UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ NUTRIČNÍ FAKTORY V ETIOPATOGENEZI LEDVINOVÝCH ONEMOCNĚNÍ DIPLOMOVÁ PRÁCE Vedoucí práce: PharmDr. Miloslav Hronek Ph.D. Autor práce: Andrea Kubátová Studijní obor: Farmacie Ročník: 2007/2008

2 Prohlašuji, že jsem diplomovou práci na téma,,nutriční faktory v etiopatogenezi ledvinových onemocnění vypracovala samostatně a veškeré použité prameny a literaturu uvedím v seznamu literatury. V Příbrami dne

3 Děkuji panu PharmDr. Miloslavu Hronkovi Ph.D., vedoucímu mé diplomové práce, za cenné rady, připomínky a metodické vedení práce. V Příbrami dne

4 1 ÚVOD OBSAH SELHÁNÍ LEDVIN 2.1 Akutní selhání ledvin Výskyt akutního selhání ledvin Příčiny akutního selhání ledvin Akutní selhání ledvin z prerenálních příčin Akutní renální selhání z primárně renálních příčin Akutní selhání ledvin z postrenálních příčin Prognóza a komplikace při akutním selhání ledvin Průběh akutního selhání ledvin Prevence akutního selhání Chronické selhání ledvin Epidemiologie a základní rozdělení Příčiny chronického selhání ledvin Faktory progrese chronické renální insuficience Adaptace na ztrátu nefronů Glomerulární poškození Tubulární poškození Výskyt a prognóza při chronickém selhávání ledvin Orgánové komplikace při chronickém renální insuficienci METABOLISMUS A FYZIOLOGICKÝ VÝZNAM ZÁKLADNÍCH ŽIVIN Metabolismus a fyziologický význam bílkovin a aminokyselin Fyziologické aspekty Aminokyseliny a jejich rozdělení Biologická hodnota bílkovin Fyziologická potřeba bílkovin Dusíková bilance Nedostatek bílkovin ve výživě Nadměrný přívod bílkovin ve stravě Sacharidy jako součást výživy Metabolismus a fyziologický význam lipidů Struktura a klasifikace lipidů Lipidy jako součást výživy Rostlinné a živočišné tuky METABOLISMUS ZÁKLADNÍCH ŽIVIN PŘI SELHÁVÁNÍ LEDVIN Metabolismus živin při akutním selháváním ledvin Metabolismus aminokyselin a bílkovin Metabolismus sacharidů Metabolismus tuků Metabolismus živin při chronickém selháváním ledvin Metabolismus bílkovin a aminokyselin Spektrum aminokyselin v séru

5 Produkty pokročilé glykace Metabolismus lipidů Karnitin Hyperhomocysteinemie Leptin NUTRIČNÍ A VÝŽIVOVÉ FAKTORY PŘI RENÁLNÍCH ONEMOCNĚNÍCH Historický přehled dietoperapie při selhávání ledvinových funkcí Dietní léčebné postupy při akutním selhání ledvin Potřeba živin při akutním selhání ledvin Úprava poruch vodního a iontového hospodářství Vodní hospodářství Iontové hospodářství Výživové režimy při akutním selhání ledvin Cíle nutriční terapie Dietní léčebné postupy při chronickém selhání ledvin Zásady dietních opatření u chronické renální insuficience Konzervativní léčba u selhávání ledvin Energetický příjem jako součást diety Úprava acidobazické rovnováhy Úprava přijmu tekutin a natria Úprava příjmu kalia Úprava poruchy kalciofosfátového metabolismu Nízkoproteinové diety Složení nízkobílkovinné diety Účinek diety s ohledem na základní diagnózu Kontraindikace pro dlouhodobé podávání nízkobílkovinné diety Použití esenciálních aminokyselin a jejich ketoanalog v dietních programech Účinky dietní léčby s ketoanalogy esenciálních aminokyselin Kontraindikace dietní léčby s ketoanalogy Základní dietní schéma při selhávání funkce ledvin Dieta s velmi nízkým příjmem bílkovin Suplementované a modifikované nízkobílkovinné diety Modifikované nízkobílkovinné diety Nízkobílkovinné diety u obézních pacientů Vitaminy jako doplněk dietních režimů Vitaminy skupiny B Antioxidanty Vitamin D Omega-3 mastné kyseliny jako doplněk výživy Kompliance a dodržování doporučených dietních opatřeních DISKUSE 7 ABSTRAKT 8 SEZNAM ZKRATEK SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY 5

6 1 Úvod Akutní a chronické ledvinové selhávání patří mezi onemocnění, které mají poměrně značnou celosvětovou prevalenci. V České republice bylo v roce 2004 léčeno nemocných pro nezvratné selhání funkce ledvin. V posledních třiceti letech je zaznamenáván zvyšující se narůst hlavně pacientů s chronickým selháváním ledvin. Tento trend je v první řadě dáván do souvislostí se stále se zlepšující lékařskou péčí a technologickým pokrokem. Stále více pacientům je umožněn přístup k dialýze a stále více pacientů se dožívá vyššího věku. Dialyzační léčba je velice nákladná, obvykle je na léčbu 0,1-0,2 % populace vynakládáno 4-7 % z celkových nákladů na zdravotní péči. Kvalita dialýzovaných pacientů je jistě oproti nedialýzovaným pacientům s chronickým selháváním ledvin výrazně snížena a přitom mortalita pacientů s dialýzou zůstává stále vysoká. Dlouhodobé konzervativní léčení nemocných ve fázi chronické renální insuficience nejenom zlepšuje přežívání dialyzovaných nemocných, ale v řadě případů dialyzační léčbu oddálí. Nemocní jsou dlouhodobě ve stabilizovaném stavu a náklady na jejich léčení jsou až desetkrát nižší než při dialyzačním léčení. U akutního i chronického renálního selhání závisí prognóza významně na včasném rozpoznání a terapeutických opatřeních, které mohou rozvoji akutního renálního selhání zabránit a to včetně nutričního zásahu. Cílem dietoterapie je zachovat renální funkce, popřípadě zpomalit progresi renální insuficience a vyvarovat se komplikací v podobě metabolické a elektrolytické rovnováze, předejít dialýze a v neposlední řadě také předejít smrti. Cílem mé práce bylo vytvořit zásady dietních opatření s podrobnějším zaměřením na nízkoproteinové diety, které tvoří hlavní součást dietních léčebných postupů. 6

