HYPNOTIKA SOUÈASNÉ MOŽNOSTI

Transkript

1 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Nová psychofarmaka HYPNOTIKA SOUÈASNÉ MOŽNOSTI A NOVÉ TRENDY V LÉÈBÌ NESPAVOSTI HYPNOTICS CURRENT TRENDS IN THE TREATMENT OF INSOMNIA MARTIN ANDERS 1, JAROMÍR ŠVESTKA 2 1 Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN Praha 2 Psychiatrická klinika FN a LF v Brnì SOUHRN Nespavost, jako primární onemocnìní nebo jako doprovodný symptom tìlesných èi duševních poruch, patøí k velmi èastým zdravotním problémùm souèasné populace. Její dopad je patrný na tìlesném i duševním zdraví, sociálním statutu a kvalitì života postižených jedincù. Léèba je vždy záležitostí komplexní, zahrnující pøístupy nefarmakologické, farmakologické a jejich kombinaci. Souèasná medikamentózní léèba vychází zejména z alosterické modulace receptorù GABA benzodiazepinovými a nebenzodiazepinovými látkami. Souèasné poznání A fyziologie spánku je spojeno i s vývojem nových úèinnìjších a bezpeèných hypnotik ovlivòujících pøevážnì GABA A receptory. Klíèová slova: nespavost, hypnotika, gama aminomáselná kyselina (GABA), agonisté GABA receptoru SUMMARY Insomnia is prevalent in many populations, both as a primary disorder and as a symptom of many medical and psychiatric conditions. The medical, psychiatric, and social costs of insomnia are significant, and treatment is important to restoring the quality of life for those who suffer from the condition. Managing and treating insomnia are complex and often multifactorial processes; treatments include both pharmacological and nonpharmacological interventions. The current hypnotics are based on benzodiazepine and nonbenzodiazepine modulations of gamma-aminobutyric acid type A receptors. Recent progress in understanding of the neurobiology of sleep point the way to safer, more effective therapies. Key words: insomnia, hypnotics, γ-aminobutyric acid (GABA), GABA receptor agonist Anders M, Švestka J. Hypnotika souèasné možnosti a nové trendy v léèbì nespavosti. Psychiatrie 2005; 9(3): Úvod Nespavost, pøíèiny a dìlení Nespavost (insomnie) je jeden z nejèastìji léèených zdravotních problémù, ale její pøíèiny jsou èasto skryty a zùstávají ignorovány. Nespavost je charakterizována jako komplex symptomù, který zahrnuje problémy s usínáním, udržením spánku, zkrácením doby spánku nebo jeho èastým pøerušováním. Takový spánek není osvìžující a dochází k narušení denního fungování jedince, vzniku únavnosti, zhoršení soustøedìní a reaktivity. Pøísnìjší definice hovoøí o ztíženém usínání (delším než 30 min.), opakovaném noèním probouzení (více než 3krát za noc), pøedèasném probouzení (o více než 30 minut pøed obvyklým èasem), zkrácené délce spánku (ménì než 6 hodin) a snížené kvalitì spánku. Dle souèasných klasifikací (MKN-10 a DSM-IV) se musí insomnie vyskytovat nejménì 3krát týdnì po dobu alespoò jednoho mìsíce a narušovat sociální funkce jedince, aby mohla být uznána za psychickou poruchu. Potíže se mohou vyskytovat jako zcela nezávislá porucha (primární insomnie DSM-IV nebo neorganická MKN-10, ICSD-1990 International Classification of Sleep Disorders) nebo mohou být souèástí projevu jiného onemocnìní (sekundární insomnie MKN-10 nebo organické, zpùsobené jinou psychickou èi somatickou poruchou èi užíváním lékù nebo psychoaktivních látek DSM-IV, ICSD-1990). Insomnie mùžeme dìlit dle pøíèiny, dle délky trvání poruchy nebo dle typu poruchy spánku. Primární insomnie 209

2 Nová psychofarmaka dle ICSD-1990 mùže být zpùsobena vnitøními pøíèinami (psychofyziologická insomnie, idiopatická insomnie) nebo vnìjšími pøíèinami (nevhodná spánková hygiena, nespavost zpùsobená prostøedím, syndrom noèního pøejídání). Psychofyziologická insomnie tvoøí cca 15 % ze všech insomnií a mùže být pøechodná nebo chronická; je výsledkem pùsobení psychických faktorù (stresu, napìtí) a pøetrvává v dùsledku negativního podmiòování, tj. obav èi fobií z nespavosti, které jsou významným udržujícím faktorem. Idiopatická insomnie je charakterizována jak nespavostí, tak reziduální dysfunkcí pøes den, vzniká v dìtství a pøetrvává do dospìlosti. Sekundární insomnie doprovází rùzné psychické poruchy, zejména depresivní a úzkostné poruchy (Roth et al., 2003), posttraumatické stresové poruchy, schizofrenii, demenci aj.; vyskytuje se u % nemocných s psychiatrickou diagnózou (Buysse et al., 1994; Ohanyon et al., 1997). Insomnie se rovnìž èasto vyskytuje u jedincù škodlivì užívajících nebo pøímo závislých na psychostimulanciích, kofeinu, alkoholu, kokainu, a mùže se vyskytnout i pøi léèbì kortikoidy, methylxantiny, betamimetiky, nìkterými antidepresivy napø. SSRI a jinými preparáty. Insomnie mùže doprovázet i jiné poruchy spánku, jako jsou syndrom neklidných nohou, spánková apnoe, porucha spánkového rytmu vèetnì jet-lag syndromu apod. Sekundární forma doprovází èetná somatická onemocnìní obzvláštì bolestivá (napø. artritis) nebo spojená s poruchami dýchání (chronické mìstnavé srdeèní selhávání, chronické obstrukèní plicní choroby) (Roth et al., 2003), ale také mùže být indukována farmakoterapií jak somatických, tak psychických poruch (Nierenberg et al., 1999). Dle délky trvání rozeznáváme insomnii pøechodnou (do 7 dnù), krátkodobou (7 28 dnù) a dlouhodobou (perzistentní nebo-li chronickou), pro kterou je charakteristické trvání nespavosti spojené s narušením denního fungování jedince a psychickou nepohodou po dobu nejménì jednoho mìsíce (èasto spíše týdny a mìsíce) (Neubauer, 2004). Chronická nespavost se mùže vyvinout z psychofyziologické insomnie, která je zpùsobena kombinací strachu z neusnutí a nevhodnou spánkovou hygienou, z poruch cirkadiánního rytmu, jako je syndrom pøedsunuté fáze, které mùžeme èasto nalézt u starších jedincù nebo z poruch spánku spojených s prací ve smìnném provozu (Kupfer et al., 1997). Insomnie mùžeme také dìlit dle typu poruchy noèního spánku, který je charakterizován: ztíženým usínáním (dyskoimesis), pøedèasným probouzením (dysfylaxis), opakovaným noèním probuzením, neklidným spánkem (agrypnia) èi nedostateènou hloubkou spánku (dysnystaxis). Výskyt insomnie Výskyt nespavosti v obecné populaci se pohybuje mezi % (Ford et al., 1989; Balter et al., 1992; Hohagen et al., 1993; Radecki et al., 1993; Simon et al., 1997; Katz et al., 1998; Grunstein, 2002), jiní autoøi udávají až 40 % (Mendelson et al., 1995; Ûstun et al., 1996). Z tohoto poètu % obyvatelstva trpí pøechodnou nebo krátkodou insomnií, zatímco % chronickou nespavostí, trvající mìsíce až roky. Vyšší výskyt insomnie byl pozorován ve vyšším vìku, u žen, v nižších socioekonomických skupinách, ale také u nezamìstnaných a pøi pøítomnosti jiných psychických nebo somatických onemocnìní (Ford et al., 1989; Radecki et al., 1993; Vinaø, 2001). Insomnie má vìtšinou recidivující a chronifikující prùbìh; % osob s nespavostí jí trpìlo i po 1 3,5 letech (Ganguli et al., 1996). Jen % osob s insomnií vyhledá lékaøe a z nich jen tøetina je adekvátnì léèena. PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Dùsledky insomnie Typickým dùsledkem akutní spánkové deprivace, za což mùžeme považovat zkrácení spánku na 4 6 hodin oproti døívìjším vyšším hodnotám, je narušení kognitivních funkcí, pozornosti, zpomalení reaktivity a myšlení, ale také rozhodování (Van Dongen et al., 2003). Jedinci trpící insomnií si èastìji stìžují na další somatické a psychické potíže (cefalgie a jiné typy bolesti, gastrointestinální potíže a dysforie). Podávají nižší pracovní výkon, jsou èastìji a déle v pracovní neschopnosti a vykazují vyšší spotøebu zdravotnické péèe (Kuppermann et al., 1995; Simon et al., 1997; Hauri, 1997; Roth et al., 1999; Shochat, 1999; Zammit et al., 1999). Rovnìž jsou u nich evidovány èastìjší úrazy a dopravní nehody (Gallup Organization, 1991; Balter et al., 1992; Schweitzer et al., 1992; Shapiro et al., 1993; Weissmann et al., 1997; Chevalier et al., 1999). Jiné studie prokázaly vyšší výskyt mikrospánkù u øidièù trpících insomnií (Balter et al., 1992; Schweitzer et al., 1992). Osoby trpící déletrvající insomnií mají vyšší riziko vzniku depresivních i úzkostných poruch a závislosti na psychoaktivních látkách vèetnì alkoholizmu (Ford et al., 1989; Livingston et al., 1993; Breslau et al., 1996; Chang et al., 1997). Bylo prokázáno, že lidé, kteøí spí 6 7 hodin dennì, žijí déle než ti, kteøí spí více než 8 hodin nebo ménì než 4 hodiny (Kripke et al., 2002). Schwartz se spolupracovníky (1999) nalezl významnou souvislost mezi insomnií a následným infarktem myokardu èi koronární pøíhodou. Trvání spánku ménì než 6 hodin nebo naopak déle než 9 hodin je spojeno se zvýšením výskytu diabetu mellitu (Gottlieb et al., 2005). Nìkterá zjištìní jsou zmíròována tím, že výše popsané pøíznaky a potíže vyplývají z akutní spánkové deprivace. Skuteènost je však odlišná u nemocných trpících chronickou insomnií. U chronických nespavcù byla popsána naopak zvýšená vigilita ( hyperarousal ) a nebyla u nich pozorována následující den zvýšená únavnost, ospalost ani zpomalená reaktivita. Proto se nìkteøí autoøi domnívají, že hyperarousal odpovídá zvýšené aktivitì stresové osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny, což by mohl být buï kompenzaèní dùsledek chronické insomnie, pøípadnì pøíèina perzistentní nespavosti (Benca, 2001; Richardson et al., 2001). Obecné zásady léèby nespavosti Pøedtím, než mùže být zvolena vhodná léèba, je nezbytné dùkladné klinické a laboratorní vyšetøení, aby byla vylouèena pøípadná somatická pøíèina insomnie. Zvládání nespavosti je vždy komplexní záležitost a zahrnuje jak farmakologické, tak nefarmakologické intervence. Dùležité, zejména u primární insomnie, je ovlivnìní rozmanitých psychologických, behaviorálních, fyziologických nebo s prostøedím a životním stylem spojených faktorù. U primární insomnie je na prvním místì volba nefarmakologického postupu, jako je úprava spánkové hygieny s omezením spánku pøes den, dostatek pohybové aktivity a cvièení pøes den, uléhání do postele vždy ve stejný èas, a to i o víkendech, zajištìní optimální teploty, ticha a tmy v ložnici, vylouèení tìžkých jídel, kofeinu, nikotinu, alkoholu a jiných drog veèer, vylouèení sledování televize èi poslechu rádia v posteli, eventuálnì teplá koupel pøed spaním. Z dalších nefarmakologických postupù je možno zvolit relaxaèní techniky, autogenní trénink èi kognitivnì behaviorální psychoterapii (Holbrook et al., 2000; Morin et al., 1999). Farmakologická intervence patøí k nejèastìjším zpùsobùm léèby nespavosti. Nìkteré studie (Roehrs et al., 2004) docházejí k závìrùm, že bìhem 18 mìsícù až 7 % populace obdrží jeden nebo více receptù, které jsou pøedepsány pro problémy 210

