Cytokiny alergického zánětu a jejich terapeutická modulace

Transkript

1 Cytokiny alergického zánětu a jejich terapeutická modulace Cytokines in allergic inflammation and their therapeutical modulation ILJA STŘÍŽ Předneseno na sympoziu Alergie 2014 (Odposlechy imunitních buněk v imunomodulaci) SOUHRN Cytokiny hrají klíčovou úlohu v komunikaci mezi buňkami imunitního systému a účastní se regulace jejich přísunu, diferenciace, modulace buněčných funkcí (aktivace/inhibice) a konečně regulují i pochody vedoucí k programované buněčné smrti pomocí apoptózy. U alergického zánětu je dysregulace cytokinových interakcí obzvláště důležitá. Nepřiměřená aktivace epiteliálních buněk a přirozených lymfoidních buněk u geneticky predisponovaných jedinců je zodpovědná za deviaci Th-buněk směrem k Th2- nebo Th17-cytokinovým profilům a akumulaci efektorových buněk, zejména mastocytů, eosinofilů nebo neutrofilů. Produkce cytokinů v místě alergické reakce může být potlačena glukokortikoidy a moderními antihistaminiky, ale nejúčinnější imunomodulací je indukce T-regulačních buněk produkujících protizánětlivé cytokiny, ke které dochází u pacientů léčených alergenovou imunoterapií. S ohledem na současný pokrok v molekulární biologii představují perspektivní nástroj k léčbě pacientů rezistentních ke standardním terapeutickým postupům také zásahy proti individuálním cytokinům pomocí monoklonálních protilátek a rekombinantních solubilních receptorů. Klíčová slova: alergie, cytokiny, zánět, imunomodulace, biologická léčba SUMMARY Cytokines play a key role in communications of immune cells and are involved in regulation of cell trafficking, differentiation, modulation of cell functions (activation/inhibition) and finally regulate processes leading to programmed cell death by apoptosis. In allergic inflammation, dysregulation of cytokine interactions is particularly important. Inappropriate activation of epithelial cells and innate immune cells by allergens in genetically predisposed subjects is responsible the deviation of Th cells responses into Th2 and Th17 cytokine profiles and accumulation of effector cells, particularly mast cells, eosinophils, and neutrophils. Cytokines produced in the site of allergic reaction may be downregulated by glucocorticosteroids and modern antihistaminics but the most effective immunomodulation is the induction of T regulatory cells producing antiinflammatory cytokines in patients treated by allergen immunotherapy. With respect to current progress in molecular biology, targeting of individual cytokines by monoclonal antibodies and recombinant soluble receptors represent new perspective tools to treat patients with allergic diseases resistent to standard therapeutical regimes. Key words: allergy, cytokines, inflammation, immunomodulation, biologic therapy Úvod Stejně jako se lidé dorozumívají převážně verbální komunikací, která je základem harmonických vztahů mezi jedinci, tak se v případě buněk imunitního systému jedná o předávání informací prostřednictvím solubilních mediátorů, zejména cytokinů. A i zde se poruchy v dorozumívání mohou projevit v nepřiměřených reakcích, které se pak v lidském těle manifestují ve smyslu imunodeficitů, autoimunitních reakcí či alergií. Cytokiny jsou nízkomolekulární peptidy či proteiny, zpravidla o velikosti od 5 do 100 kd, které regulují veškeré imunitní reakce. Některé hlásí nebezpečí nebo řídí přísun zánětlivých buněk do ložiska poškození, jiné jsou důležité pro diferenciaci a obnovu buněk, regulují funkční aktivity ve smyslu plus či minus a konečně mohou řídit i regulovanou smrt buněk procesem apoptózy (tab. 1). Cytokiny účinkují v tkáních ve zcela minimálních koncentracích (fm) a řadu z nich proto nelze v periferní krvi detekovat. Cytokiny regulující indukci alergického zánětu Dysregulace cytokinové rovnováhy se významnou měrou podílí i na patogenetických mechanismech alergických onemocnění, jejichž podstatou je chronický zánět, který se u vnímavých jedinců rozvine při odpovědi na antigen/alergen, který je u zdravých osob zpravidla odstraněn, aniž by vyvolal imunitní či zánětlivou 86 Alergie 2/2014