7 2 Selhání ledvin O selhání ledvin mluvíme při poklesu glomerulární filtrace pod 0,1-0,2 ml/s, kdy ledviny nemocného nejsou již schopny udržet stabilitu vnitřního prostředí ani za bazálních podmínek (Bureš, 2003). 2.1 Akutní selhání ledvin Akutní renální selhání (ASL) je stav, kdy ledviny již nejsou schopné vylučovat produkty metabolismu (Garrett, 1995). Akutní selhání ledvin je náhlý, často reverzibilní pokles exkrečně-metabolické funkce ledvin, který je ve své těžší formě spojen s výrazným poklesem diurézy (oligoanurická forma ASL). Oligurie znamená tvorbu moči menší než 300 ml/24 h, anurie je menší než 100 ml. Neoligoanurické akutní selhání ledvin je spojeno s těžkým poklesem renálních funkcí, avšak při zachované diuréze (reziduální funkce v zachovalých okrscích renální tkáně). Oligoanurické i neoligoanurické ASL může být spojeno s rozvojem uremického syndromu (Teplan, 2006). Hlavní komplikací při léčbě akutního selhání ledvin je neexistující společná klasifikace a cesta k diagnóze. Existují nejrůznější definice akutního ledvinového selhání, včetně hladiny sérového kreatininu, zněny v diuréze, potřeby dialýzy a mnohé další. Tyto široké variace v definici ztěžují porovnávání informací z různých studiích (Levin, 2007). Na základě rozsáhlé diskuse vedené v posledním desetiletí byla vypracována tzv. vancouverská kritéria a místo pojmu ASL se nově užívá termín acute kidney injury (AKI), tj. akutní poškození ledvin. Ze základní charakteristiky definující stadium poškození jsou považovány hodnoty sérového kreatininu a diurézy. Tzv. RIFLE kritéria (Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease) určují dle hodnot zmíněných dvou veličin zařazení do jednotlivých stadií, přičemž první tři stadia (R, I, F) se dělí na oligurickou a non-oligurickou formu. Při neoligurické formě ve stadiu Risk klesá glomerulární filtrace v průběhu prvních sedmi dní o 25 % či sérová koncentrace kreatininu stoupne o 50 %. Při oligurické formě AKI klesá výdej moči pod 0,5 ml/kg/h v délce minimálně šesti hodin. Ve stadiu Injury při neoligoanurické formě klesá glomerulární filtrace pod 50 % normální hodnoty nebo se sérová koncentrace kreatininu zvýší dvojnásobně. Při oligurické formě AKI klesá diuréza pod 0,5 ml/kg/h v délce minimálně 12 hodin. Ve stadiu Failure při neoligoanurické formě klesá glomerulární filtrace pod 75 % nebo se sérová koncentrace kreatininu trojnásobně zvýší resp. přesáhne 7

8 hodnotu 4 mg% (354 μmol/l) při vzestupech větších minimálně o 0,5 mg% (44,2 μmol/l). Při oligoanurické formě je diuréza v tomto stadiu trvale pod 0,5 ml/kg/h a vede k anurii delší než 12 hodin. Poslední stadia jsou společná: Loss znamená ireverzibilní či perzistující AKI delší než 4 týdny a End-stage kidney disease úplné selhání ledvin přesahující tři měsíce. Z hlediska epidemiologického je zřejmé, že změna nomenklatury je spojena se změnou prevalence a incidence akutního renálního poškození, které mnohonásobně narůstá (Himmelfarb, 2007) Výskyt akutního selhání ledvin Na základě statistik EDTA/ERA byl udáván výskyt ASL kolem 140 případů na milion obyvatel za rok, z čehož % nemocných/milion obyvatel/rok potřebovalo dialyzační léčbu. U hospitalizovaných nemocných bylo zjištěno významné snížení renálních funkcí v průměru u 5 % pacientů a asi u 20 % z nich se rozvinulo akutní selhání ledvin. Téměř 75 % případů těžké formy ASL bylo zjištěno u chirurgicky nemocných, popálenin a traumat, především při multiorgánovém selhání. Podle statistik EDTA mortalita na samotné akutní selhání ledvin činila pouhých 8 %, zatímco při multiorgánovém selhání až 70 %. Je tedy zřejmé, že ani užití hemodyalizačních, hemodiafiltračních a dalších kontinuálních metod v absolutních číslech nesnížilo mortalitu. Je ovšem třeba dodat, že věkový průměr nemocných má stoupající tendenci (Teplan, 2006) Příčiny akutního selhání ledvin Nejčastější příčinou akutního selhání ledvin jsou procesy spojené s poškozením tubulointersticia, a to i v případech primárního poškození glomerulů či vaskulární léze. Morfologické změny při akutním tubulárním poškození mohou být rozděleny do tří fází. Při reverzibilním poškození se změnami subcelulárními a poškozením povrchu buňky jsou intracelulární koncentrace a gradienty iontů. Některé z těchto buněk mohou i zaniknout, ale poškozený epitel zůstává integrální a ve fázi reparace regeneruje. Pokud tubulární buňka zaniká procesem apoptózy, její reparace morfologická i funkční může být úplná. Pokud je však poškození těl tak těžké, že vede k nekróze, hojení probíhá formou jizvení tkáně (Schrier, 1994). 8

9 Patofyziologické faktory vzniku akutního selhání ledvin jsou: - pokles průtoku krve kortikální vrstvou ledviny - změna permeability glomerulární membrány - tubulární reflux filtrátu - tubulární obstrukce (Teplan, 2006) Schematicky je možné rozdělit příčiny akutního ledvinového selhání na: - prerenální (asi 55 % případů) - renální (asi 40 % případů) - postrenální (asi 5 % případů) (Tesař, 2003) Akutní selhání ledvin z prerenálních příčin Prerenální ASL je způsobeno hypoperfuzí ledvin s výraznou redukcí funkčního průtoku nezbytného k zajištění vyloučení katabolitů, nutritivní část renální perfuze není (alespoň zpočátku) postižena (Tesař, 2003). Důležité je, že struktura ledvin je normální a dojde-li k včasnému obnovení perfuze, je progrese k morfologické renální lézi s renálním typem ASL vzácná (Bureš, 2003). Další zhoršení renální perfuze však nakonec může vést k ischemickému poškození renálního parenchymu a vzniku akutní tubulární nekrózy (Tesař, 2003). Hypoperfuze ledvin vyvolává řadu kompenzačních mechanismů s cílem zachovat homeostázu vnitřního prostředí. Za normálních podmínek zůstávají v důsledku renální autoregulace průtok krve ledvinou i glomerulární filtrace konstantní v relativně širokém rozmezí. Pokles renální funkce spojený s poklesem systémového krevního tlaku pod 80 mm Hg vede k aktivaci kompenzačních mechanismů: zvýšené sympatikotonii, sekreci katecholaminů, aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového mechanismu a zvýšenému výdeji ADH. Všechny tyto mechanismy mohou způsobit vasokonstrikci vas afferens i efferens, a tím i redukci průtoku plazmy glomerulem a snížení kapilárního tlaku. Glomerulární filtrace zůstává zprvu zachována v důsledku snížení cévní rezistence v aferentní arteriole (myogenní reflex a tubuloglomerulární zpětný mechanismus). Současně lokálně působí renální vazodilatátory (prostaglandiny a kininy) částečně vyrovnávají vasokonstrikční účinky (Teplan, 2006). Je známo, že při prerenálním postižení spojeným s hypoperfuzí se odpověď tkáně vyvíjí hodiny až dny, a proto zde definice ASL zachycuje pouze pozdní stadia (Himmelfarb, 2007). 9

10 Příčiny akutního selhání ledvin prerenální etiologie (Teplan, 2006) Snížení efektivního intravaskulárního objemu objemová deplece: krevní ztráty, hypoalbuminemie ztráty elektrolytů, především NaCl gastrointestinální ztráty (zvracení, průjmy, sondy, drény) renální ztráty (diuretika, polyurické stavy) ztráty poraněnými plochami/kůží (popáleniny, pocení) objemová redistribuce: přesun tekutin do třetího prostoru (pankreatitida, ascites, peritonitida, popáleniny, nefrotický syndrom) periferní vasodilatace (sepse, hypotenziva, anafylaxe) Snížení srdečního výdeje městnavá srdeční slabost kardiomyopatie infarkt myokardu perikardiální tamponáda masivní plicní embolie umělá ventilace Poruchy intrarenální hemodynamiky inhibitory syntézy prostaglandinů (nesteroidní antiflogistika, kyselina acetylsalicylová) vasodilatátory eferentní arterioly (inhibitory ACE) vasokonstrikční léky (alfa-adrenergní látky) cyklosporin hepatorenální syndrom Renovaskulární obstrukce aterosklerotické a fibromuskulární stenózy a uzávěry trombózy (žilní a tepenné) disektující aneurysma vaskulitidy zevní komprese 10