3 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 spojené s nespavostí. Mezi používané skupiny farmak patøí antihistaminika, agonisté benzodiazepinových a nebenzodiazepinových receptorù, sedativní antidepresiva, antipsychotika, melatonin a fytofarmaka (napø. valeriana officinalis) (Kupfer, 1997; Sateia et al., 2004). K nejvíce pøedepisovaným patøí hypnotika a anxiolytika. Vzhledem k dobøe známým problémùm spojeným s podáváním benzodiazepinù roste obliba a užití nebenzodiazepinových látek a farmak, která nejsou definována primárnì jako hypnotika (Roehrs et al., 2004; Ray et al., 2000; Roehrs et al., 1992; Roth et al., 1991). Léèba hypnotiky by se mìla øídit nìkolika základními pravidly. Podávání hypnotik by mìlo být limitováno 4 týdny, pøednostnì by mìla být podávána jen dle potøeby, nikoliv kontinuálnì, a v co nejnižších ještì úèinných veèerních dávkách. Pro svou prokázanou úèinnost a pøijatelnou bezpeènost jsou preferována hypnotika III. generace zolpidem a zopiklon, i když nìkteøí autoøi soudí, že je dosud lege artis pøedpisovat i benzodiazepinová hypnotika. Výjimeènì je využíváno hypnotického úèinku antihistaminik, který vìtšinou pøetrvává i následující den a navíc na tyto látky rychle vzniká tolerance èi valeriany, jejíž hypnotické pùsobení nebylo nikdy prokázáno. Melatonin patøí mezi možné alternativy, ale nemá prokázanou ani hypnotickou úèinnost ani dostateènou bezpeènost (vazokonstrikèní úèinek, ovlivnìní imunitního systému). Pøi insomnii u psychiatrických poruch jsou preferována hypnosedativnì pùsobící antidepresiva (amitriptylin, mirtazapin, trazodon) nebo antipsychotika (chlorprothixen, quetiapin, levomepromazin, olanzapin,) a je snaha se vyhnout preparátùm s budivým úèinkem (amisulprid, dopaminomimetika, milnacipran, nortriptylin, reboxetin, sulpirid a dalším). Farmakoterapie nespavosti Jak již vyplynulo z pøedchozího textu, souèasnou farmakoterapii ovládají hlavní dva smìry, a to užití benzodiazepinových a nebenzodiazepinových modulátorù receptorù gama- -aminomáselné kyseliny GABA A (Neubauer, 2003; Nowell et al., 1997; Elie et al., 1999; Hedner et al., 2000). Poznání funkce GABA a zejména receptorových subtypù se i nadále rozšiøuje a dovoluje vývoj nových terapeutických pøístupù (Bateson, 2004; Iversen, 2004; Uchikawa et al., 2002; Borbely et al., 1991; National Heart Lung and Blood Institute Working Group on Insomnia, 1999; National Institute of Mental Health, 1984). Za nejproblematiètìjší oblast je považováno farmakologické ovlivnìní chronické insomnie a v praxi je velmi dùležité rozlišovat mezi chronickou a krátkodobou insomnií, aèkoliv není zcela zøejmé, jak pøesnì diferencovat tyto dvì diagnózy a jak léèit nemocné, kteøí pøecházejí z fáze krátkodobé do chronické (Krystal, 2004). Benzodiazepiny Benzodiazepiny oproti prvotní generaci hypnotik (barbiturátová øada) pùsobí podstatnì selektivnìji v centrálním nervovém systému, neboś ovlivòují jen specifické oblasti na rozdíl od neselektivního tlumivého pùsobení barbiturátù na celý mozek vèetnì kùry, podkoøí a prodloužené míchy. Pùsobení benzodiazepinù vyplývá z alosterické modulace GABA receptorù, specificky subtypu A (Kupfer, 1997; Neubauer, 2004). Oproti následné III. generaci hypnotik však ovlivòují jak alfa 1,2,3 a 5 tak beta 2,3 a gamma 2 podjednotky GABA A receptorù oproti selektivnímu nebo alespoò preferenènímu ovlivnìní alfa 1. Benzodiazepiny se vìtšinou váží na kombinaèní typy alfa 2 beta 3 gamma 2 a alfa 1 beta 2 gamma 2, které tvoøí % všech GABA A receptorù senzitivních k benzodiazepinùm. GABA patøí k hlavním inhibiènì pùsobícím neurotransmiterùm Nová psychofarmaka v centrálním nervovém systému a ovlivòuje zhruba 30 % všech synapsí. Receptor GABA A zprostøedkovává rychlou inhibièní aktivitu GABA, která vede ke snížení neuronální aktivity. Receptory GABA A jsou vybaveny celou øadou modulaèních vazebných míst. Benzodiazepiny se vyznaèují úèinkem sedativním/hypnotickým (agonistické pùsobení na alfa 1 receptory), antikonvulzivním (alfa 1 a 4, beta 3, gamma 2 ), amnestickým (alfa 1 a snad i jiné podtypy), anxiolytickým a myorelaxaèním (agonizace alfa 2 receptorù), narušujícím motoriku ovlivnìním alfa 2,3, alfa 6, beta 3 a gama 2 podtypù (Mehta et al., 1999; Borman, 2000; Rudolph et al., 2001; Smith, 2001 a další). Na rozdíl od III. generace hypnotik potlaèují sekreci èi koncentraci melatoninu v séru (Kabuto et al., 1986; McIntyre et al., 1988; Monteleone et al., 1989; Wakabayushi et al., 1991; Hajak et al., 1996; Djeridane et al., 2003), i když existují i protichùdné výsledky (Meissl et al., 1994; Copinschi et al., 1990; Donaldson et al., 1991). Sekreci melatoninu potlaèují flunitrazepam, alprazolam, spornì diazepam a neovlivòují triazolam, temazepam a klonazepam. Benzodiazepinová hypnotika jsou nespornì terapeuticky úèinná a prodloužila objektivnì celkovou dobu spánku v prùmìru o 62 minut a také zkrátila usínání dle subjektivního hodnocení probandù o 14 minut dle metaanalýzy 45 studií s 2672 nemocnými (Holbrook et al., 2000). Benzodiazepiny byly významnì úèinnìjší než placebo ve zkrácení spánkové latence, prodloužení spánku, v snížení poètu noèních probuzení a zlepšení celkové kvality spánku. Jejich hypnotická úèinnost však po 2 4 týdnech vymizela. Benzodiazepinová hypnotika mají však také øadu nevýhod. Potlaèují REM fázi spánku a tím i snìní a konsolidaci pamìśových stop a 3. a 4. fázi NREM spánku s dùsledkem narušení trvalých pamìśových stop a prodlužují spánek témìø výluènì prolongováním 2. stadia NREM spánku. Zvyšují toleranci a ztrácí hypnotickou úèinnost do 4 6 týdnù, dlouhodobì úèinkující preparáty (napø. flunitrazepam, nitrazepam, diazepam, chlordiazepoxid aj.) vyvolávají pøilišnou sedaci, ospalost, únavnost, poruchu pozornosti, zhoršují motoriku a reakèní pohotovost i následující den. Pùsobí amnesticky a mohou zpùsobit nejen krátkodobou anterográdní amnézii, která se dostavuje bezprostøednì po aplikaci napø. midazolamu èi flunitrazepamu, ale i narušení epizodické pamìti (vzpomínky na urèité události, jejich okolnosti a èasové souvislosti), zvláštì pøi kombinaci s požíváním alkoholu. Narušení kognitivních funkcí je zvláštì zøetelné u starších osob užívajících dlouhodobì, ale i krátkodobì benzodiazepiny (Hanlon et al., 1998, Barnas et al., 2002; Paterniti et al., 2002). Vysazení benzodiazepinù pøitom mùže vést k úplné restituci kognitivních funkcí (Salzman, 1991; Salzman et al., 1992). Benzodiazepiny tlumí centrální i periferní složku respirace a vyvolávají pøíznaky syndromu z odnìtí (rebound insomnie, abstinenèní syndrom). Potencují výraznì úèinek alkoholu s nebezpeèím útlumu dýchacího centra, vyvoláním agresivity a pøípadnì zmatenosti. Podávání benzodiazepinù mùže vést ke vzniku psychické i fyzické závislosti, a to v závislosti na dávce a délce užívání. Závislost vznikne døíve (již za 1 2 mìsíce) u pacientù užívajících vysoké dávky vysoce miligramovì úèinných preparátù, jako jsou alprazolam, triazolam, flunitrazepam a lorazepam, oproti nízkým dávkám nízkopotentních benzodiazepinù, jako jsou chlordiazepoxid, oxazepam èi klorazepat. Benzodiazepiny vyvolávají fyzickou závislost, což se projeví po jejich vysazení abstinenèními pøíznaky: anxieta, insomnie, tremor, pocení, tachykardie, nauzea, parestezie, hyperestezie, derealizace, svalové záškuby, 211

4 Nová psychofarmaka PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Tabulka 1: Pøehled benzodiazepinù dostupných v ÈR: dìlení dle trvání úèinku poločas vylučování název účinné látky obchodní název výrobce Krátkodobé (t 1/2 6hod.) Střednědobé (6 < t 1/2 31hod.) Dlouhodobé (t 1/2 > 31hod.) cinolazepam mg midazolam 7,5 15 mg nitrazepam 2,5 10 mg flunitrazepam 0,5 1 mg oxazepam mg clonazepam 0,5 2 mg diazepam 5 10 mg ** přípravek podléhá zvláštnímu režimu preskripce Gerodorm 40 mg tbl. Dormicum inj. sol. Dormicum 7,5 mg tbl. Dormicum 15 mg tbl. Fulsed tbl. Midazolam injection 10 mg inj. sol. Midazolam Synthon 1 mg inj. sol. Midazolam Synthon 5 mg inj. sol. Midazolam Thorex 1 mg inj. sol. Midazolam Thorex 2 mg inj. sol. Midazolam Thorex 5 mg inj. sol. Nitrazepam Slovakofarma tbl. Nitrazepam Slovakofarma Forte tbl. Rohypnol inj.** Rohypnol tbl.** Oxazepam Léčiva tbl. Rivotril 2,5 mg gtt. sol. Rivotril inj. sol. Rivotril 0,5 mg tbl. Rivotril 2 mg tbl. Apaurin inj.sol. Apo-diazepam 2 mg tbl. Apo-diazepam 5 mg tbl. Apo-diazepam 10 mg tbl. Diazepam Biotika inj.sol. Diazepam Desitin Rectal Tube 5mg rct. sol. Diazepam Desitin Rectal Tube 10mg rct. sol. Diazepam Slovakofarma 2 mg tbl. Diazepam Slovakofarma 5 mg tbl. Diazepam Slovakofarma 10 mg tbl. Seduxen inj. sol. Stesolid 5 mg rct. sol. Stesolid 10 mg rct. sol. Gerod Pharmazeutika Roche Ranbaxy Antigen Pharmaceuticals Synthon BV Torrex Pharma Zentiva Zentiva Zentiva Roche Krka Apotex Biotika Desitin Zentiva Richter Gedeon Alpharma epileptické záchvaty, delirium. Jiným typem syndromu z odnìtí je vznik tzv. rebound insomnie, která se dostaví rychle a èasto po náhlém odejmutí krátce pùsobících benzodiazepinù, jako je napø. triazolam (Soldatos et al., 1999; Dikeos et al., 2002)(tabulka 1). Nebenzodiazepinová hypnotika K zástupcùm III. generace hypnotik, pro které se nìkdy používá oznaèení Z-substance, patøí zolpidem, zopiclon a zaleplon. Tyto látky se selektivnì váží na alfa 1 podjednotku GABA A receptoru, farmakokineticky se liší od benzodiazepinù a jejich podávání je spojeno s nižším výskytem nežádoucích úèinkù (Bateson, 2004; Sanger, 2004; Foster et al., 2004). Zolpidem je indikován pro léèbu primární, krátkodobé i pøechodné insomnie, pro léèbu organické nespavosti a pøi jet-lag syndromu. Délka jeho podávání by nemìla pøesáhnout 4 týdny a je preferováno jeho intermitentní užívání, nejvýše 5krát týdnì nebo dle potøeby. Kontraindikací zolpidemu je mysthenia gravis, tìhotenství a laktace a vìk nižší než 15 let. Výrobci rovnìž nedoporuèují jeho podávání u spánkové apnoe èi chronické respiraèní insuficience, i když zolpidem pùsobí nižší útlum