2 Tab. 1: Základní členění cytokinů podle převažující funkce (řada cytokinů může být zařazena do více skupin současně) PROZÁNĚTLIVÉ CYTOKINY Interleukin 1 a příbuzné cytokiny (IL-1 a, IL-1RA, IL-18, IL-33, IL-36, IL-37, IL-38) TNF a příbuzné cytokiny (TNF a, TWEAK, TRAIL, RANKL, BAFF, APRIL, LIGHT) IL-6 a příbuzné cytokiny (IL-6, IL-11, LIF, onkostatin M, řasinkový neurotrofní faktor, kardiotrofin-1, IL-31) Alarminy CYTOKINY REGULUJÍCÍ ADAPTIVNÍ IMUNITNÍ ODPOVĚDI cytokiny související převážně s Th1 typem odpovědi (IL-2 a skupina IL-12, IL-23, IL-27) cytokiny související převážně s Th2 typem odpovědi (IL -4, -5,-9, -13) cytokiny související převážně s Th17 typem odpovědi (IL-17, IL-25, IL-23 ) IL-15 a IL-21 CHEMOKINY CXC chemokiny CC chemokiny Fraktalkin Lymfotaktiny INTERFERONY IFN I. typu (,,,,,, IL-28A, IL-28B, IL-29) IFN II. typu (IFN ) HEMATOPOIETICKÉ FAKTORY IL-3, IL-7, GM-CSF, G-CSF CYTOKINY TLUMÍCÍ IMUNITNÍ ODPOVĚĎ A ÚČASTNÍCÍ SE REPARACE IL-10 a příbuzné cytokiny (IL-19, -20, -22, -24 a -26) TGF a příbuzné cytokiny (TGF, aktiviny/ inhibiny, BMP) Další: FGF, EGF,VEGF, PDGF, HGF, FLT 3 ligandy, faktor kmenových buněk reakci. Alergen se dostává do organismu nejčastěji přes slizniční bariéry nebo přes kůži a zásadní význam zde mají zejména epiteliální buňky a další buňky přirozené imunity se schopností tvořit cytokiny polarizující cytokinový profil Th-lymfocytů (1). Zatímco stimulace tzv. toll-like receptorů (TLR) bakteriálními antigeny vede přes indukci IL-12 v makrofázích spíše k tzv. Th1-profilu s tvorbou IFN gama a IL-2 (např. u chronické alergické dermatitidy), inhalované alergeny u predisponovaných jedinců indukují v epiteliálních buňkách tvorbu IL-33 a TSLP (thymický stromální lymfopoietin), které ovlivňují polarizaci Th-lymfocytů k Th2-profilu a nadprodukci IL-4, IL-5 a IL-13 (obr. 1). Tyto cytokiny pak přímo regulují efektorové kaskády vedoucí k aktivaci cílových buněk mastocytů a eosinofilů. Kromě Obr. 1: Vliv cytokinů epiteliálních buněk na diferenciaci Th2-efektorových lymfocytů a zahájení alergického zánětu epitelu se mohou deviace cytokinového spektra směrem k Th2-cytokinům účastnit také u nedávno popsané přirozené lymfoidní buňky (2). Předpokládá se, že genetická predispozice k alergiím včetně bronchiálního astmatu souvisí právě s regulací genů pro Th2-cytokiny IL-4 a IL-13, ale úlohu mohou mít i geny související s činností T-reg buněk včetně IL-10 a TGF beta nebo geny spojené s rozpoznávacími molekulami přirozené imunity, např. receptorem pro LPS (CD14), a geny spojené s oxidativním stresem nebo s remodelingem (3). Na druhé straně však není pochyb o tom, že zásadní úlohu při vzniku astmatu a dalších alergických onemocnění mají i vlivy environmentální (4). Cytokiny efektorové fáze alergického zánětu Cytokiny IL-4 a IL-13 jsou zodpovědné za tzv. isotypový přesmyk k tvorbě IgE (namísto IgG) protilátek a po navázání IgE na povrch žírné buňky a její degranulaci vlivem další expozice alergenu dochází k uvolnění vasoaktivních látek vedoucích ke klinickým projevům časné alergické reakce. Kromě toho mají tyto cytokiny i lokální účinky, ať již se jedná o indukci epiteliálních chemokinů (5), adhezivních molekul (6) nebo prozánětlivých cytokinů včetně IL-31 (7). Další Th2-cytokin, IL-5, je nejdůležitějším faktorem pro diferenciaci a aktivaci eosinofilních leukocytů, která převažuje při pozdních alergických projevech. Obě tyto hlavní efektorové dráhy alergického zánětu se samozřejmě mohou vzájemně kombinovat a jsou dále regulovány buňkami přirozené imunity (8). V plicích se dysregulace Th2-cytokinů může projevit kromě alergických reakcí i sklonem k fibrogenezi (9). Ukazuje se však, že kromě tzv. Th1/Th2 rovnováhy se při alergickém zánětu mohou uplatnit i další populace Th-lymfocytů. Zejména jsou středem zájmu Th17-lymfocyty, jejichž IL-17 indukuje v epiteliálních buňkách sekreci IL-8, hlavního chemokinu atrahujícího neutrofilní leukocyty (10) a i u modelů alergického zánětu navozuje lokální podání IL-17 neutrofilní profil Alergie 2/