11 U prerenálního ASL dochází k disproporcionálně vyšší retenci urey než kreatininu, způsobené zvýšenou absorpcí urey ještě nepoškozenými tubuly. Zároveň se zvyšuje resorpce sodíku a vody, je nízká koncentrace Na v moči, osmolalita moči či frakční exkrece Na (Tesař, 2003). Vyšetření moči u akutního selhání ledvin (diferenciální diagnóza) (Tesař, 2003) Ukazatel Prerenální ASL Akutní tubulární nekróza Osmolalita moči (mmol/kg H 2 O) Koncentrace natria v moči (mmol/l) Poměr koncentrace močového/sérového kreatininu Frakční exkrece sodíku (%) Akutní renální selhání z primárně renálních příčin Renální typ ASL je důsledkem přímého poškození parenchymu ledvin. Nejčastěji jde o ischemické nebo toxické poškození vedoucí k nekróze tubulárních buněk (akutní tubulární nekróza). Příčinou renálního akutního selhání ledvin může být i renální vaskulitida, rychle progredující glomerulonefritida či akutní intersticiální nefritida (Schor, 2002). Primární léze glomerulů a renální vaskulitidy Do této skupiny řadíme především různé typy glomerulonefritid (zvláště rychle progredující glomerulonefritidu, akutní glomerulonefritida s akutním selháním ledvin je dnes vzácná) a vakulitid (Wegenerova granulomatóza, nodózní polyarteritida, mikropolyarteritida). Spadají sem i hemolytickouremický syndrom, trombotická trombocytopenická purpura, syndrom diseminované intravaskulární koagulace, postižení ledvin při sklerodermii, maligní hypertenzi nebo eklampsii (Bureš, 2003). 11

12 Poškození cév způsobuje ischemii glomerulů, někdy infarkt ledviny. Zánět glomerulů vede k redukci glomerulárního průtoku a snížení glomerulární filtrace. Poškození glomerulů má odraz v močovém syndromu (hematurie, proteinurie, válce, hlavně erytrocytární) (Safirstein, 2004). Tubulointersticiální poškození Tento typ akutního ledvinového selhání může být způsoben jakýmkoli typem akutní intersticiální nefritidy (Bureš, 2003). Tubulointersticiální poškození vedoucí k akutnímu selhání ledvin je často spojeno se šokem nebo sepsí, neurotoxickým účinkem exogenních či endogenních toxinů či patologicky zvýšenou hladinou látek fyziologicky se vyskytujících v organismu (hyperkalcemie, krevní barviva apod.). Velmi častý je toxoalergický účinek léků a bakteriální či virové infekce (Teplan, 2006). Akutní selhání ledvin na podkladě tubulárního poškození Renální tubulární buňky jsou značně vulnerabilní k účinku toxinů. Přestože ledvinami protéká ve srovnání s jinými orgány velké množství krve, je perfuze okysličenou krví v oblasti dřeně, především vnitřní, primárně nízká. Dřeňový průtok je navíc vždy postkortikální. Tento nepoměr se může zvýšit při poklesu perfuzního tlaku, což přispívá k poškození tubulárních buněk při zvýšených metabolických požadavcích. Koncentrace toxické látky v tubulech se v důsledku zpětné resorpce vody, elektrolytů a močoviny zvyšuje. Některé toxické látky jsou vylučovány tubulární sekrecí nebo jsou reabsorbovány, vstupují tedy přímo do metabolismu tubulární buňky. Protiproudový multiplikační systém zodpovídá za zvýšený koncentrační gradient směrem k renální papile a i malé změny ph moči mohou výrazně ovlivnit rozpustnost a elektrický náboj látek vylučovaných do moči (Teplan, 2006). Ischémie tubulárních buněk vede k disrupci cytoskeletonu, poruše integrity buněčných membrán, zhroucení energetického metabolismu buněk na transportu iontů, intracelulární akumulaci kalcia, otoku buněk a nakonec k jejich nekróze. Během reperfuze a reoxygenace pak hrozí poškození buněk uvolněnými volnými radikály. Nekrotické tubulární buňky umožní zpětný reflux glomerulárního filtrátu, čímž se glomerulární filtrace stává neefektivní. Navíc odloupané nekrotické tubulární epitele mohou zcela ucpat lumen tubulů, zvýšit intratubulární tlak a tím glomerulární filtraci zastavit (Tesař, 2003). 12

13 Nejčastější klinickou formou ASL je akutní tubulární nekróza (Bureš, 2003). Pod diagnózu akutní tubulární nekróza jsou zahrnovány jak jednotlivé formy poškození ischemického tak poškození nefrotoxické (Teplan, 2006). Ischemická akutní tubulární nekróza se objevuje v důsledku ischémie primární nebo sekundární (hypovolémie, sepse, hypotenze a šok, podání vazokonstriktorů, např. noradrenalinu). Obzvláště citlivé k ischémii jsou buňky Henleovy kličky (nízký krevní průtok, vysoká energetická spotřeba), (Bureš, 2003). Nefrotoxické poškození je nejčastěji polékové, zvláště se objevuje při podávání antibiotik (aminoglykosidy, amfotericin B), cytostatik (metotrexát, deriváty nitrourey), imunosupresiv (cyklosporin A, FK 506). S toxickým postižením tubulů a následným ASL se setkáváme také při některých intoxikacích (těžké kovy, fenoly, tetrachlormetan, etylenglykol, houby). K poškození tubulů může dojít i účinkem vysokých hladin některých endogenních proteinů (Bureš, 2003). Rabdomyolýza a hemolýza mohou vyvolat akutní tubulární nekrózu u hypovolemických a acidotických jedinců, u kterých dochází k intratubulární precipitaci hemoglobinu, myoglobinu a urátů. Hemoglobin a myoglobin mohou také vyvolat renální vasokonstrikci inhibicí vasodilatačního působení oxidu dusného (Safirstein, 2004). Poškození tubulů může být rovněž důsledkem okluze tubulů krystaly endogenního (urátové nebo oxalátové krystaly) nebo exogenního původu (sulfomamidy, etylenglykol), (Bureš, 2003). Akutní selhání ledvin z cévních příčin Při bilaterální obstrukci renálních artérií (trombóza, embolie) vzniká ASL, kde příčina je sice prerenálně, ale léze renálního parenchymu ji z definice řadí mezi ASL renálního původu. Je popisováno i ASL způsobené mnohočetnou mikroembolizací ateromových hmot buď spontánní, nebo častěji v důsledku katetrizačních vyšetření (Bureš, 2003). 13