dýchacího centra než benzodiazepinová hypnotika. Lék je rovnìž kontraindikován u tìžké jaterní dysfunkce. Zolpidem je nutno podávat s velkou opatrností nemocným s abúzem èi závislostí na psychoaktivních látkách vèetnì alkoholu, byś i jen v anamnéze, neboś zolpidem je zaøazen do kategorie IV seznamu návykových psychotropních látek. Zolpidem pùsobí hypnoticky stejnì mohutnì jako benzodiazepiny, ale vùèi nim podstatnì ménì anxiolyticky, myorelaxaènì a antikonvulzívnì (Griebel et al., 1998; Holm et al., 2000). Dùvodem rozdílù v klinickém úèinku je vyšší selektivita zolpidemu v ovlivnìní jednotlivých podtypù GA- BA A receptorù. Zolpidem je selektivním agonistou GABA A receptorù, a to v poøadí: A 1a > A 1b /A 1c > > A 2c >>> A 3a. Zolpidem je tedy dle svého receptorového profilu pøedevším úèinné hypnotikum, ménì pùsobí anxiolyticky a antikonvulzívnì a ještì ménì myorelaxaènì. Pøitom je tøeba mít na pamìti, že selektivita ovlivnìní podtypù GABA A receptorù zolpidemem je závislá na podané dávce, neboś pøi vyšších dávkách se tato selektivita ztrácí (Duncan et al., 1995; Paronis et al., 2001; Kralic et al., 2002; Follesa et al., 2002). Kromì ovlivnìní GABAergní transmise zolpidem snižuje syntézu serotoninu v hipokampu, striatu a frontální kùøe (Scatton et al., 1986). Z polysomnografických studií vyplývá, že zolpidem zachovává fyziologickou strukturu spánku, na rozdíl od benzodiazepinù neovlivòuje REM stadium a jen v nìkterých studiích prodlužoval 2., 3. a 4. stadium NREM spánku. V jiných pozorováních došlo k urèitému zkrácení paradoxního spánku (Brunner et al., 1991; Declerk et al., 1992), lék také upravuje cyklické støídání REM a NREM spánku (Holm et al., 2000; Scharf et al., 1994; Besset et al., 1995). Otázce tolerance se vìnovala øada autorù a nìkteré nálezy jsou èasto protichùdné (Soldatos et al., 1999; Ware et al., 1997; Kummer et al., 1993; Holm et al., 2000). Po vysazení zolpidemu byla jen zøídka popsána rebound insomnie (Monti et al., 1994; Ware et al., 1997) nebo v mírné intenzitì (Soldatos et 212

5 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 al., 1999; Voderholzer et al., 2001; Allain et al., 1997; Holm et al., 2000; Terzano et al., 2003), ojedinìle èastìji (Elie et al., 1999). V posledních letech byla zamìøena pozornost také na intermitentní podávání zolpidemu k pøedcházení rizika vzniku abúzu èi závislosti (Cluydts et al., 1998; Walsh et al., 2000; Hajak et al., 2002). Uvedené studie prokázaly dostateènou hypnotickou úspìšnost intermitentního podávání zolpidemu, u kterého se pøedpokládá nižší riziko vzniku syndromu z odnìtí léku, abúzu nebo závislosti. Zolpidem svým pùsobením vyvolává narušení pamìti na vrcholu plazmatických koncentrací pøibližnì za 1,5 3 hodiny po požití, které vymizí do 6 8 hodin po aplikaci (Berlin et al., 1993; Terzano et al., 2003). Opakovanì byla prokázána krátkodobá anterográdní amnézie i pøi použití terapeutických dávek zolpidemu, která byla úspìšnì potlaèena flumazenilem (Wesensten et al., 1995; Canaday, 1996). Zatím nebylo popsáno dlouhodobé poškození pamìti po zolpidemu na rozdíl od flunitrazepamu a triazolamu (DeClerk et al., 1999). Dle vìtšiny autorù, za 6 8 hodin po požití zolpidemu vymizí narušení kognitivních funkcí vèetnì poruchy soustøedìní, narušení reakèní pohotovosti, zpomalení psychomotorického tempa a koordinace pohybù (Richens et al., 1993; Allain et al., 1995; Mattila et al., 1998; Dingemanse et al., 2000; Drover et al., 2000). Dle analýzy 30 studií s 2600 osobami zolpidem 10 mg/noc zpùsobil minimální reziduální pøíznaky druhý den ráno, kdy již nebylo zjistitelné negativní ovlivnìní vigility a pamìti (Undén et al., 1996). Pokud byl zolpidem podán 5 hodin pøed probuzením, pøetrvávalo ráno narušení pamìti, soustøedìní a reakèní pohotovosti (Hindmarch et al., 2001) stejnì jako po aplikaci zolpidemu 20 mg veèer (Troy et al., 2000). Naproti tomu v literárním pøehledu Holm a Goa (2000) uzavøeli, že následující den reziduální úèinky po zolpidemu byly obdobné jako po požití nitrazepamu, triazolamu, temazepamu, flunitrazepamu a trazodonu u nemocných s insomnií. Zolpidem byl v roce 2003 zaøazen mezi návykové látky skupiny IV stejnì jako vìtšina benzodiazepinových a jiných hypnotik s výjimkou flunitrazepamu, glutethimidu, pentobarbitalu, cyklobarbitalu a amobarbitalu, patøících nyní do skupiny III (pøíloha è. 6 k zákonu 167/1998 Sb.). Zvýšené riziko abúzu pøípadnì závislosti bylo pozorováno u osob závislých i na jiných psychoaktivních látkách, s diagnózou abúzu nebo závislosti v anamnéze, pøípadnì s diagnostikovanou poruchou osobnosti nebo jinou psychickou poruchou, avšak i bez tìchto predisponujících faktorù. Po vysazení zolpidemu u nìkterých nemocných vznikne abstinenèní syndrom, projevující se insomnií, tremorem, svalovými záškuby, pocením, panickými atakami, zvracením èi nauzeou, ale také dezorientovaností, deliriem a epileptickými záchvaty (Bruun, 1993; Gilbert et al., 1997; Aragona, 2000; Èížek et al., 2000; Vartzopoulos et al., 2000; Madrak et al., 2001; Lauffer et al., 2002; Liappas et al., 2003). K abstinenènímu syndromu dochází zejména po abruptivním vysazení dlouhodobì zneužívaného zolpidemu ve vyšších dávkách. Proto se doporuèuje zolpidem vysazovat jen pozvolna (Lemoine et al., 1995). Zolpidem je metabolizován v játrech isoenzymy P4503A4 (z 61 %), 2C9 (z 22 %) a 1A2 (ze 14 %). Proto inhibitory tìchto izoenzymù, zvláštì 3A4, jako jsou ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, ritonavir, sertralin, norfluoxetin, cimetidin, mohou zvyšovat sérové koncentrace zolpidemu, zatímco induktory (rifampicin, tøezalka) je snižují (Hesse et al., 2003). Zopiklon je indikován pro léèbu insomnie, kdy pøedevším Nová psychofarmaka zkracuje latenci do nástupu spánku, prodlužuje celkovou dobu spánku, snižuje poèet noèních probuzení a zlepšuje kvalitu spánku a denní komfort (Noble et al., 1998). Zopiklon je možno podat i k ovlivnìní jet-lag syndromu pøi rychlém pøekraèování èasových pásem (po dobu 4 dnù) i pøi jiných poruchách spánkového rytmu (Kanno et al., 1993; Trachsler et al., 1990; Daurat et al., 2000). Doporuèuje se postupné vysazování benzodiazepinù a nasazení zopiklonu k pøedcházení rebound insomnie èi zhoršení kvality spánku. Tímto zpùsobem bylo dosaženo pozitivního výsledkù u 80 % nemocných (Shapiro et al., 1995; Pat-Horenczyk et al., 1998). Kontraindikován je u myasthenia gravis a tzv. pseudoinsomnie, kdy pacient spí, ale je pøesvìdèen, že tomu tak není. Zopiklon by mìl být podáván s maximální opatrností u nemocných s chronickou obstrukèní respiraèní insuficiencí, u osob s drogovou závislostí, byś i jen v anamnéze, a u poruch osobnosti (zejména závislá osobnost) vzhledem k vyššímu riziku vzniku abúzu až závislosti. Zopiklon má vyšší afinitu k GABA A1 než GABA A2/3 receptorùm, avšak selektivita je menší než u zolpidemu (Chouinard et al., 1999). Zopiklon by tedy mìl úèinkovat více anxiolyticky než zolpidem. GABA A1 receptory, lokalizované pøedevším v kortexu, jsou zodpovìdny za hypnotické a antikonvulzívní pùsobení a GABA A2/3 receptory, umístìné zejména v hipokampu, talamu a prodloužené míše, za anxiolytické a myorelaxaèní úèinky (Blanchard et al.,1989). Zopiklon pùsobí na GABA A1,2,3 receptory obdobnì jako benzodiazepiny, ale odlišnì na gamma podtypy, zejména gamma 2 (Davies et al., 2000). Gamma 2 receptory jsou velmi pravdìpodobnì zodpovìdné za sedativní, antikonvulzivní a ataktické pùsobení benzodiazepinù. Pøi dlouhodobém podávání nedochází ke snížení senzitivity GABA A receptorù na rozdíl od benzodiazepinù (Doble et al., 1995). Zopiklon dle polysomnografikých studií zkracuje 1. stadium a prodlužuje 2., 3. a 4. stadium NREM spánku a neovlivòuje negativnì REM fázi (Yamadera et al., 1997; Gottesman et al., 1998). U starších osob (60 70 let vìku) obdobnì zvýšil zastoupení 3. a 4. NREM fáze, ale pøece jen ponìkud potlaèoval REM spánek (Hemmeter et al., 2000). Dle pøehledu Gottesmanna (2002) zopiklon zkracuje fázi 1, prodlužuje fázi 2, témìø neovlivòuje fázi 3 a 4 NREM spánku, ale redukuje REM spánek (Stutzmann et al., 1993; Lancel et al., 1999). Pøi akutním podávání do 4 8 týdnù se tolerance k zopiklonu nezvyšuje (Noble et al., 1998; Hajak et al., 1994; Elie et al., 1990, Soldatos et al., 1999). Pøi klinickém sledování nebylo pozorováno zvýšení tolerance u 94 nemocných s insomnií po 6 týdnech (Moon et al., 1990). Problém tolerance pøi dlouhodobém podávání již není zcela jednoznaènì objasnìn, ale pokud dochází ke zvyšování, pak jen výjimeènì a u predisponovaných osob (viz dále) a rozhodnì je zda velká diference vùèi benzodiazepinùm. Po prudkém vysazení zopiklonu v dávce 7,5 mg dennì nedošlo k vyvolání rebound insomnie dle polysomnografických vyšetøení (výjimkou bylo nesignifikantní zkrácení spánku a prodloužení usínání 2. noc po vysazení) (Pecknold et al., 1990; Monti et al., 1994; Voderholzer et al., 2001). Dle literárních pøehledù se vyskytla rebound insomnie jen u 0,05 % až 2,7 % léèených (Bianchi et al., 1990; Inman et al., 1993; Tiberge et al., 1988, Terzano et al., 2003; Noble et al., 1998). Pøesto existují tøi práce, v nichž byla popsána rebound insomnie u zdravých dobrovolníkù již po 1 3 týdnech kontinuálního podávání terapeutických dávek zopiklonu (Begg et al., 1992; Lader 1987; Dorian et al., 1983). O Hanlon provedl analýzu 16 studií s cílem objasnit riziko reziduálních pøíznakù po požití zopiklonu na noc. 213