3 fázi alergické reakce se uplatní nejdříve žírné buňky, které po aktivaci alergenem uchyceným na membránově vázané IgE molekuly uvolňují řadu prozánětlivých mediátorů, zejména histamin, serotonin, prostaglandiny, tryptázu, ale i některé Th2-cytokiny (20). Relativně brzy vcestovávají do ložiska alergického zánětu také basofilní leukocyty, u kterých se v současnosti předpokládá, že mají společný prekurzor s mastocyty (21). Další efektorovou buňkou alergického zánětu je eosinofilní leukocyt, jehož tvorba eosinofilního kationického proteinu, hlavního basického proteinu a eosinofilní peroxidázy, dále amplifikuje zánětlivé změny spojené s aktivací žírných buněk. Není pochyb o tom, že, zvýšené zastoupení eosinofilů v indukovaném sputu pacientů s astmatem může mít vztah i k tíži onemocnění (22). Reparační procesy u alergického zánětu Obr. 2: Chemokiny produkované epiteliálními buňkami mohou atrahovat kteroukoliv populaci imunitních buněk (11). Zastoupení Th17-buněk stejně jako sérové hladiny IL-17 korelují u dětských astmatiků s tíží onemocnění (12). Th17-lymfocyty mohou tvořit také IL-22, (tvořený také Th22-buňkami), a tento cytokin má zřejmě u bronchiálního astmatu převažující protizánětlivý účinek, když potlačuje prozánětlivé efekty IFN gama (13). Protektivní úlohu IL-22 podporují i experimentální modely astmatu, kde tento cytokin indukuje tvorbu IL-10 v uzlinách (14). Imunopatogenetických mechanismů u bronchiálního astmatu se účastní také Th9-buňky, které prostřednictvím IL-9 stimulují tvorbu chemokinů atrahujících eosinofily a žírné buňky, ale zároveň i zvyšují tvorbu hlenu v dýchacích cestách (15). Imunitní reakce jsou průběžně tlumeny prostřednictvím T-regulačních buněk, jejichž počet v prvním roce života se zdá být důležitý s ohledem na rozvoj budoucího alergického onemocnění (16). Na reparaci poškozené tkáně po zánětu se podílí zejména epiteliální buňky a M2 makrofágy, které indukuji tzv. remodelaci (částečně i za účasti eosinofilů), která spočívá v aktivaci fibroblastů a podpoře angiogeneze. Kromě toho jsou inhibovány efektorové buňky alergického zánětu a naopak indukovány T-regulační buňky potlačující imunitní reakce. V těchto procesech se kromě IL-10 a jemu příbuzných cytokinů IL-19, IL-22 a IL-24 uplatní také cytokiny s fibrogenním účinkem, např. TGF beta a FGF (23). M2 monocyty a makrofágy s protizánětlivým účinkem lze indukovat také in vitro pomocí glukokortikoidů nebo antithymocytárního globulinu (24). Vliv standardní léčby na cytokinový profil alergického zánětu Zejména glukokortikoidy patří mezi látky výrazně ovlivňující cytokinový profil alergického zánětu. Mají jednak Regulace přísunu zánětlivých buněk při alergických reakcích Epiteliální buňky se kromě diferenciace efektorových Th-lymfocytů podílí tvorbou chemokinů (obr. 2) i na regulaci přísunu zánětlivých buněk do ložiska alergické reakce (17). Pomocí in vitro studií se ukazuje, že nestimulované epiteliální buňky konstitutivně exprimují mrna pro chemokiny atrahující neutrofilní leukocyty, zatímco geny pro chemokiny atrahující monocyty či T-lymfocyty jsou indukovány až v přítomnosti prozánětlivých cytokinů (18). Tyto prozánětlivé cytokiny se mohou výrazně lišit i ve své kapacitě stimulovat tvorbu chemokinů, např. IL-1 beta indukuje v epiteliálních buňkách mnohonásobně vyšší koncentrace chemokinů v porovnání se strukturálně podobnými cytokiny IL-18 a IL-33 (19). V efektorové Obr. 3: Účinek alergenové imunoterapie je zprostředkován indukcí T-regulačních buněk, které tlumí ostatní efektorové buňky 88 Alergie 2/2014