14 Příčiny akutního selhání ledvin z primárně renálních příčin (Bureš, 2003) Cévní Glomerulární vaskulitidy, mikroangiopatie, maligní hypertenze, vazopresory, eklampsie, hyperviskozita, hyperkalcemie,rentgen kontrastní média akutní glomerulonefritida Tubulární - ischémie Tubulární - endogenní proteiny Intratubulární krystaly Tubulointersticiální nefritida hypotenze vazopresory mikrovaskulární vazokonstrikce sepse hemoglobinurie myoglobinurie lehké řetězce imunoglobulinů kyselina močová oxaláty sulfonamidy léky, infekce, radiace Nefrotoxiny antibiotika těžké kovy organická rozpouštědla jódová kontrastní média cytostatika Akutní selhání ledvin z postrenálních příčin Překážka v urodynamice vyvolá následně vzestup tlaku nad obturovaným místem. I krátkodobá obstrukce trvající několik hodin může vést k akutnímu potenciálně plně reverzibilnímu selhání ledvin. Stane se tak především při oboustranné obstrukci či postižení solitární ledviny. Vzácná není ani reflexní anurie druhé ledviny při renální 14

15 kolice. Dlouhodobá obstrukce vede k významné tlakové hydronefróze s poškozením renálního parenchymu. K podobným změnám, navíc často komplikovaným dlouhodobou infekcí, dochází při těžké refluxové nefropatii. V prvních hodinách po uzávěru vytváří postižená ledvina hyperosmolární moč s nízkým obsahem Na. Aferentní arterioly jsou dilatovány účinkem prostaglandinů a je zvýšený průtok krve ledvinou. Později se průtok krve ledvinou sníží a poklesne i glomerulární filtrace. Iniciální mírný pokles glomerulární filtrace je důsledkem zvýšeného hydrostatického tlaku nad místem obstrukce (Teplan, 2006). Akutní selhání ledvin z postrenálních příčin (obstrukce močových cest) (Teplan, 2006) Konkrementy pozor: solitární ledvina, klinicky němá urátová litiáza, reflexní druhostranná anurie Prostata hypertrofie, tumor, zánět, litiáza Tumory pánvička, ureter, měchýř, útlak z okolí Nekróza papily analergická, urátová nefropatie, diabetes mellitus, tuberkulóza ledvin Ligatura močovodu gynekologická a chirurgická komplikace Retroperitoneální hematom trauma, operace Urologické vyšetření edém sliznice, kontrastní látka Retroperitoneální fibróza Velká krevní koagula a nekrotické tkáně biopsie, operace, nekrózy 15

16 Lymfokéla operace, transplantace Atonie a ruptura močového měchýře Prognóza a komplikace při akutním selhání ledvin K častým komplikacím patří postižení gastrointestinálního traktu. Vyskytuje se především při multiorgánovém postižení, sepsi a u metabolicky nevyrovnaných nemocných jedinců. Nejzávažnějším projevem je gastrointestinální krvácení (stresový ulkus, erozivní gastritida, enteroragie), ke kterému přispívá i častá hemoragická diatéza. Méně závažné jsou známky uremického gastrointestinálního syndromu (anoxie, nauzea, zvracení, průjmy) u špatně léčených nemocných. Uremická perikarditida se může vyskytnout při ASL jak ve fázi oligoanurické, tak ve fázi časné diurézy. Není vyloučena ani při neoligoanurické formě. Je velmi závažným klinickým příznakem nedostatečně léčeného nemocného. Časté jsou i komplikace hematologické. V souvislosti se základní příčinou ASL může být přítomna normochromní normocytární anemie (hemodiluce, hemolýza, krvácení). Anemie však není typická pro ASL. Naopak její přítomnost nám může významně pomoci při diferenciální diagnostice s chronickým selháním ledvin. Poruchy hemokoagulace mohou být způsobeny jak trombocytopenií a trombocytopatií, tak poruchou koagulačních faktorů (sepse, léky, toxiny). Neurologické poruchy se projevují především postižením CNS. Vyskytují se zpravidla u nemocných v těžkých stavech (umělá ventilace, dialýza). Projevují se letargií, somnolencí, někdy naopak zvýšenou dráždivostí, zmateností a křečemi. Příčina není jednotná, může se zde uplatnit řada podpůrných faktorů (endotoxin, hypovolemie, iontové poruchy, hyperkalcemie), (Teplan, 2006). Jeden z důležitých důsledků akutního ledvinového selhání je chronické selhání ledvin, které může vyústit až v konečné stádium (Levin, 2007). Prognóza ASL významně závisí na jeho včasném rozpoznání, výskytu komplikací a zejména na promptním zahájení terapeutických opatření, která mohou rozvoji ASL 16

17 u lehčích případů zabránit nebo podstatně omezit trvání oligoanurie. Zatímco letalita samotného ASL zřejmě nepřesahuje 10 %, u nemocných s multiorgánovým selháním kolísá letalita při ASL stále okolo 50 % (v komplikovaných stavech mnohočetných traumat, generalizované sepse, po kardiogenním šoku až okolo 80 %), a to navzdory nespornému pokroku v dialyzačních metodách. Řádně léčení nemocní s ASL dnes totiž neumírají na selhání ledvin, ale na základní chorobu nebo v důsledku vzniklých komplikací (sepse, krvácení aj.). ASL v důsledku komplikací v těhotenství má letalitu asi 15 %, při polékovém či toxickém ASL je uváděna letalita cca % (Tesař, 2003) Průběh akutního selhání ledvin Průběh ASL lze schematicky rozdělit do několika fází: iniciální fáze, fáze oligurie nebo anurie, fáze časné diurézy, pozdní diuretická fáze a fáze reparace. Jako iniciální fáze se označuje období od počátku působení vyvolávající noxy do konce reverzibility, tj. do okamžiku, kdy vznikají změny strukturální. Včasná léčba např. hypovolemie nebo odstranění nefrotoxické noxy může zabránit další progresi. V tomto období dochází ke vzestupu koncentrace dusíkatých katabolitů a poklesu diurézy. Fáze oligurie nebo anurie trvá většinou 1 až 2 týdny, ale až 20 % u ASL vyžadujících dialýzu probíhá bez oligurie nebo anurie. U nekomplikovaných ASL dochází k dennímu vzestupu koncentrace urey o cca 10 mmol/l, kreatininu o 100 μmol/l, K o 0, 5 mmol/l, u onemocnění komplikovaného katabolismem stoupá koncentrace urey až o mmol/l, kreatinunu o 250 μmol/l, K o 2 mmol/l za den. Nemocný je v tomto období ohrožován především hyperkalemií (nebezpečná od 6,5 mmol/l) a hyperhydratací (plicní edém, edém mozku), gastrointestinálními, plicními a infekčními komplikacemi (Bureš, 2003). Fáze časné diurézy je charakterizována diurézou přesahující 300 ml/den. Tato diuréza je spojena s nízkou úrovní glomerulární filtrace a porušenými tubulárními funkcemi. Hladina dusíkatých látek je dosud vysoká a také v této fázi se objevují uremické komplikace (Teplan, 2006). Pozdní diuretická fáze začíná spontánním poklesem koncentrace dusíkových katabolitů. Většinou je přítomná polyurie, někdy i několikalitrová, nemocný je ohrožován dehydratací, hypokalemií a stále ještě infekcemi. 17