6 Nová psychofarmaka V 9 ze 13 studií se zdravými dobrovolníky nebyl prokázán reziduální úèinek zopiklonu pøíští den, zatímco ve 4 studiích bylo zjištìno narušení soustøedivosti a psychomotoriky, které pøetrvávalo 9 12 hodin po požití. Z tìchto výsledkù vyplývá i problém pøi øízení motorových vozidel po užití zopiklonu. Vermeeren a spolupracovníci (2002) upozornili na sníženou schopnost øídit motorová vozidla ještì za 10 hodin po požití a Barbone a spolupracovníci (1998) prokázali zvýšené riziko dopravní nehody pøi užívání zopiklonu, a to ve stejné výši jako pøi benzodiazepinové léèbì. K narušení kognitivních funkcí vèetnì pamìti (anterográdní amnézie) dochází na vrcholu plazmatických koncentrací zopiklonu, tj. v prvých 2 3 hodinách po požití a je závislé na výši podané dávky a celkové dobì podávání (Isawa et al., 2000; Fava, 1996). Druhý den po veèerním podání zopiklonu v dávce 7,5 mg již nebylo pozorováno narušení kognitivních vèetnì pamìśových funkcí u zdravých dobrovolníkù (Nicholson et al., 1983; Broadhurst et al., 1987) ani u nemocných s insomnií (Tamminen et al., 1987; Elie et al., 1990; Hindmarch, 1993; Terzano et al., 2003). Zopiklon není zaøazen do seznamu omamných a návykových látek ani v ÈR ani v Konvenci OSN, i když dle SZO je mezi látkami kriticky sledovanými z tohoto pohledu (WHO Expert Committee on Drug Dependence, 2003). U èlovìka byl abúzus pøípadnì závislost na zopiklonu popsány jen zøídka, vìtšinou v jednotlivých kazuistikách. Zopiklon nevede vìtšinou ke zvýšení tolerance ani k syndromu z odnìtí vèetnì rebound insomnie, takže podmínky k vzniku závislosti z tohoto hlediska jsou malé (Lader, 1997; Bianchi et al., 1990). Ve vìtšinì studií nebyly pozorovány žádné abstinenèní pøíznaky po odejmutí zopiklonu (Noble et al., 1998). Z farmakodynamických interakcí je nutno zmínit potenciaci úèinku alkoholu a jiných centrálnì tlumivých látek zopiklonem. Potenciace úèinku alkoholu je nižšího stupnì než pøi podávání flunitrazepamu a jiných benzodiazepinù (Seppala et al., 1982; Tsuboi et al., 1994; Hindmarch, 1990). Zopiklon je metabolizován cytochromem P4503A4 a 2C8 (Becquement et al., 1999). Inhibitory 3A4 jako je erytromycin, cimetidin, ketokonazol a itrakonazol zpomalují proto jeho metabolizmus a zvyšují sérové koncentrace zopiklonu, zatímco induktory jako rifampicin urychlují metabolizmus a snižují sérové koncentrace (Aranko et al., 1994; Jalava et al., 1996; Villikka et al., 1997). Zaleplon je indikován k léèbì tìch pacientù s nespavostí, kteøí mají problémy s usínáním. Užívá se jen tehdy, je-li porucha tìžká, zneschopòující nebo zpùsobuje-li extrémní stres. Léèba by mìla být co nejkratší s maximální délkou trvání dva týdny. Kontraindikován je u tìžké hepatální insuficience, pøecitlivìlosti na léèivou látku nebo na nìkterou z pomocných látek, vèetnì indigokarminu (E 132), syndromu spánkového apnoe, myastenie gravis, tìžké respiraèní insuficience a u dìtí do 18 let. Zaleplon je pyrazolopyrimidinové hypnotikum, které je strukturálnì odlišné od benzodiazepinù a jiných hypnotik. Selektivnì se váže na benzodiazepinový receptor GABA A1, pøièemž vykazuje vysokou selektivitou a nízkou afinitou a podobnì jako zolpidem se neváže na benzodiazepinové receptory GABA A2. Detailní mechanizmus úèinku zaleplonu není znám. První studie použití zaleplonu byly publikovány již v roce 1994 (Beer et al., 1994). Celkem 615 pacientù trpících primární insomnií bylo sledováno v rámci dvojitì slepé studie (Elie et al., 1999) srovnávající léèbu zaleplonem (5, 10 nebo 20 mg), zolpidemem (10 mg) nebo placebem každou noc, po PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 dobu 4 týdnù. Zaleplon 10 mg a 20 mg prokázaly signifikantnì vyšší úèinnost než placebo zkrácením latence usnutí po dobu celých 4 týdnù, zatímco zolpidem 10 mg a zaleplon 5 mg pouze po dobu prvních tøí týdnù. Zaleplon (10 mg) na rozdíl od zolpidemu (10 mg) neprodloužil celkovou dobu spánku a nezvýšil jeho kvalitu. Zkušenosti byly získány i v dalších skupinách nemocných primární insomnií, i zde byla zkrácena spánková latence a zaleplon neprodloužil celkovou dobu spánku (Walsh et al., 2000). V kontrolovaných studiích, kde se procentuálnì mìøila doba strávená v jednotlivých stadiích spánku, bylo pozorováno, že zaleplon zachovává fyziologické proporce spánkových stadií. U 36 zdravých dobrovolníkù, kterým byl zaleplon podán 2 až 5 hodin pøed probuzením, nebylo bìhem následujícího dne zaznamenáno signifikantní narušení koncentrace, reakèní èasu a pamìti. Signifikantní zmìny reakèního èasu a vyvolání pamìti byly v této studii nalezeny u zolpidemu, který byl podán 4 5 hodin pøed probuzením (Danjou et al., 1999). V další studii se zdravými dobrovolníky zaleplon nevykazoval signifikantní efekt na schopnosti øízení a bylo zaznamenáno pouze minimální ovlivnìní vybavování pamìti (Vermeeren et al., 1998). V klinických studiích nebyly zaznamenány signifikantní symptomy z vysazení nebo rebound fenomény pøi pøerušení podávání zaleplonu (5 nebo 10 mg) po 2 4 týdenním podávání (Elie et al., 1999). Po vysazení léèby se mùže objevit transientní syndrom, pøi kterém se symptomy vedoucí k léèbì benzodiazepiny a nebo léky benzodiazepinùm podobnými vrátí ve zvýraznìné formì. Mùže být provázen i dalšími projevy vèetnì zmìny nálady, úzkostí, poruchou spánku a neklidem. Zaleplon je øazen do skupiny IV návykových látek. Riziko vzniku závislosti roste s výší dávky a dobou trvání léèby a je vyšší u pacientù anamnesticky zneužívajících alkohol nebo jiné návykové látky. Jakmile už vznikla fyzická závislost, bude náhlé ukonèení léèby spojeno s abstinenèními pøíznaky, které se mohou projevit bolestí hlavy, svalù, extrémní úzkostí, tenzí, neklidem, dezorientací a podráždìností. V tìžkých pøípadech se mohou objevit následující symptomy: derealizace, depersonalizace, hyperakuzie, pocit ztuhlosti a brnìní konèetin, hypersenzitivita na svìtlo, na hluk a na fyzický kontakt, halucinace nebo epileptické záchvaty. Riziko vzniku závislosti nebo abstinenèního syndromu po vysazení není vyšší než pøi léèbì zolpidemem nebo zopiklonem. Je tøeba zvážit kombinaci s jinými látkami ovlivòujícími centrální nervový systém. V pøípadì souèasného podávání antipsychotik, hypnotik, anxiolytik, antidepresiv, analgetik, antiepileptik, anestetik a sedativních antihistaminik mùže dojít ke zvýraznìní centrálního sedativního úèinku. Zaleplon je primárnì metabolizován aldehyd-oxidázou na 5-oxo-zaleplon. Souèasnì je zaleplon metabolizován CYP3A4 na desetylzaleplon, který je dále metabolizován aldehyd-oxidázou na 5-oxodesetylzaleplon. Oxidované metabolity jsou finálnì konjugovány s kyselinou glukuronovou. Všechny metabolity zaleplonu jsou neúèinné, jak bylo zjištìno na zvíøecích behaviorálních modelech i v in vitro testech úèinnosti. Cimetidin, støednì silný nespecifický inhibitor nìkolika rùzných jaterních enzymù vèetnì aldehydoxidázy a CYP3A4, vyvolal 85 % vzestup plazmatických koncentrací zaleplonu, protože inhiboval primárnì (aldehyd-oxidáza) i sekundárnì (CYP3A4) enzymy, zodpovìdné za metabolizmus zaleplonu. Souèasné podávání pøípravku s erytromycinem, silným selektivním inhibitorem CYP3A4, zvýšilo plazmatické koncentrace zaleplonu o 34 %. Souèasné podávání zaleplonu s induktory CYP3A4, jako jsou rifampicin, karbamazepin a fenobarbital, mùže vést ke snížení úèinnosti zaleplonu (tabulka 2). 214

7 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Nová psychofarmaka Tabulka 2: Hypnotika III. generace registrovaná v ÈR název účinné látky, poločas vylučování denní dávka 1 hodina zaleplon 5 20 mg 2,4 hodiny zolpidem 5 10 mg 5 hodin zopiclon 3,75 7,5 mg *látka je registrována, ale není v distribuci Sonata 5 mg cps.* Sonata 10 mg cps.* obchodní název Eanox 5 mg tbl. Eanox 10 mg tbl. Hypnogen tbl. Stilnoct tbl. Stilnox tbl. Zolpidem 5-Slofa tbl. Zolpidem10-Slofa tbl. Zolpidem Ratiopharm 10 mg tbl. Zolpinox tbl. Zonadin 5 mg tbl. Zonadin 10 mg tbl. Zopiclon 7,5-SL tbl. Wyeth Synthon BV výrobce Zentiva Synthelabo Groupe Sanofi-Aventis Slovakofarma Merckle SVUS Pharma Pliva-Lachema Zentiva Nová hypnotika Deriváty zopiklonu Eszopiklon je chirálním (S)-stereoselektivním izomerem zopiklonu. Racemický zopiklon je tvoøen z 50 % (S)-zopiklonem, který úèinkuje hypnoticky, a z 50 % (R)-izomerem bez hypnotického pùsobení (Carlson et al., 2001). Výrobce prokázal hypnotickou úèinnost eszopiklonu proti placebu pøi polovièní denní dávce proti racemátu (2 3 mg oproti 7,5 mg) a zlepšený bezpeènostní profil. V 6 klinických dvojitì slepých, placebem kontrolovaných studiích eszopiklon zkracoval spánkovou latenci, prodlužoval spánek a redukoval poèet noèních probouzení (Eman et al., 2005; Krystal et al., 2003; Rosenberg et al., 2004). Výrobce tvrdí, že pøi léèbì eszopiklonem se nezvyšuje tolerance a po 6 mìsících léèby pøi pøerušení terapie došlo jen v prvé noci k lehkým pøíznakùm rebound insomnie (Krystal et al., 2003). Po jednorázovém podání 3 mg eszopiklonu pøetrvávalo narušení psychomotoriky až 9,5 hodiny. Riziko vyvolání závislosti je údajnì nižší než pøi léèbì benzodiazepiny a mírné abstinenèní pøíznaky (anxieta, nauzea, abnormální sny a jiné) pøetrvávaly po vysazení jen 48 hodin. Ostatní nežádoucí úèinky vèetnì kovové pachuti byly pozorovány pøibližnì stejnì èasto jako po racemátu zopiklonu. Eszopiklon byl registrován v USA v roce 2004 pro léèbu insomnie charakterizované problémy s usínáním a/nebo s problematickým udržením spánku v prùbìhu noci a èasnì ráno. Scharf a spolupracovníci (2004) popsali úèinnost eszopiklonu a také jeho vliv na denní fungování ze souèasných 3 randomizovaných, dvojitì slepých, placebem kontrolovaných studií. Zaøazeni byli nemocní trpící chronickou insomnií léèení eszopiklonem. V první bylo sledováno podávání 2 mg po dobu 2 týdnù podávané starším jedincùm, v dalších dvou byla léèba vedena 3 mg po dobu 6 týdnù u dospìlých ve vìku let. Ve všech tøech studiích došlo k signifikantnímu zkrácení spánkové latence, kontinuity a trvání spánku, ale také došlo ke zlepšení denního fungování léèených jedincù. Indiplon (NBI 34060) je další zopiklonový derivát úèinkující jako alosterický agonista podjednotky GABA A1 receptorù. Afinita látky k tìmto receptorùm, potvrzená technikami receptorové vazby radioligandu a elektrofyziologickými studiemi, je 10krát vyšší než zolpidemu a zaleplonu (Sullivan et al., 2004). Úèinek indiplonu u zvíøat zvrátil flumazenil. Indiplon ve formì IR ( immediate release ) úèinkuje 3 5 hodin a ve formì SR ( sustained release ) po dobu 6 8 hodin. Indiplon se rychle vstøebává z gastrointestinálního traktu a dosahuje maximální koncentrace v séru do 30 minut, pøièemž rychle proniká hematoencefalickou bariérou (Foster et al., 2004). V recentních studiích Walsh a spolupracovníci (2004) sledovali úèinek indiplonu u 194 dospìlých ambulantnì léèených pacientù trpících primární insomnií. Nemocní byli randomizováni v rámci dvojitì slepé, 5 týdnù trvající studie k léèbì 10 nebo 20 mg indiplonu IR nebo placebem. Pøi hodnocení nálezù polysomnografických vyšetøení bylo zjištìno, že obì dávky indiplonu IR signifikantnì zkrátily latenci pøed dosažením perzistentního spánku bìhem 5 týdnù studie. Nebylo zjištìno reziduální