in the placebo-controlled European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet 1997;360: Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. for the Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359: Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. for the VALUE Trial Group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363: Strandberg TE. Secondary prevention of stroke is important, but all hypertensive drugs are not created equal? Editorial. Stroke 2005;36: Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S et al. for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362: Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. Br Med J 2004;329: McDonald MA, Simpson SH, Ezekowitz A et al. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: systematic review. Br Med J 2005;331:

19 Studie ACTION Blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu a ischemická choroba srdeční Hana Rosolová Blokátory kalciových kanálů patří mezi základní skupinu léků s antihypertenzním účinkem a jejich dihydropyridinová skupina se řadí k těm s nejsilnějším účinkem; díky svým vazodilatačním schopnostem mají také antianginózní účinek; vazodilatace je nejvíce vyjádřena opět u podskupiny dihydropyridinů. Vedle nitrátů a betablokátorů, jsou dihydropyridiny jiz řadu let léky volby pro anginu pectoris; nejúčinnější jsou u vazospatické formy anginy. Vazodilatace navozená dihydropyridiny však také může vyvolat anginózní záchvat, a to prostřednictvím steal fenoménu, kdy vyvolaná vazodilatace v méně postižených tepnách paradoxně ochuzuje zúžené tepny v ischemické oblasti. Tento fenomén však způsobují především dihydropyridiny s rychle nastupujícím a krátkodobým účinkem. Příznivou vlastností blokátorů kalciových kanálů je fakt, že po jejich náhlém vysazení nedochází k rebound fenoménu, jak je tomu např. u betablokátorů. Blokátory kalciových kanálů mají v experimentu jednoznačně prokázaný antiaterogenní účinek. Tento účinek byl potvrzen i v klinických studiích, kde byla hodnocena progrese aterosklerózy pomocí angiografie nebo ultrazvukem měřenou tloušťkou intimy-medie karotických tepen (s výjimkou studie MIDAS 1 ). Studie provedené s krátkodobě působícími dihydropyridinovými preparáty u nemocných s ischemickou chorobou srdeční po prodělaném infarktu myokardu ukázaly spíše negativní dopad léčby. Ve studii TRENT měli nemocní léčení neretardovanou formou nifedipinu v dávce 4x 10 mg vyšší úmrtnost než nemocní léčení placebem. 2 Také obě studie SPRINT (I a II) neprokázaly příznivý účinek nifedipinu u nemocných po infarktu myokardu, a to ani v dávce 30 či 60 mg, ani bezprostředně či v odstupu po prodělané srdeční příhodě. 3 Krátkodobě působící nifedipiny proto nejsou doporučovány u nemocných po infarktu myokardu ani v léčbě hypertenze u nemocných bez ischemické choroby srdeční, neboť svým rychlým nástupem účinku reflexně aktivují sympatický nervový systém a zvyšují kardiovaskulární riziko. Také metaanalýza Helda, která zahrnovala 6 studií u nemocných s nestabilní anginou pectoris, neprokázala příznivý účinek dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů v prevenci koronárních příhod. 4 Krátkodobě působícími dihydropyridiny otřásla Furbergova metaanalýza z r. 1995, která také zjistila, že v závislosti na dávce tyto blokátory kalciových kanálů zvyšují mortalitu nemocných s ischemickou chorobou srdeční. 5 U blokátorů kalciových kanálů dihydropyridinového typu s pomalu nastupujícím a protrahovaným účinkem nebyly prokázány negativní účinky na kardiovaskulární riziko. Řada studií sledujících účinky dlouhodobě působících dihydropyridinů ve srovnání s placebem prokázala významné snížení celkové i kardiovaskulární mortality a snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Při porovnání blokátorů kalciových kanálů s ostatními skupinami antihypertenziv byla jejich účinnost na celkovou i kardiovaskulární mortalitu, výskyt infarktu myokardu i srdečního selhání srovnatelná, pouze v prevenci cévních mozkových příhod byly blokátory kalciových kanálů lepší než ostatní skupiny antihypertenziv. 6 Studie ACTION (A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) si stanovila za cíl zjistit účinek dlouhodobě působícího blokátoru kalciových kanálů dihydropyridinového typu nifedipinu GITS na klinické cíle u nemocných se stabilní anginou pectoris. 7 Jedná se o multicentrickou, randomizovanou, placebem kontrolovanou a dvojitě slepou studii, která porovnává účinek nifedipinu GITS s placebem u nemocných se stabilní anginou pectoris. Od listopadu 1996 do prosince 1998 byli zařazováni nemocní ve 291 centrech 19 zemí. Nemocní byli ve věku 35 let a více, měli anginu pectoris stabilní nejméně 1 měsíc a potřebovali léčbu nebo prevenci anginózních bolestí. Byli to nemocní s anamnézou prodělaného infarktu myokardu nebo bez anamnézy infarktu, ale s angiograficky prokázanou ischemickou chorobou srdeční a konečně nemocní s pozitivním zátěžovým testem nebo s perfuzním defektem avšak bez anamnézy infarktu a bez provedené koronarografie. Ejekční frakce měla být u všech zařazených nemocných alespoň 40 %. Nemocní byli vyřazeni, pokud měli klinicky manifestní srdeční selhání, kardiovaskulární příhodu nebo kardiovaskulární intervenci v posledních 3 měsících nebo plánovanou intervenci, významnou chlopenní vadu nebo plicní onemocnění, nestabilní diabetes 1. typu, nesnášenlivost nifedipinů v anamnéze aj. Zařazení nemocní nemohli užívat jiné blokátory kalciových kanálů ani srdeční glykosidy či jiné pozitivně inotropní látky, antiarytmika I. a III. třídy (kromě amiodaronu a sotalolu) aj. Primární cíle účinnosti léčby byly definovány jako doba do úmrtí z jakýchkoli příčin, doba do vzniku akutního infarktu myokardu, refrakterní anginy pectoris (tj. anginy vzniklé v klidu, vyžadující intravenózní podávání antianginózních léků), srdečního selhání (nové nebo zhoršující se symptomy srdečního selhání vyžadující změnu léčby nebo hospitalizaci nemocného), cévní mozková příhoda 19

20 Vliv nifedipinu a placeba na tepovou frekvenci (TF) a systolický a diastolický krevní tlak (STK, DTK) TF (počet/min) nifedipin placebo p < 0, STK (mmhg) p < 0, DTK (mmhg) p < 0, STK 140 mmhg nebo DTK 90 mmhg (%) ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 doba sledování (roky) počet pacientů nifedipin placebo Graf č. 1 20