18 Ve fázi uzdravování se asi do 3 měsíců normalizuje glomerulární filtrace, koncentrační schopnost ledvin se upravuje zpravidla do půl roku (Bureš, 2003) Prevence akutního selhání Mnoha případům ASL lze předejít, je-li věnována péče zachování intravaskulárního volumu, udržena adekvátní srdeční funkce a minimalizovaná expozice nefrotoxickým látkám. Hypoperfuze ledvin znásobí neblahé účinky nefrotoxinů (Tesař, 2003). Zvýšenou pozornost je však třeba preventivně věnovat již rizikovým nemocným. Rizikové faktory pro vznik ASL jsou sepse, akutní pankreatitida, rabdomyolýza, hemolýza, jaterní insuficience, léčba aminoglykosidovými antibiotiky a cytostatiky (akutní hyperurikemie), umělá ventilace při respiračním selhání, terapeutická hypovolemie (rychlé odvodnění diuretiky), diabetes mellitus, paraproteinemie a hypovolemie (Teplan, 2006). Cílem preventivní strategie je zachovat renální funkce, předejít dialýze, předejít komplikacím jako objemovému přetížení, metabolické a elektrolytické rovnováze a v neposlední řadě předejít smrti (Venkataraman, Kellum, 2007). 2.2 Chronické selhání ledvin Chronické selhání ledvin (CHSL) je důsledkem progresivní ireverzibilní ztráty funkčních nefronů. Hranicí mezi chronickou nedostatečností ledvin a CHSL je glomerulární filtrace, při které již ledviny ani za bazálních podmínek, neudrží homeostázu vnitřního prostředí. Dolním limitem je clearance kreatininu okolo 0,1-0,2 ml/s, lze se však setkat i s hranicí glomerulární filtrace 0,33 ml/s a rovněž s údajem o určitém překrývání rozmezí mezi nedostatečností a selháním ledvin (Bureš, 2003). V klinické praxi často pro jednoduchost hodnotíme renální funkce pomocí sérového kreatininu (S kr ). Z tohoto hlediska užíváme rozdělení na méně závažné stadium chronické renální nedostatečnosti při vzestupu S kr mezi μmol/l lehký stupeň, při S kr μmol/l těžký stupeň a stádium chronického selhání ledvin S kr μmol/l (Lam, Eschenauer, 2007) Epidemiologie a základní rozdělení V České republice bylo v roce 2004 léčeno pro nezvratné selhání funkce ledvin nemocných, více než z nich bylo léčeno dialyzačními metodami a bylo po úspěšné transplantaci ledvin (Teplan, 2006). 18

19 Problémem je, že neexistuje jednotná úmluva o definici chronických ledvinových onemocněních a klasifikaci jednotlivých stádií. Stejně tak nejsou postupy pro detekci a hodnocení tohoto onemocnění (Johnson, 2004). Stadia chronického onemocnění ledvin (dle K/DOQI, 2002), (Teplan, 2006) Stadium Charakteristika GF (ml/s/1,73 m 2 ) Stadium 1 poškození ledvin s normální GF 1,5 Stadium 2 poškození ledvin s lehkým poklesem GF incipientní chronická renální insuficience (lehkého stupně) 1,0-1,5 Stadium 3 poškození ledvin se středním poklesem GF chronická renální insuficience středního stupně 0,5-1,0 Stadium 4 těžké poškození ledvin s poklesem GF chronická renální insuficience těžkého stupně 0,25-0,5 Stadium 5 chronické selhání ledvin (event. uremický syndrom) 0,25 Zatímco stadia 1 a 2 požadují očividné poškození ledvin, kritéria pro stadium 3 ještě požadují pokles glomerulární filtrace pod 1 ml/s/1,73 m 2 po dobu tří měsíců s viditelným poškozením ledvin nebo bez. Někteří pacienti mohou udržovat normální nebo vyšší glomerulární filtraci, i když je již přítomno poškození ledvin. Dalším problémem jsou starší lidé, u kterých nebyly rozpoznány znaky poškození ledvin, ale jejich glomerulární filtrace byla v rozsahu 1-1,5 ml/s/1,73 m 2 a jsou klasifikováni pouze jako pacienti se sníženou glomerulární filtrací a ne jako pacienti s chronickým ledvinovým selháním. Mužské pohlaví je spojováno s horšími renálními výsledky v mnoha studiích, včetně většího rizika konečného stádia renální insuficience a smrti. Odlišnosti mezi 19

20 pohlavím v glomerulární struktuře, glomerulární hemodynamice, dietě, změny v produkci a aktivitě lokálních cytokínů a hormonů v renálních buňkách přispívají k pohlavní rozdílnosti. Kromě toho u starších mužů dochází k větší ztrátě renální funkce a zvýšené glomerulární skleróze než u žen. Pohlavní rozdílnost v progresi chronického onemocnění ledvin je stále diskutabilní a dodnes nebyla plně objasněna, hlavní role se připisuje pohlavním hormonům. U mužů s věkem klesá hladina testosteronu, která pravděpodobně přispívá k poklesu svalové hmoty. Bylo dokázáno, že suplementace testosteronem zlepšuje svalovou sílu a proteinovou syntézu (Munikrishnappa, 2007). Dle americké studie NHANES III se odhaduje, že v populaci je 3,3 % pacientů ve stadiu 1; 3,0 % pacientů ve stadiu 2; 4,3 % pacientů ve stadiu 3, ale jen 0,2% pacientů ve stadiu 4 a 0,1 % pacientů ve stadiu 5. Pacientů se sníženou funkcí ledvin výrazně přibývá s věkem, např. ve věkové skupině nad 60 let je 17 % pacientů s glomerulární filtrací < 1,0 ml/s/1,73 m 2 (Levey, 2003). Zhruba polovina pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stadiu 3 a zhruba tři čtvrtiny pacientů ve stadiu 4 5 jsou starší než 70 let (Stevens, 2007). Stádium 5 je prezentováno neschopností udržet homeostázu a metabolický stav a stává se neslučitelným se životem. Je proto nezbytné zavést opatření, které umožní přežívání pacienta. Jedná se především o peritoneální dialýzu, hemodialýzu a transplantaci ledvin (Cibulka, Racek, 2007) Příčiny chronického selhání ledvin CHSL může být způsobeno celou řadou chorob, v pravidelném dialyzačním léčení se nejčastěji setkáváme s nemocnými s chronickou tubulointersticiální nekrózou (včetně chronické pyelonefritidy), chronickou glomerulonefritidou, postižením ledvin při cukrovce (tvoří v současné době cca 1/3 dialyzované populace a jejich podíl narůstá), hypertenzí a s nemocnými s polycystózou ledvin dospělého typu. Nemocní se systémovými chorobami pojiva a vaskulitidami, subakutními glomerulonefritidami, hereditárními nefritidami, myelomem atd. tvoří pouze malou část (Bureš, 2003) Faktory progrese chronické renální insuficience Progrese chronické renální insuficience je komplikovaný proces, ve kterém hrají důležitou roli hemodynamické i nehemodynamické faktory: progrese základního 20