pùsobení druhý den po podání a po pøerušení léèby nebyly pøítomny známky odvykacího stavu nebo rebound fenoménu. Krátký vyluèovací poloèas látky dovoluje také možnost použít lék i v prùbìhu noci, pøi pøerušení spánku. Garber a spolupracovníci (2004) srovnávali právì tento typ užití (tzv. middle of the night dosing) indiplonu IR, zolpidemu a zopiklonu, pøièemž referují o tom, že nebyly zaznamenány žádné reziduální úèinky 10 nebo 20 mg indiplonu IR v prùbìhu dalšího dne po podání na rozdíl od zolpidemu a zopiklonu, jejichž úèinek byl doprovázen významnou sedací. Celkem bylo s indiplonem provedeno 80 preklinických a 72 klinických studií u více než 7500 osob. Bylo zjištìno, že indiplon u nespavosti zkracuje usínání (v prùmìru o 27 minut), prodlužuje spánek (prùmìrnì o 1 hodinu), snižuje poèet probouzení a zlepšuje kvalitu spánku (Lydiard et al., 2005; Roth et al., 2005; Walsh et al., 2005). Indiplon je indikován pro léèbu jak transitorní, tak chronické insomnie. Indiplon nezpùsobuje druhý den sedaci ani respiraèní útlum, takže je možno jej podávat i nemocným trpícím chronickou obstrukèní plicní chorobou (Cohn et al., 2004; Garber et al., 2004). Hull a spolupracovníci (2004) testovali bezpeènost indiplonu u nemocných se støednì závažnou formou chronické obstrukèní plicní choroby, která postihuje 5 10 % dospìlých. V randomizované, dvojitì slepé, placebem kontrolované studii dospìli k závìru, že 20 mg indiplonu je dobøe tolerováno a nemá klinicky signifikantní vliv na respiraèní funkce. Pøi dlouhodobém až 3mìsíèním podávání indiplonu nedochází ke zvyšování tolerance a po vysazení nebyla pozorována rebound insomnie ani abstinenèní pøíznaky (Walsh et al., 2005; Scharf et al., 2005). Na vývoji indiplonu se podílely firmy Wyeth, Neurocrine a Pfizer a v bøeznu 2005 byla podána FDA žádost o jeho registraci. 215

8 Nová psychofarmaka Následující dvì uvedené látky jsou sice odvozeny od zopiklonu, ale jejich pùsobení je spíše anxiolytické, a proto se hledá jejich využití v léèbì úzkostných poruch a nejsou urèeny k léèbì nespavosti. Ocinaplon je agonistou GABA A receptorù a v preklinických experimentech pùsobil anxiolyticky již v dávkách 25krát nižších, než které vyvolávaly sedaci, ataxii a myorelaxaci. Pagoclon, selektivní agonista zejména alfa 2 a 3 podjednotky GABA A receptoru (Bateson, 2003), byl klinicky testován v léèbì panické poruchy, kde se ukázal jako terapeuticky úèinnìjší než placebo, pøièemž nebyly pozorovány nežádoucí úèinky, typické pro benzodiazepiny (Sandford et al., 2001). V klinických zkouškách firmy Pfizer byl od roku 1996 do roku 2002, kdy byl jeho další vývoj bez udání dùvodù zastaven. Ostatní nová hypnotika Gaboxadol je další látkou, která pùsobí jako GABA A receptorový agonista a jeho využití je hledáno zejména u nemocných trpících primární insomnií. Látka má unikátní mechanizmus úèinku charakteristický zejména schopností ovlivòovat GABA A receptory i mimo synaptické štìrbiny. Tento typ receptorù vyniká vysokou afinitou ke GABA a jejich desenzitizace je velmi pomalá (Iversen, 2004; Krogsgaard-Larsen et al., Farmakologický profil a klinická úèinnost gaboxadolu odráží jeho extrasynaptickou aktivitu na GABA A receptorech necitlivých k benzodiazepinùm. Studie Krogsgaard-Larsena a spolupracovníkù (2004) zkoumající vliv gaboxadolu na strukturu spánku èlovìka ukázala, jak odlišný je funkèní dopad podávání pøímo pùsobícího agonisty, na rozdíl od vlivu jiných modulátorù GABA A receptorù, jako jsou benzodiazepiny. Mathias a spolupracovníci sledovali (2001) vliv jednorázového podání 20 mg gaboxadolu na tzv. postnap spánek (jako modelu narušeného noèního spánku) v randomizované, dvojitì slepé, placebem kontrolované studii u mladých a zdravých jedincù. Pøedchozí práce prokázaly, že gaboxadol zvyšuje zastoupení jak NREM spánku a EEG delta aktivity v rámci NREM spánku u potkanù a pomalovlnného spánku (SWS) v rámci NREM spánku u zdravých dobrovolníkù. Ve srovnání s placebem gaboxadol zkracoval spánkovou latenci, signifikantnì redukoval intermitentní probuzení, prodlužoval celkovou dobu spánku a zastoupení SWS, zvyšoval množství delta a theta aktivity v EEG záznamech NREM, zlepšil také subjektivnì hodnocenou kvalitu spánku. Ramelteon (TAK-375) je nový, selektivní agonista melatoninových MT-1/MT-2 receptorù umístìných v nucleus suprachiasmaticus (Uchikawa et al., 2002). Souèasné farmakokinetické studie provádìné Hibberdem a Stevensonem PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 (2004) ukazují, že ramelteon je rychle absorbován, maximální koncentrace dosahuje za 0,3 hodiny a je rychle eliminován s poloèasem vyluèování 1,2 hodiny. Kombinace ramelteonu s øadou bìžnì podávaných léèiv (midazolam, fluoxetin, teofylin, dextromethorfan, flukonazol a ketoconazol) se ukázala jako bezpeèná, s minimem vedlejších úèinkù (Karim et al., 2004a; Karim et al., 2004b; Sainati et al., 2004; Tolbert et al., 2004a; Tolbert et al., 2004b). Dvì dvoufázové studie s TAK-375 prokázaly, že substance vykazuje signifikantní pùsobení na spánek s minimem nežádoucích úèinkù a reziduálních efektù (Roth et al., 2003; Erman et al., 2003). V jedné z tìchto studií Roth a spolupracovníci zkoumali úèinek 2 dávkovacích schémat TAK-375 (16 nebo 64 mg) na latenci perzistentního spánku u zdravých dobrovolníkù. Látka v obou dávkách statisticky signifikantnì snížila tento parametr. Prozatím subjektivní hodnocení úèastníkù studií ukazuje, že 16 mg ani 64 mg nevyvolává reziduální symptomy. Jedinci nepopisovali zmìny pozornosti. Erman a spolupracovníci testovali úèinnost TAK-375 ve dvojitì slepé, placebem kontrolované studii u nemocných trpících primární insomnií. Dávkovací schémata byla zvolena 4, 8, 16 a 32 mg. Latence perzistentního spánku byla signifikantnì redukována všemi použitými dávkami, nebyly popsány reziduální farmakologické úèinky druhý den a mírné nežádoucí úèinky, které byly srovnatelné s placebovou skupinou. FDA posuzuje žádost o zaøazení látky mezi léèivé prostøedky (press release). Závìr Insomnie je závažným zdravotním problémem, který významným zpùsobem zasahuje do života nemocných. Souèasný vývoj poznání fyziologických mechanizmù spojených se vznikem a udržením zdravého spánku spoleènì s objevováním a klinickým zkoušením nových látek, které mají schopnosti narušené mechanizmy regulovat, se stává reálnou terapeutickou nadìjí pro postižené. Nesmíme však zapomínat na nefarmakologické zpùsoby léèby a jejich kombinaci s podáváním hypnotik. Cílem našeho snažení by mìl být racionální a pøísnì individualizovaný terapeutický postup pøi léèbì èasto chronicky pøítomných poruch. as. MUDr. Martin Anders, PhD. Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Ke Karlovu 11, Praha 2 anders.martin@vfn.cz LITERATURA Allain H, Patat A, Lieury A, Le Coz F, Janus C, Ménard G, Gandon JM. Comparative study of the effects of zopiclone (7.5 mg), zolpidem, flunitrazepam and a placebo on nocturnal cognitive performance in healthy subjects, in relation to pharmacokinetics. Eur Psychiatry 1995; 10(Suppl. 3): Aragona M. Abuse, dependence, and epileptic seizures after zolpidem withdrawal: Review and case report. Clin Neuropharmacol 2000; 23: Aranko K, Henriksson M, Hublin C, Seppalainen AM. Misuse of zopiclone and convulsions during withdrawal. Pharmacopsychiatry 1991; 24: Balter MB, Uhlenhuth EH. New epidemiologic findings about insomnia and its treatment. J Clin Psychiatry 1992; 53: Barbone F, McMahon AD, Davey PG, Morris AD, Reid IC, McDevitt DG, MacDonald TM. Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use. Lancet 1998; 352: Barnas C, Hilger E, Krampla W. Benzodiazepine long-term use among elderly and cerebral atrophy (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12(Suppl. 3):364. Bateson A. Pagloclone Indevus. Curr Opin Invest Drugs 2003; 4: Bateson AN. The benzodiazepine site of the GABAA receptor: an old target with new potential? Sleep Med 2004; 5(Suppl. 1):S9 S15. Becquemont L, Mouajjah S, Escaffre O, Beaune P, Funck-Brentano C, Jaillon P. Cytochrome P450 3A4 and 2C8 are involved in zopiclone metabolism. Drug metabol Dispos 1999; 27: Beer B, Ieni JR, Wu WH, Clody D, Amorusi P, Rose J, Mant T, Gaudreault J, Cato A, Stern W. A placebo controlled evaluation of single, escalating doses of CL 284,846, a non-benzodiazepine hypnotic. J Clin Pharmacol 1994; 34:

9 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Nová psychofarmaka Begg EJ, Robson RA, Frampton CM, Campbell JE. A comparison of efficacy and tolerance of the short acting sedatives midazolam and zopiclone. NZ Med J 1992; 28: Benca RM. Consequences of insomnia and its therapies. J Clin Psychiatry 2001; 62(Suppl. 10): Berlin I, Warot D, Hergueta T, Molinier P, Bagot C, Puech AJ. Comparison of the effects of zolpidem and triazolam on memory functions, psychomotor performance, and postural sway in healthy subjects. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: Besset A, Tafti M, Villemin E, Borderies P, Billiard M. Effects of zolpidem on the architecture and cyclical structure of sleep in poor sleepers. Drugs Exp Clin Res 1995; 21: Bianchi M, Musch B. Zopiclone discontinuation: A review of 25 studies assessing withdrawal and rebound phenomena. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5(Suppl. 2) Blanchard JC, Zundell JL, Julou L. Differences between cyclopyrrolones (suriclone and zopiclone) and benzodiazepines binding to rat hippocampus photolabelled membranes. Biochem Pharmacol 1989; 32: Borbely AA, Akerstedt T, Benoit O, Holsboer F, Oswald I. Hypnotics and sleep physiology: a consensus report. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1991; 241: Borman J. The ABC of GABA receptors. Trends Pharmacol Sci 2000; 21: Breslau N, Roth T, Rosenthal L, Andreski P. Sleep disturbance and psychiatric disorder: A longitudinal epidemiological study of young adults. Biol Psychiatry 1996; 39: Broadhurst A, Cushnaghan RC. Residual effects of zopiclone (Imovane). Sleep 1987; 10 (Suppl. 