21 onemocnění (diagnóza, věk, pohlaví, genetika), arteriální hypertenze, hypertrofie/hyperfiltrace v reziduálních nefronech, proteinurie, hyperfosfatemie, hyperlipoproteinemie, katabolismus/acidóza/malnutrice, hypermetabolismus/1 nefron (Teplan, 2006) Adaptace na ztrátu nefronů V průběhu onemocnění dochází k postupnému zániku funkčních nefronů. Ztráta 75 % glomerulární filtrace však ještě nevede k větším změnám vnitřního prostředí, a to v důsledku funkční adaptace reziduálních nefronů. Tato adaptace se projevuje na úrovni glomerulů hyperfiltrací v reziduálních glomerulech způsobenou zvýšením průtoku krve glomerulem a vzestupem nitroglomerulárního tlaku (Bureš, 2003). Progresi chronických renálních onemocnění lze rozdělit do dvou fází: V první fázi onemocnění je zánik nefronů podmíněn základním patologickým procesem. Jakmile však redukce počtu fungujících nefronů dosáhne určitého stupně, dochází v reziduálních glomerulech k závažné hypertrofii, na které se významně podílí aktivace růstových faktorů. Progrese renálního onemocnění vstupuje do druhé fáze, ve které se uplatňuje zánik nefronů mechanismem nezávislým na základním renálním onemocnění. Aktivace růstových faktorů může být způsobena řadou mechanismů (cytokiny, hyperlipidemie, makromolekulární depozita v mezangiu, zvýšený metabolismus v glomerulech, hemodynamické změny). V hypertrofovaných glomerulech však postupně dochází ke skleróze a tím k dalšímu zániku nefronů (Teplan, 2006). Z klinického hlediska je velmi důležité, při jak velkém snížení počtu fungujících nefronů dochází k rozvoji druhé fáze, kdy tedy hypertrofie reziduálních nefronů vede spontánně k rozvoji glomerulární sklerózy. Rozsáhlé studie u jedinců po jednostranné nefrektomii i příbuzenských dárců ledvin ukazují, že redukce renálního parenchymu musí být větší než 50 % fungujícího renálního parenchymu (nejpravděpodobněji nad 75 % ), (Teplan, 2001a). Současně změny funkční i morfologické postihují i renální tubuly. Charakteristická je hypertrofie proximálního úseku nefronu, někdy i hypertrofie tlusté části vzestupného raménka Henleovy kličky. Tyto změny mohou následně indukovat tubulointersticiální sklerózu, která má nepochybně taktéž významný vliv na rychlost progrese (Teplan, 2006). 21

22 Glomerulární poškození Zvětšení glomerulů je podmíněno řadou změn. Dochází k proliferaci mezangiálních buněk a zvýšené tvorbě mezangiální matrix. V glomerulech se nacházejí zmnožené trombocyty a monocyty. Tyto elementy jsou schopny uvolňovat cytokiny, látky ovlivňující glomerulární hemodynamiku a lokální hemokoagulaci. V mezangiálních buňkách se akumulují i cirkulující makromolekuly (např. gamaglobuliny, lipoproreiny a polypeptidy). Bylo prokázáno, že řada látek může regulovat růst glomerulárních buněk, zvláště buněk mezangiálních - jsou to tzv. růstové faktory (Teplan, 2006). Především se jedná o tyto faktory: IGF 1 (insulin- like growth factor 1), PDGF (platelet-derived growth factor), interleukin I, angiotensin II, EPGF (epidermal growth factor), endotelin, TGF b (transforming growth factor) a TNF (tumor necrosis factor), (Teplan, 2001a). Růstové faktory mohou být na začátku produkovány infiltrujícími monocyty a endoteliálními buňkami. Rovněž mezangiální buňky jsou schopny za určitých podmínek produkovat řadu růstových faktorů. Mezangiální buňky produkují též neutrální proteinázu, která působí na kolagenní komponentu extracelulární glomerulární matrix. V počátečních stadiích je syntéza kolagenu IV zvýšena, ale bylo pozorováno, že může dojít na k rezistenci na enzymatickou degradaci ovlivňovanou proteinázou IV. Tento proces může podporovat jizvení v glomerulech (Teplan, 2006) Tubulární poškození Progresi renálních onemocnění významně ovlivňují i změny tubulointersticiální. Zvýšení glomerulární filtrace v jednotlivých reziduálních nefronech je spojeno též se zvýšením profiltrovaného množství všech solutů, které pronikají glomerulární membránou. V důsledku zvýšené nálože jsou tubuly vystaveny nutnosti transportovat větší množství těchto látek, což znamená zvýšenou metabolickou zátěž tubulárních buněk. Z hlediska energetických nároků je velmi významný tubulární transport sodíkových iontů. Přestože frakční resorpce sodíku v reziduálních nefronech je v různé míře snížena, je hodnota absolutního množství sodíku transportovaného v jednom reziduálním nefronu zvýšená (Teplan, 2006). U nemocných s CHSL je diuréza většinou normální nebo se může v důsledku porušené koncentrační schopnosti ledvin vyskytnout i polyurie. Polyurie bývá provázena polydipsií se sklonem k dehydrataci. Močová koncentrace sodíku se trvale pohybuje okolo mmol/l (polyurická izostenurie), 22

23 celkové ztráty Na močí však mohou být při polyurii vysoké (až 500 mmol/24 h). Náhlé omezení příjmu NaCl v potravě bez zvážení ztrát Na do moči může být pro tyto nemocné nebezpečné. Zvýšené ztráty sodíku močí trvají (zvýšená hodnota FE Na ) a dochází k závažné dehydrataci, poklesu glomerulární filtrace a vzestupu sérových koncentrací urey a kreatininu a někdy i poklesu koncentrací Na v séru (depleční hyponatremie). Vylučování Na močí může v těchto případech přesahovat 200 mmol/24 h, ojediněle až mmol/24 h (Tesař, 2003). Byla zjištěna rovněž zvýšená spotřeba kyslíku v reziduálním renálním parenchymu. V souladu s těmito nálezy je i zjištění, že v reziduálních nefronech dochází k aktivaci Na + -K + -ATPázy a zvýšení syntézy ATP. Zvýšení ATP je propojeno se zvýšenou tvorbou volných kyslíkatých radikálů, které způsobují poškození intersticia a jeho jizvení. Další významný faktor, který může stimulovat intersticiální fibrózu, je pravděpodobně zvýšená tvorba amoniaku v reziduálních nefronech. Aktivace tohoto procesu je součástí adaptace reziduálních nefronů a pomáhá udržovat acidobazickou rovnováhu při sníženém počtu fungujících nefronů. Podle některých nálezů může zvýšená tvorba amoniaku indukovat alternativní aktivaci komplementu a depozice komplexu C5b-9 peritubulárně vede ke hromadění zánětlivých buněk a jizvení. V experimentu byl prokázán příznivý účinek podávání NaHCO 3, zřejmě v důsledku tlumení tvorby amoniaku. Dalším mechanismem zodpovědným za zvýšenou exkreci amoniaku je i snížená zpětná resorpce ve sběrných kanálcích. Titrovatelná acidita v jednotlivém nefronu stoupá především v důsledku poklesu reabsorpce fosfátů v proximálním a distálním tubulu. Tento mechanismus je zprostředkován zvýšenou hladinou parathormonu a je odrazem sníženého natrio-fosfátového kotransportu v luminálním kartáčovém lemu (Teplan, 2006). Vylučování dostatečného množství vodíkových iontů až do pokročilých stádií CHSL je umožněno zachováním dostatečně velké sekrece vodíkových iontů v reziduálních nefronech ve formě titrovatelné acidity při dostatečném přísunu fosfátů do tubulárního lumen. Zvýšená nabídka fosfátů do tubulárního lumen je umožněna tím, že při poklesu flomerulární filtrace stoupá koncentrace fosfátů v extracelulární tekutině, a tím i v glomerulárním filtrátu (Tesař, 2003). 23