1): Brunner DP, Dijk DJ, Munch M, Borbely AA. Effect of zolpidem on sleep and sleep EEG spectra in healthy young men. Psychopharmacol 1991; 104:1 5. Bruun TG. Abuse potential during use and witdrawal psychosis after treatment with the hypnotic zolpidem (Stilnoct). Ugeskr Laeger 1993; 155: Buuysse DS, Reynolds CF, Hauri PJ, Roth T, Stepanski EJ, Thorpy MJ, Bixler EO, Kales A, Manfredi RL, Vgontzas AN. Diagnostic concordance for DSM-IV sleep disorders: a report from APA/NIMH DSM-IV field trial. Am J Psychiatry 1994; 151: Canaday BR. Amnesia possible associated with zolpidem administration. Pharmacotherapy 1996; 16: Carlson JN, Haskew R, Wacker J, Maisonneuve IM, Glick SD, Jerussi TP. Sedative and anxiolytic effects of zopiclone s enantiomers and metabolites. Eur J Pharmacol 2001; 415: Cluydts R, Peeters K, de Bouyalsky I, Lavoisy J. Comparison of continuous versus intermittent administration of zolpidem in chronic insomniacs: A double-blind, randomized pilot study. J Int Med Res 1998; 26: Cohn M, Hull S, Fogarty C, Vince B, Chediak A, Jochelson P, Gately N, Baron C, Boyd M. Favorable respiratory profile of indiplone-mr: Results of two placebo-controlled trials (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7(Suppl. 1):448. Copinschi G, Van Onderbergen A, L Hermite-Baleriaux M, Szyper M, Caufriez A, Bosson D, L Hermite M, Robyn C, Turek FW, Van Cauter E. Effects of the short-acting benzodiazepine triazolam, taken at bedtime, on circadian and sleep-related hormonal profiles in normal men. Sleep 1990; 13: Èížek J, Hosák L, Èerníková L, Slabá L. Syndrom závislosti na zolpidemu. ÈS Psychiat 2000; 96: Danjou P, Paty I, Fruncillo R, Worthington P, Unruh M, Cevallos W, Martin P. A comparison of the residual effects of zaleplon and zolpidem following administration 5 to 2 h before awakening. British Journal of Clinical Pharmacology 1999; 48: Daurat A, Benoit O, Buguet A. Effects of zopiclone on the rest/activity rhythm after a westward flight across five time tones. Psychopharmacology 2000; 49: Declerck A, Smits M. Zolpidem, a valuable alternative to benzodiazepine hypnotics for chronic insomnia. J Int Med Res 1999; 27: Declerck AC, Ruwe F, O Hanlon JF, Vermeeren A, Wauquier A. Effects of zolpidem and flunitrazepam on nocturnal sleep of women subjectively complaining insomnia. Psychopharmacol 1992; 106: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington DC, American Psychiatric Association Diagnostic Classification Commission. International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual (ICSD). Rochester, Minnesota: American Sleep Disorders Association; Dikeos DG, Soldatos CR. The pharmacotherapy of insomnia: Efficacy and rebound with hypnotic drugs. J Clin Psychiatry 2002; 4(Suppl. 1): Dingemanse J, Bury M, Hussain Y, van Giersbergen P. Comparative tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of a metabolite of a quinolizinone hypnotic and zolpidem in healthy subjects. Drug Metabol Dispos 2000; 28: Djeridane Y, Touitou Y. Effects of diazepam and its metabolites on nocturnal melatonin secretion in the rat pineal and Harderian glands. Chronobiol Int 2003; 20: Doble A, Canton T, Malgouris C, Stutzman JM, Piot O, Bardone MC, Pauchet C, Blanchard JC. The mechanism of action of zopiclone. Eur Psychiatry 1995; 10(Suppl. 3): Donaldson E, Kennaway DJ. Effects of temazepam on sleep, performance, and rhytmic 6-sulphatoxymelatonin and cortisol excretion after transmeridian travel. Aviat Space Environ Med 1991; 62: Dorian P, Sellers EM, Kaplan H, Hamilton C. Evaluation of zopiclone physical dependence liability in normal volunteers. Int Pharmacopsychiatry 1982; 17(Suppl 2): Drover D, Lemmens H, Naidu S, Cevallos W, Darwish M, Stanski D. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and relative pharmacokinetic/pharmacodynamic profiles of zaleplon and zolpidem. Clin Ther 2000; 22: Duncan GE, Breese GR, Criswell HE, McCown TJ, Herbert JS, Devaud LL, Morrow AL. Distribution of (3H) zolpidem binding sites in relation to messenger RNA encoding the alfa-1, beta-2 and gamma-2 subunits of GABAA receptors in rat brain. Neurosci 1995; 64: Elie R, Lavoie G, Bourgouin J, Le Morvan P. Zolpidem versus flurazepam in insomnia: prolonged administration and withdrawal. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5: Elie R, Ruether E, Farr J and Zaleplone Study Group. Sleep latency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic. J Clin Psychiatry 1999; 60: Eman MK, Walsh JK, Wessel T, Caron J, Amato D. A crossover study of eszopiclone treatment of primary insomnia (Abstract). APA Annual Meeting, Atlanta, Abstracts NR 2005; 206. Erman M, Seiden D, Zammit G. Phase II study of the selective ML-1 receptor agonist TAK 375 in subjects with primary insomnia. Program and abstracts of the American Professional Sleep Societies; June 5 7, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 0748L. Fava GA. Amnestic syndrome induced by zopiclone (Letter). Eur J Clin Pharmacol 1996; 50:509. Follesa P, Mancuso L, Biggio F, Cagetti E, Franco M, Trapani G, Biggio G. Changes in GABAA receptor gene expression induced by withdrawal of, but not by long-term exposure to, zaleplon and zolpidem. Neuropharmacol 2002; 42: Ford DE, Kamerow DB. Epidemiologic study of sleep disturbance and psychiatric disorders: An opportunity for prevention? JAMA 1989; 262: Foster AC, Pelleymounter MA, Cullen MJ, Lewis D, Joppa M, Chen TK, Bozigian HP, Gross RS, Gogas KR. In vivo pharmacological characterization of indiplon, a novel pyrazolopyrimidine sedative-hypnotic. J Pharmacol Exp Ther 2004; 311: Gallup Organization. Sleep in America. Princeton, NJ: The Gallup Organization Ganguli M, Reynolds CF, Gilby JE. Prevalence and persistance of sleep complaints in a rural elderly community sample: The MoVIES Project. J Am Ger Soc 1996; 44: Garber M, Burke J, Farber R, Jochelson P, Campbell B. Residual effects of middle of the night dosing: a placebo-controlled crossover study of indiplon-ir, zolpidem, and zopiclone in healthy volunteers. Program and abstracts of the Associated Professional Sleep Societies 2004 Annual Meeting; June 5 10, 2004; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract 582. Garber M, Burke J, Farber R, Jochelson P, Campbell B. Residual effects of middle of the night dosing: a placebo-controlled crossover study of indiplon IR, zolpidem, and zopiclone in healthy volunteers. Annual Meeting of the Associated Professional Sleep Societies, Philadelphia, Abstracts 2004;

10 Nová psychofarmaka PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Gilbert DL, Staats PS. Seizures after withdrawal from supratherapeutic doses of zolpidem tartrate, a selective omega-1 benzodiazepine receptor agonist. J Pain Sympt Management 1997; 14: Gottesmann C, Gandolfo G, Arnaud C, Gauthier P. The intermediate stage and paradoxical sleep in rat: influence of three generations of hypnotics. Eur J Neuro Sci 1998; 10: Gottesmann C. GABA mechanism and sleep. Neurosci 2002; 111: Gottlieb DJ, Punjabi NM, Newman AB, Resnick HE, Redline S, Baldwin CM, Nieto FJ. Association of sleep time with diabetes mellitus and impaired glucose tolerance. Arch Intern Med 2005; 165(8): Griebel G, Perrault G, Sanger DJ. Limited anxiolytic like effects of non-benzodiazepine hypnotics in rodents. J Psychopharmacol 1998; 12: Grunstein R. Insomnia. Diagnosis and management. Austr Fam Physician 2002; 31: Hajak G, Clarenbach P, Fischer W. Rebound insomnia after hypnotic withdrawal in insomniac outpatients. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: Hajak G, Cluydts R, Declerck A, Estivill SE, Middleton A, Sonka K, Unden M. Continuous versus non-nightly use of zolpidem in chronic insomnia: results of a large-scale, double-blind, randomized outpatient study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17:9 17. Hajak G, Rodenbeck A, Bandelow B, Friedrichs S, Huether G, Ruther E. Nocturnal plasma melatonin levels after flunitrazepam administration in healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol 1996; 6: Hanlon JT, Horner RD, Schmader KE, Fillenbaum GG, Lewis IK, Wall WE Jr, Landerman LR, Pieper CF, Blazer DG, Cohen HJ. Benzodiazepine use and cognitive function among community-dwelling elderly. Clin Pharmacol 1998; 64: Hauri PJ. Cognitive deficits in insomnia patients. Acta Neurol Belg 1997; 97: Hedner J, Yaeche R, Emilien G, Farr I, Salinas E. Zaleplon shorten subjective sleep quality in elderly patients with insomnia. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15: Hemmeter U, Muller M, Bischof R, Annen B, Holsboer-Trachsler E. Effect of zopiclone and temazepam on sleep EEG parameters, psychomotor and memory functions in healthy elderly volunteers. Psychopharmacology 2000; 147: Hesse L, von Moltke L, Greenblatt D. Clinically important drug interactions with zopiclone, zolpidem and zaleplon. CNS Drugs 2003; 17: Hibberd M, Stevenson SJ. A phase-i open-label study of the absorption, metabolism, and excretion of (14C)-Ramelteon (TAK 375) following a single oral dose in healthy male subjects. Program and abstracts of the Associated Professional Sleep Societies 2004 Annual Meeting; June 5 10, 2004; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract 121. Hindmarch I. Assessment of daytime psychomtor performance and memory effects of hypnotic drugs. JAMA 1993; 9(Suppl.): Hindmarch I. Immediate and overnight effects of zopiclone 7.5 mg and nitrazepam 5 mg with ethanol, on psychomotor performance and memory in healthy volunteers. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5 (Suppl. 2): Hohagen F, Rink K, Kappler C, Schramm E, Riemann D, Weyerer S, Berger M. Prevalence and treatment of insomnia in general practice. A longitudinal study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1993; 242: Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. CMAJ 2000; 162: Holm KJ, Goa KL. Zolpidem. An update of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 2000; 59: Hull S, Fogarty C, Vince B, Chediak AD, Jochelson P, Gately N. Safety of indiplon-mr in patients with mild-to-moderate COPD. Program and abstracts of the Associated Professional Sleep Societies 2004 Annual Meeting; June 5 10, 2004; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract 587. Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ. Insomnia in young men and subsequent depression. The John Hopkins Precursors Study. Am J Epidemiol 1997; 146: Chevalier H, Los F, Boichut D, Bianchi M, Nutt DJ, Hajak G, Hetta J, Hoffmann G, Crowe C. Evaluation of severe insomnia in the general population: Results of a European multinational survey. J Psychopharmacol 1999; 13(Suppl.): Chouinard G, lefko-singh K, Teboul E. Metabolism of anxiolytics and hypnotics: benzodiazepepines, buspirone, zopiclone, and zolpidem. Cell Mol Neurobiol 1999; 19: Inman W, Kubota K, Pearce, G. PEM reporter number 10: zopiclone. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1993; 2: Isawa S, Suzuki M, Uchiumi M, Murasaki M. The effect of zolpidem and zopiclone on memory. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 2000; 20: Iversen L. GABA pharmacology what prospects for the future? Biochem Pharmacol 2004; 68: Jalava KM, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Effect of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of zopiclone. Exp J Clin Pharmacol 1996; 51: Kabuto M, Namura I, Saitoh Y. Nocturnal enhancement of plasma melatonin could be supressed by benzodiazepines in humans. Endocrinol Jpn 1986; 33: Kanno O, Watanabe H, Kazamatsuri H. Effects of zopiclone, flunitrazepam, triazolam and levomepromazine on the transient change in sleep-wake schedule: polygraphic study, and the evaluation of sleep and daytime conditioning. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1993; 17: Karim A, Tolbert D, Cao C, Zhao Z, Sainati SM. Effects of fluconazole and ketoconazole on the pharmacokinetics of ramelteon (TAK 375) in normal healthy male and female subjects. Program and abstracts of the Associated Professional Sleep Societies 2004 Annual Meeting; June 5 10, 2004b; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract 119. Karim A, Tolbert D, Cao C, Zhao Z, Sainati SM. The effect of multiple doses of ramelteon (TAK 375) on the single-dose pharmacokinetic profile of midazolam in healthy adult subjects. Program and abstracts of the Associated Professional Sleep Societies 2004 Annual Meeting; June 5 10, 2004a; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract 104. Katz DA, McHorney CA. Clinical correlates of insomnia in patients with chronic illness. Arch Int Med 1998; 158: Kralic JE, O Buckley TK, Khisti RT, Hodge CW, Homanics GE, Morrow AL. GABAA receptor alpha 1 subunit deletion alters receptor subtypes assembly, pharmacological and behavioral responses to benzodiazepines and zolpidem. Neuropharmacology 2002; 43: Kripke DF, Garfinkel L, Wingard DL, Klauber MR, Marler MR. Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: Krogsgaard-Larsen P, Frolund B, Liljefors T, Ebert B. GABA(A) agonists and partial agonists: THIP (Gaboxadol) as a non-opioid analgesic and a novel type of hypnotic. Biochem Pharmacol 2004; 68: Krystal AD, Walsh JK, Laska E, caron J, Amato DA, Wessel TC, Roth T. Sustained efficacy of eszopiclone over 6 months of nightly treatment: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003; 26: Krystal AD. The changing perspective on chronic insomnia management. J Clin Psychiatry 2004; 65(Suppl. 8): Kummer J, Guendel L, Linden J, Eich FX, Attali P, Coquelin JP, Kyrein HJ. Long-term polysomnographic study of the efficacy and safety of zolpidem in elderly psychiatric inpatients with insomnia. J Int Med Res 1993; 21: Kupfer DJ, Reynolds CF. Management of insomnia. N Engl J Med 1997; 336: Kuppermann M, Lubeck DP, Mazonson PD, Patrick DL, Stewart AL, Buesching DP, Fifer SK. Sleep problems and their correlates in a working population. J Ger Int Med 1995; 10: Lader M, Frcka G. Subjective effects during administration and on discontinuation of zopiclone and temazepam in normal subjects. Pharmacopsychiatry 1987; 20: Lader M. Zopiclone: is there any dependence and abuse potential? J Neurol 1997; 244(Suppl. 1): Lancel M, Steiger A. Sleep and its modulation by drugs that affect GABAA receptor function. Angew Chem Int Ed 1999; 111: Lauffer CJ, Comesa BD, Del Cuza BE, Mangada OE. Abuse, tolerance and dependence of zolpidem: three case reports. Actas Esp Psichiatr 2002; 30: Lemoine P, Allain H, James C. Gradual withdrawal of zopiclone (7,5 mg) and zolpidem (10 mg) in insomniacs treated for at least 3 months. Eur Psychiatry 1995; 10(Suppl. 3):

11 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Nová psychofarmaka Liappas IA, Malitas PN, Dimopoulos NP, Gitsa OE, Liappas AI, Nikolaou ChK, Christodoulou GN. Zolpidem dependence case series: possible neurobiological mechanism and clinical management. J Psychopharmacol 2003; 17: Livingston G, Blizard B, Mann A. Does sleep disturbance predict depression in elderly people? A study in inner London. Br J Gen Pract 1993; 43: Lydiard RB, Lankford DA, Jochelson P, Walsh JK, Seiden D. Efficacy and tolerability of indiplon modified release in elderly patients with chronic insomnia: Results of a double-blind, placebo-controlled, two-week study. APA Annual Meeting, Atlanta, Abstracts NR 2005; 205. Madrak LN, Rosenberg M. Zolpidem abuse (Letter). Am J Psychiatry 2001; 158: Mathias S, Steiger A, Lancel M. The GABA(A) agonist gaboxadol improves the quality of post-nap sleep. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: Mattila MJ, Vanakoski J, Kalska H, Seppala T. Effects of alcohol, zolpidem, and some other sedatives and hypnotics on human performance and memory. Pharmacol Biochem Behav 1998; 59: McIntyre IM, Burrows GD, Norman TR. Supression of plasma melatonin by a single dose of the benzodiazepine alprazolam in humans. Biol Psychiatry 1988; 24: Mehta AK, Ticku MK. An update on GABAA receptors. Brain Res Rev 1999; 29: Meissl H, Yáñez J, Ekström P, Grossmann E. Benzodiazepine influence melatonin secretion of the pineal organ of the trout in vitro. J Pineal Res 1994; 17: Mendelson WB, Jain B. An assessment of short-acting hypnotics. Drug Safety 1995; 13: Mezinárodní klasifikace nemocí. 10. revize. Duševní poruchy a poruchy chování. Diagnostická kritéria pro výzkum. (Pøeloženo z anglického originálu). Praha, Psychiatrické centrum s. Zprávy è Monteleone P, Forziati D, Orazzo C, Maj M. Preliminary observations on the supression of nocturnal plasma melatonin levels by short-term administration of diazepam in humans. J Pineal Res 1989; 6: Monti JM, Attali P, Monti D, Zipfel A, de la Giclais B, Morselli PL. Zolpidem and rebound insomnia a double-blind, controlled polysomnographic study in chronic insomniac patients. Pharmacopsychiatry 1994; 27: Moon CA, Hindmarch I, Holland RL. The effect of zopiclone 7.5 mg on the sleep, mood and performance of shift-workers. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5: Morin CM, Colecchi C, Stone J, Sood R, Brink D. Behavioral and pharmacological therapies for late-life insomnia: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 281: National Heart Lung and Blood Institute Working Group on Insomnia. Insomnia: assessment and management in primary care. Am Fam Physician 1999; 59: National Institute of Mental Health. Consensus Conference report: drugs and insomnia: the use of medication to promote sleep. JAMA 1984; 251: Neubauer DN. Chronic insomnia: current issues. Clin Cornerstone 2004; 6(Suppl. 1C):S17 S22. Neubauer DN. Pharmacologic approaches for the treatment of chronic insomnia. Clin Cornerstone 2003; 5: Nierenberg AA, Keefe BR, Leslie VC, Alpert JE, Pava JA, Worthington JJ 3 rd, Rosenbaum JF, Fava M. Residual symptoms in depressed patients who respond acutely to fluoxetine. J Clin Psychiatry 1999; 60: Nicholson AN, Stone BM. Zopiclone: Sleep and performance studies in healthy man. Pharmacology 1983; 27: Noble S, Langtry HD, Lamb HM. Zopiclone. An update of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 1998; 55: Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, Dew MA, Reynolds CF, Kupfer DJ. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. JAMA 1997; 278: Ohanynon MM. Prevalence of DSM-IV diagnostic criteria of insomnia: distinguish insomnia related to mental disorders from sleep disorders. J Psychiat Res 1997; 31: Paronis CA, Cox ED, Cook JM, Bergman J. Different types of GABAA receptors mediate the anticonflict and response rate-decreasing effects of zaleplon, zolpidem and midazolam in squirrel monkeys. Psychopharmacology 2001; 156: Paterniti S, Dufouil C, Alpérovitch A. Long-term benzodiazepine use and cognitive decline in the elderly. The epidemiology of vascular aging study. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: Pat-Horenczyk R, Hacohen D, Herer P, Lavie P. The effects of substituting zopiclone in withwrawal from chronic use of benzodiazepine hypnotics. Psychopharmacology 1998; 140: Pecknold J, Wilson R, Le Morvan P. Long term efficacy and withdrawal of zopiclone: A sleep laboratory study. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5(Suppl. 2): Press Release: Reuters Health Information: US FDA approves new Takeda sleeping pill. Washington, July 22, Radecki SE, Brunton A. Management of insomnia in office-based medicine. Arch Fam Med 1993; 2: Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepines and the risk of falls in nursing home residents. J Am Geriatr Soc 2000; 48: Richardson GS, Roth T. Future directions in the management of insomnia. J Clin Psychiatry 2001; 62(Suppl. 10): Richens A, Mercer AJ, Jones DM, Griffits A, Marshall RW. Effect of zolpidem on saccadic eye movements and psychomotor performanace: A double-blind placebo controlled study in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1993; 36: Roehrs T, Merlotti I, Zorick F, Roth T. Rebound insomnia in normals and patients with insomnia after abrupt and tapered discontinuation. Psychopharmacology. 1992; 108: Roehrs T, Roth T. Hypnotic prescription patterns in a large managedcare population. Sleep Med 2004; 5: Rosenberg R, Caron J, Roth T, Amato D. An assessment of the efficacy and safety of eszopiclone in the treatment of transient insomnia in healthy adults. Sleep Med 2005; 6: Roth T, Ancoli-Israel S. Daytime consequences and correlates of insomnia in the United States: results of the 1991 National Sleep Foundation Survey II. Sleep 1999; 22(Suppl. 