24 Klesá zpětná resorpce některých aminokyselin, především fenylalaninu, glutaminu, prolinu a citrulinu a také metabolizace ornitinu, taurinu, serinu, treoninu, alaninu, argininu, tyrozinu a lysinu. Při chronické renální insuficienci je výrazně snížena i zpětná resorpce glutaminu, což vede ke tvorbě amoniaku i z jiných aminokyselin. Podle některých nálezů se může na intersticiální fibróze podílet i iont železa, který je uvolněn v tubulární moči z transferinu a katalyzuje tvorbu volných kyslíkových radikálů. V experimentálních studiích bylo možno prokázat nepříznivý vliv zvýšené nálože fosfátů a jejich tubulární resorpce v reziduálních nefronech. Kalcifikace v intersticiu korelují se sérovou hladinou fosfátů (Teplan, 2006). Při poklesu glomerulární filtrace pod hodnoty ml/min (0,24 0,33 ml/s) však již zmíněné kompenzační mechanismy nestačí a vzniká metabolická acidóza se zvětšující se aniontovou mezerou (Tesař, 2003). Významnou roli při zpomalení progrese renální insuficience má konzervativní léčba. Konzervativním léčením rozumíme postupy spočívající v úpravě či příznivém ovlivňování metabolických a funkčních odchylek při chronické renální insuficienci a při CHSL cestou dietní a medikamentózní (především léčba hypertenze). Je důležité konzervativní léčebné postupy zahájit již v časném stadiu snížení reálních funkcí to je v době, kdy hladina sérového kreatininu je jen lehce zvýšena (dosáhne hodnoty kolem 150 μmol/l) tak, aby všemi dostupnými léčebnými postupy byla zpomalena, resp. i zastavena progrese CHSL. Nejpozději v tomto stadiu by měla být také objasněna etiologie základního onemocnění, které by mohlo být přímo léčebně ovlivnitelné (Teplan, 2006) Výskyt a prognóza při chronickém selhávání ledvin Chronické ledvinové onemocnění je prokazatelně spojeno s předčasnou mortalitou a sníženou kvalitou života (Saydah, 2007). V posledních třiceti letech je zaznamenáván zvyšující se narůst pacientů s chronickým selháváním ledvin. Tento trend je v prvé řadě dáván do souvislostí se stále se zlepšující lékařskou péčí a technologickým pokrokem. V souhrnu můžeme říci, že stále více pacientů má přístup k dialýze a dožívají se vyššího věku (Cibulka, Racek, 2007). 24

25 Studie ukazují, že u evropské populace mladší než 64 let incidence terminálního selhání ledvin pravděpodobně nestoupá, i když mírně přibývají nemocní s terminálním selháním ledvin na podkladě diabetické nefropatie a mírně ubývají pacienti s nediabetickým selháním ledvin. Celková incidence terminálního selhání ledvin je ale stále více ovlivňována věkovou kategorií nad 65 (a nad 75) let. Zvyšující se incidence terminálního selhání ledvin je jistě dána kombinací zvyšujícího se průměrného dožití evropské populace s liberálnějším přístupem k zařazování pacientů ve věku nad 75 let do dialyzačního programu (Tesař, 2006a). Prevalence pacientů s chronickým selháním ledvin léčených náhradou funkce ledvin stále roste. Dialyzační léčba je velmi nákladná, obvykle je na léčbu 0,1 0,2 % populace vynakládáno 4 7 % celkových nákladů na zdravotní péči. Kvalita života dialyzovaných pacientů je jistě proti nedialyzovaným pacientům s chronickou renální insuficiencí výrazně snížena a mortalita pacientů s terminálním selháním ledvin léčených hemodialýzou přitom zůstává stále velmi vysoká (roční mortalita %). Jedna švédská studie zkoumala prognózu pacientů s chronickou renální insuficiencí a došla k závěru, že více než polovina pacientů s velmi pokročilou chronickou renální insuficiencí mohla být léčena konzervativně (bez nutnosti léčby náhradou funkce ledvin) více než rok. I když byla mortalita pacientů s pokročilou chronickou renální insuficiencí vysoká, byla přece jen nižší než mortalita dialyzovaných pacientů. Ukazuje se tedy, že i u takto pokročilé chronické renální insuficience může mít smysl se snažit zahájení dialyzační léčby oddálit (Evans, 2005) Orgánové komplikace při chronickém renální insuficienci Většina pacientů s chronickým onemocněním ledvin o svém onemocnění neví. Mezi časté komplikace patří primárně ateroskleróza, kardiovaskulární problémy, malnutrice, anémie a mnoho dalších, které mají negativní efekt na prognózu a kvalitu života (Coresh, 2005). Protože ledviny vykonávají také důležitou hormonální funkci, existuje také řada komplikací spojených s nedostatkem důležitých hormonálních regulátorů. Jako nejvýznamnější problémy se jeví renální anémie a renální osteodystrofie (Cibulka, Racek, 2007). 25

26 CHSL nemusí mít až do velmi pokročilých stadií žádnou klinickou symptomatologii a bývá často zjištěno náhodně u nemocných vyšetřovaných z jiných důvodů. Klinická symptomatologie zahrnovaná pod pojmem uremický syndrom se objevuje obvykle až při poklesu glomerulární filtrace pod 0,25 ml/s. Uremický syndrom je projevem poškození řady orgánů změnami vnitřního prostředí a metabolickými změnami, ke kterým dochází v terminální fázi CHSL (Tesař, 2003). Pacienti s renální insuficiencí mají v důsledku snížené renální clearance kyseliny močové vyšší urikemii než běžná populace. Kyselina močová je normálně vylučována ze dvou třetin ledvinami a z jedné třetiny gastrointestinálním traktem, u pacientů s renálním selháním je vylučování z gastrointestinálního traktu zřejmě rozhodující formou eliminace kyseliny močové. K možným příčinám vysokého výskytu hyperurikemie u pacientů s chronickým selháním ledvin patří vedle omezené renální clearance časté užívání diuretik a častý výskyt hypertenze a metabolického syndromu, s kterými je hyperurikemie často spojena. Hyperurikemie je ale zřejmě i naopak nezávislým rizikovým faktorem vývoje chronického onemocnění ledvin v běžné populaci. Riziko vývoje terminálního selhání ledvin může být dle japonských dat u pacientů s hyperurikemií srovnatelné s pacienty s proteinurií (Suliman, 2006). Celková produkce oxidu dusnatého je snížená u chronického ledvinového onemocnění a přispívá ke kardiovaskulárním komplikacím a k další progresi ledvinového onemocnění. Pravděpodobná příčina poklesu oxidu dusnatého u těchto pacientů je snížená dostupnost substrátu (L-arginin), kvůli zhoršené renální biosyntéze L-argininu a sníženému transportu L-argininu do endoteliálních buněk. Další příčinou je zvýšená hladina inhibitorů NO syntézy, zvláště nesymetrického dimethylargininu (Baylis, 2008). Až 50 % úmrtí ve stádiu 5 je způsobeno kardiovaskulárním onemocněním (Szromba, 2006). Chronické selhávání ledvin má stále větší prevalenci mezi mnoha různými populacemi na světě, včetně USA a Evropy. Velké množství komplikací vede ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku a mortalitě. Avšak nyní se ukazuje, že včasná detekce chronické renální insuficience a intervence, jsou schopny předcházet komplikacím (Munikrishnappa, 2007), zlepšit prognózu těchto pacientů a v neposlední řadě i snížit léčebné náklady (Cibulka, Racek, 2007). 26