2) Roth T, Roehrs T. A review of the safety profiles of benzodiazepine hypnotics. J Clin Psychiatry 1991; 52(Suppl.): Roth T, Roehrs T. Insomnia: epidemiology, characteristics, and consequences. Clin Cornerstone 2003; 5:5 15. Roth T, Walsh JK. Phase II study of the selective ML-1 receptor agonist TAK 375 in a first night effect model of transient insomnia. Program and abstracts of the American Professional Sleep Societies; June 5 7, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 0739L. Roth T, Zammit G, Jochelson P, Scharf MB, Boyd M. Efficacy and safety of indiplon-ir in adults with chronic insomnia characterized by prolonged nighttime awakenings with difficulty returning to sleep. APA Annual Meeting, Atlanta, Abstracts NR 2005; 205. Rudolph U, Crestani F, Mohler H. GABAA receptor subtypes: Dissecting their pharmacological functions. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: Sainati SM, Karim A, Tolbert D, Cao C. Effects of multiple doses of fluoxetine on the systemic exposure of a single dose of ramelteon (TAK 375) in healthy adults. Program and abstracts of the Associated Professional Sleep Societies 2004 Annual Meeting; June 5 10, 2004; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract 105. Salzman C, Fischer J, Glassman R, Wolfson A, Kelley M. Cognitive improvement following benzodiazepine discontinuation in elderly nursing home residents. Int J Geriatr Psychiatry 1992; 7: Salzman C. The APA Task Force Report on benzodiazepine dependence, toxicity and abuse. Am J Psychiatry 1991; 148: Sandford JJ, Forshall S, Bell C, Argyropoulos S, Rich A, D Orlando KJ, Gammans RE, Nutt DJ. Crossover trial of pagoclone and placebo in patients with DSM-IV panic disorder. J Psychopharmacol 2001; 15: Sanger DJ. The pharmacology and mechanisms of action of new generation, non-benzodiazepine hypnotic agents. CNS Drugs 2004; 18(Suppl. 1):9 15. Sateia MJ. Nowell PD. Insomnia. Lancet 2004; 364: Scatton B, Claustre Y, Dennis T, Nishikawa T. Zolpidem, a novel nonbenzodiazepine hypnotic III. Effects in cerebellar cyclic GMP levels and cerebral monoamines. J Pharmacol Exp Ther 1986; 237:

12 Nová psychofarmaka PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 3 Seppala T, Nuotto E, Dreyfus JF. Drug-alcohol interactions on psychomotor skills: zopiclone and flunitrazepam. Int Pharmacopsychiatry 1982; 17(Suppl. 2): Shapiro CM, McFarlane JG, MacLean AW. Alleviating sleep-related discontinuance symptoms associated with benzodiazepines withdrawal: A new approach. J Psychosomat Res 1993; 37: Shapiro CM, Sherman D, Peck DF. Withdrawal from benzodiazepines by initially switching to zopiclone. Eur Psychiatry 1995; 10(Suppl. 3): Shochat T, Umphress J, Israel AG, Ancoli-Israel S. Insomnia in primary care patients. Sleep 1999; 22(Suppl. 2): Scharf M, Rosenberg R, Zammit G, Roach J. Eszopiclone efficacy and daytime functioning in non-elderly and elderly patients with chronic insomnia. Program and abstracts of the Associated Professional Sleep Societies 2004 Annual Meeting; June 5 10, 2004; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract 578. Scharf MB, Black JE, Moscovitch A, Hull S, Farber R, Mahowald M, Jochelson P. Long-term efficacy of tolerability of indiplon-ir in the treatment of chronic insomnia: Results of a double-blind, placebo-controlled, threemonth study. APA Annual Meeting, Atlanta, Abstracts NR 2005; 203. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK. A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry 1994; 55: Schwartz S, McDowell Anderson W, Cole SR, Cornoni-Huntley J, Hays JC, Blazer D. Insomnia and heart disease. A review of epidemiological studies. J Psychosomat Res 1999; 47: Schweitzer PK, Engelhardt CL, Hilliker NA, Muehlbach MJ, Walsh JK. Consequences of reported poor sleep. Sleep Res 1992; 21:260. Simon GE, van Korff M. Prevalence, burden, and treatment of insomnia in primary care. Am J Psychiatry 1997; 154: Smith TAD. Type A gamma-aminobutyric acid (GABAA) receptor subunits and benzodiazepine binding: significance to clinical syndromes and their treatment. Br J Biomed Sci 2001; 58: Soldatos CR, Dikeos DG, Whitehead A. Tolerance and rebound insomnia with rapidly eliminated hypnotics: A meta-analysis of sleep laboratory studies. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: Stutzman JM, Delahaye C, Allain H. Zopiclone: Données de pharmacologie expérimentale et de clinique. Thérapie 1993; 48: Sullivan SK, Petroski RE, Verge G, Gross RS, Foster AC, Grigoriadis DE. Characterization of the interaction of indiplon, a novel pyrazolopyrimidine sedative/hypnotic, with the GABA-A receptor. J Pharmacol Exp Ther 2004; 2004; 311: Tamminen T, Hansen PP. Chronic administration of zopiclone and nitrazepam in the treatment of insomnia. Sleep 1987; 10(Suppl. 1) Terzano MG, Rossi M, Palomba V, Smerieri A, Parrino L. New drugs for insomnia. Comparative tolerability of zopiclone, zolpidem and zaleplon. Drug Saf 2003; 26: Terzano MG, Rossi M, Palomba V, Smerieri A, Parrino L. New drugs for insomnia: comparative tolerability of zopiclone, zolpidem and zaleplon. Drug Saf 2003; 26: Tiberge M, Calvet U, Khayi N, Delahaye C, Arbus L. Comparison of the effects of zopiclone and triazolam on the sleep of normal subjects. Encephale 1988; 14: Tolbert D, Karim A, Cao C, Zhao Z, Johnson J, Sainati SM. Study to assess drug interaction between ramelteon (TAK 375) and dextromethorphan in healthy adults. Program and abstracts of the Associated Professional Sleep Societies 2004 Annual Meeting; June 5 10, 2004b; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract 111. Tolbert D, Karim A, Johnson J, Cao C, Zhao Z, Sainati SM. Two-period crossover study to assess the drug interaction between ramelteon (TAK 375) and theophylline in healthy adults. Program and abstracts of the Associated Professional Sleep Societies 2004 Annual Meeting; June 5 10, 2004a; Philadelphia, Pennsylvania. Abstract 106. Trachsel L, Dijk DJ, Brunner DP, Klene C, Borbely AA. Effects of zopiclone and midazolam on sleep and EEG spectra in a phase-advanced sleep schedule. Neuropsychopharmacology 1990; 3: Troy SM, Lucki I, Unruh MA, Cevallos WH, Leister CA, Martin PT, Furlan PM, Mangano R. Comparison of the effects of zaleplon, zolpidem, and triazolam on memory, learning, and psychomotor performance. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: Tsuboi M, Tanaka Y, Himori N. Changes in mouse hippocampal EEG characteristics after oral administration of Ro , nitrazepam or zopiclone alone and in combination with alcohol. Pharmacology 1994; 49: Uchikawa O, Fukatsu K, Tokunoh R, Kawada M, Matsumoto K, Imai Y, Hinuma S, Kato K, Nishikawa H, Hirai K, Miyamoto M, Ohkawa S. Synthesis of a novel series of tricyclic indan derivatives as melatonin receptor agonists. J Med Chem 2002; 45: Undén M, Schechter BR. Next day effects after night-time treatment with zolpidem. A review. Eur Psychiatry 1996; 11(Suppl. 1): Ustun TB, Privett M, Lecrubier Y, Weiller E, Simon G, Korten A, Bassett SS, Mair W, Sartorius N. Form, frequency and burden of sleep problems in general health care: a report from the WHO collaborative study on psychological problems in general health care. Eur Psychiatry 1996; 11(Suppl. 1):5 10. Van Dongen HP, Maishii G, Mullington JM, Dinges DF. The cumulative cost of additional wakefulness dose-response effects on neurobehavioral functions and sleep physiology from chronic sleep restriction and total sleep deprivation. Sleep 2003; 26: Vartzopoulos D, Bozikas V, Phocas C, Karavatos A, Kaprinis G. Dependence on zolpidem in high dose. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: Vermeeren A, Danjou PE, O Hanlon JF. Residual effects of evening and middle of the night administration of zaleplon 10 and 20 mg on memory and actual driving performance. Human Psychopharmacology 1998; 13:S98 S107. Vermeeren A, Riedel WJ, van Boxtel MP, Darwish M, Paty I, Patat A. Differential residual effects of zaleplon and zopiclone on actual driving: A comparison with a low dose of alcohol. Sleep 2002; 25: Villikka K, Kivisto KT, Lamberg TS, Kantola T, Neuvonen PJ. Concentration and effects of zopiclone are greatly reduced by rifampicin. Br J Clin Pharmacol 1997; 43: Vinaø O. Poruchy spánku, pamìś a hypnotika. Kompendium neurologie a psychiatrie, 8. kongres interní medicíny, Zlín 2001; 2 8. Voderholzer U, Riemann D, Hornyak M, Backhaus J, Feige B, Berger M, Hohagen F. A double-blind, randomized and placebo-controlled study of the polysomnographic withdrawal effects of zopiclone, zolpidem and tria zolam in healthy subjects. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 2001; 251: Wakabayushi H, Shimada K, Satoh T. Effects of diazepam administration on melatonin synthesis in the rat pineal gland in vivo. Chem Pharm Bull 1991; 39: Walsh JK, Fry J, Erwin CW, Scharf M, Roth T, Vogel GW. Efficacy and tolerability of 14-day administration of zaleplon 5 mg and 10 mg for the primary treatment of insomnia. Clinical Drug Investigation 1998; Walsh JK, Roth T, Jochelson P, Moscovitch A, Farber R. Efficacy and tolerability of indiplon-ir in elderly patients with chronic insomnia: Results of a double-blind, placebo-controlled,two-week trial. APA Annual Meeting, Atlanta, Abstracts NR 2005; 202. Walsh JK, Roth T, Randazzo A, Erman M, Jamieson A, Scharf M, Schweitzer PK, Ware JC. Eight weeks on non-nightly use of zolpidem for primary insomnia. Sleep 2000; 23: Walsh JK, Roth T, Rosenberg R, Lankford DA, Jochelson P. Treatment of primary insomnia for five weeks with indiplone-ir (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7(Suppl. 1):272. Walsh JK, Vogel GW, Scharf M, Erman M, William Erwin C, Schweitzer PK, Mangano RM, Roth T. A five week, polysomnographic assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia. Sleep Med. 2000; 1(1): Ware JC, Walsh JK, Scharf MB, Roehrs T, Roth T, Vogel GW. Minimal rebound insomnia after treatment with 10 mg zolpidem. Clin Neuropharmacol 1997; 20: Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dement WC. The morbidity of insomnia uncomplicated by psychiatric disorders. Gen Hosp Psychiatry 1997; 19: Wesensten NJ, Balkin TJ, Davis HQ, Belenky GL. Reversal of triazolamand zolpidem-induced memory impairment by flumazenil. Psychopharmacology 1995; 121: WHO Expert Committee on Drug Dependence. WHO Tech Rep Ser 2003; 915:1 26. Yamadera H, Kato M, Tsukahara Y, Kajimura N, Okuma T. Relantionship between the effect of a hypnotic drug zopiclone, on polysomnography and day-time EEGs. Neuropsychobiology 1997; 35: Zammit GK, Weiner J, Damato N, Sillup GP, McMillan CA. Quality of life in people with insomnia. Sleep 1999; 22 (Suppl.):