27 3 Metabolismus a fyziologický význam základních živin 3.1 Metabolismus a fyziologický význam bílkovin a aminokyselin Fyziologické aspekty Bílkoviny patří společně s tuky a sacharidy k hlavním živinám. Jsou součástí všech buněk organismu a musí být neustále obnovovány. Bílkoviny jsou jediným zdrojem dusíku a síry, které nejsou obsaženy v ostatních živinách. Zatímco tuky se mohou v těle tvořit ze sacharidů a sacharidy z bílkovin, tvorba vlastních bílkovin je závislá výhradně na jejich příjmu potravou. Bílkoviny jsou hlavní stavební složkou podpůrných orgánů a svalstva. Plní rovněž řadu fyziologických funkcí (ve formě hormonů, enzymů, protilátek). I za fyziologických podmínek probíhá v organismu určitý stupeň metabolické degradace bílkovin (0,6 0,8 g/kg/den), (Teplan, 2000) Aminokyseliny a jejich rozdělení Rostliny syntetizují všechny aminokyseliny z anorganických sloučenin (dusík získávají z dusičnanů půdy vytvořený z amoniaku činností nitrifikačních bakterií). Živočichové jsou odkázáni na organické dusíkaté látky vyrobené rostlinami nebo jinými živočichy (dostávají je potravou v podobě proteinů). Neumějí totiž vytvořit aminovou skupinu NH 2. Bílkoviny se musí v trávicím traktu živočichů rozložit na aminokyseliny a opět vzniknout,, de novo jako bílkoviny tělu vlastní (Teplan, 2000). V polovině minulého století definoval Rose na základě změn dusíkové bilance po příjmu diet ochuzených o jednotlivé aminokyseliny dvě skupiny aminokyselin esenciální a neesenciální (Holeček, 2006). Aminokyseliny rozdělujeme na esenciální (nezbytné), které musí organismus přijmout v potravě, neboť si je nedovede sám vytvořit, semiesenciální, které jsou nezbytné v určitých situacích (růst, renální insuficience apod.) a neesenciální (postradatelné), které sice organismus potřebuje, ale dokáže si je vytvořit. Esenciální aminokyseliny: leucin, izoleucin, valin, methionin, fenylalanin, lyzin, treonin, tryptofan. 27

28 Semiesenciální aminokyseliny: histidin, arginin (období růstu), tyrozin (selhání ledvin). Neesenciální aminokyseliny: glycin, kyselina glutamová, glutamin, serin, taurin, alanin, ornitin, cystein, prolin, hydroxyprolin, kyselina asparágová, asparagin (Teplan, 2000). Za určitých stavů (např. ledvinové selhání) lze dodat do organismu ketoanaloga či hydroxyanaloga esenciálních aminokyselin, které jsou následně v játrech transaminována na plnohodnotné aminokyseliny (leucin, izoleucin, valin, metionin, fenylalanin), (Teplan, 2000). Tato skutečnost, že z v organismu mohou vznikat esenciální aminokyseliny z jejich ketoanalog, je úspěšně využívána v léčbě chronické renální insuficience (Holeček, 2006) Biologická hodnota bílkovin Kvalita bílkovin se vyjadřuje biologickou hodnotou, která se určuje buď jako podíl esenciálních aminokyselin k jejich celkovému obsahu, či poměrem sledované bílkoviny k bílkovině standardní (vaječné), (Teplan, 2000). Biologickou hodnotu bílkovin lze také vyjádřit jako procentuální množství dusíku využitého v organismu z dusíku absorbovaného z potravy. V praxi se nejprve změří množství dusíku vyloučeného jedincem při příjmu bezbílkovinné diety. Poté se podá malé množství testovaného proteinu a zjišťuje se nárůst množství vylučovaného dusíku. Čím je skladba proteinů kvalitnější, tím je nárůst množství vylučovaného dusíku nižší (Holeček, 2006). Zároveň musí být přítomny všechny nezbytné neesenciální bílkoviny a koncentrace každé esenciální aminokyseliny musí odpovídat její minimální denní potřebě (Teplan, 2006). Biologicky kompletní, plnohodnotné bílkoviny obsahují všechny esenciální aminokyseliny v harmonickém vzájemném poměru a potřebném množství. 28

29 Biologicky nekompletní, neplnohodnotné bílkoviny buď nemají všechny esenciální kyseliny, nebo je obsahují v nesprávném poměru. Aminokyselina, které je v bílkovině nejméně, se nazývá limitující aminokyselina. Např. u luštěnin je limitující aminokyselinou metionin, u pšenice lyzin, u kukuřice tryptofan, u sóji methionin a cystein. Z obilovin má největší hodnotu žito, nejnižší pšenice. Brambory obsahují pouze 2 % bílkoviny (protuberin), která je však kvalitní s vysokým obsahem methioninu a cysteinu (Teplan, 2000) Fyziologická potřeba bílkovin U dospělého jedince je každý den syntetizováno a degradováno okolo 300 g tělesných bílkovin, což představuje 1 2 % jejich celkového množství. Mezi jednotlivými proteiny jsou však výrazné rozdíly. Proteiny kosterního svalstva mají poločas okolo 180 dní, albuminy 10 dní a proteiny střevní sliznice pouze 2 3 dny. Velmi rychlý obrat (hodiny či minuty) některých enzymů a regulačních faktorů představuje jeden ze základních mechanismů řízení metabolismu a přizpůsobení organismu na změny ve vnitřním i vnějším prostředí. Obrat proteinů se fyziologicky snižuje při hladovění a zvyšuje po příjmu potravy. Zvýšený obrat bílkovin u zátěžových stavů umožňuje rychle odstranit dočasně postradatelné proteiny a využít aminokyseliny získané při jejich degradaci pro syntézu proteinů nezbytných k aktivaci obranných reakcí a reparaci poškozených tkání. Tyto adaptivní změny však mají kromě pozitivních i řadu negativních důsledků. Zvýšený obrat bílkovin u zátěžových stavů je jedním z hlavních patogenetických faktorů rozvoje negativní dusíkové bilance (Holeček, 2006). Bilančními studiemi bylo zjištěno, že minimální nutný přívod kvalitního proteinu činí kolem 0,5 g/kg/den za předpokladu malé fyzické zátěže. Tento příjem je nutný ke krytí bazálních ztrát vznikajících při metabolických pochodech v organismu. Pro normální aktivitu je zapotřebí asi dvojnásobek tohoto množství (funkční minimum), u kvalitního proteinu činí 0, 75 g/kg/den. Nároky na přívod bílkovin ovlivňuje řada faktorů: stravitelnost potravin, rychlost syntézy bílkovin v těle, podíl sacharidů a tuků ve výživě, horečka, stresová situace, užívání léků, závažné metabolické poruchy apod. Doporučená dávka bílkovin činí 10 až 15 % energetické hodnoty, tj. kolem 0,8 až 0,9 g bílkoviny/kg/den. Je třeba počítat i s tzv. specificko-dynamickým účinkem stravy, tzn. že zhruba 10 % energetické hodnoty 29