4 Obr. 4: Biologická léčiva k cíleným zásahům do regulace alergického zánětu schopnost inhibovat tvorbu chemokinu IL-8 v monocytech (25) a potlačují také hladinu IL-5 v dýchacích cestách (26). V nosní sliznici vede topické podání glukokortikoidů k inhibici tvorby IL-6 a IL-8, přičemž k potenciaci jejich protizánětlivého účinku dochází v kombinaci s moderními antihistaminiky, která vykazují aditivní efekt (27). Doposud jedinou kauzální léčbou cílenou na potlačení atopické senzibilizace vůči konkrétním alergenům je alergenová imunoterapie. Vzhledem k antagonismu Th1- a Th2-odpovědí se dlouho předpokládalo, že hlavním mechanismem alergenové imunoterapie (AIT) je deviace efektorových T-lymfocytů směrem k Th1-profilu (IL-2, IFN gama) na úkor Th2-profilu (IL-4, IL- 5, IL-13). Tyto závěry byly podloženy výsledky, které prokázaly, že AIT brání vzestupu alergen-specifických buněk produkujících IL-4 a IL-13 během pylové sezóny (28). V současnosti se přisuzuje klíčová úloha spíše T-regulačním buňkám (obr. 3), které tvorbou protizánětlivých cytokinů IL-10 a TGF beta potlačí nejen činnost Th2-lymfocytů, ale současně tlumí i efektorové buňky alergického zánětu mastocyty a eosinofilní leukocyty, potlačují tvorbu hledu v epiteliálních buňkách a rovněž tlumí tvorbu IgE protilátek současně s indukcí protektivního isotypu IgG4 (29). K indukci IL-10 a TGF beta dochází stejnou měrou při subkutánní imunoterapii (SCIT) i sublinquální imunoterapii (SLIT), nicméně při použití vakcín s alergenem roztočů Der p1 dochází k výrazné tvorbě IgG4 protilátek pouze u pacientů léčených SCIT (30). Na druhé straně v případě pylových vakcín pro SLIT, např. pomocí alergenu Phleum p5, byla tvorba IgG4 jednoznačně prokázána a kromě indukce protizánětlivých cytokinů bylo ověřeno i zvýšení počtu T-regulačních buněk současně s potlačením počtu buněk tvořících IL-4, tj. Th2-lymfocytů (31). Cílené zásahy do regulace alergických reakcí S nástupem molekulárně biologických metod do klinické medicíny se objevily nové možnosti cílených zásahů do cytokinových interakcí pomocí monoklonálních protilátek a rekombinantních solubilních receptorů, takzvaná biologická léčba (obr. 4). Blokování IL-4 pomocí rekombinantního solubilního receptoru, altrakinceptu (32), nebo humanizovanou monoklonální protilátkou proti IL-4 (pascolizumab) (33) se neukázalo být dostatečně účinné v porovnání s výsledky studií s mutantním IL-4 (pitrakinra), který kompetitivně blokuje současně vazbu IL-4 i IL-13 k alfa podjednotce receptoru a u astmatiků potlačuje eosinofilii a zlepšuje parametry plicních funkcí (34). K redukci exacerbací u středně těžkého a těžkého astmatu dochází i při léčbě dupilumabem, lidskou monoklonální protilátkou proti alfa podjednotce IL-4R (35). K blokování IL-13 se využívá lebrikizumab, humanizovaná anti-il-13 protilátka, která u astmatiků s elevací IgE a eosinofilií vedla k úpravě FEV1 a 60% redukci počtu exacerbací (36). Jako biomarker k nalezení pacientů s optimální odpovědí lze využít sérový periostin, protein extracelulární matrix, který je selektivně indukován v epitelu a fibroblastech pomocí IL-4 a IL-13 (37). Další monoklonální protilátkou proti IL-13 je tralokinumab, ovlivňující s protrahovaným účinkem plicní funkce astmatiků (38). U pacientů s eosinofilním astmatem se nabízí humanizovaná monoklonální protilátka proti IL-5, mepolizumab, která má vliv na hodnoty FEV1, kvalitu života astmatiků a redukci počtu exacerbací (39). Další alternativou u těžkého eosinofilního astmatu je anti-il-5 monoklonální protilátka reslizumab (40) nebo humanizovaná Alergie 2/

5 monoklonální protilátka proti alfa řetězci receptoru pro IL-5 (anti-il-5ra), benralizumab (MEDI-563), které jsou též klinicky testovány (41). Monoklonální protilátka proti IL-9, MEDI-528, sice redukovala pokles FEV1 při ponámahovém bronchospasmu (42), ale následná studie u pacientů se středně těžkým a těžkým astmatem neměla významný klinický efekt (43). Anti-TNF léčba bronchiálního astmatu byla sice relativně účinná (44), ale představuje zvýšené riziko infekčních komplikací včetně tuberkulózy (45) nebo autoimunit (46). Když bylo testováno u astmatiků podání rekombinantního IL-12 za účelem indukce Th1-cytokinového profilu, došlo ke snížení eosinofilie bez zásadního ovlivnění příznaků a studie navíc musela být předčasně ukončena s ohledem na výskyt závažných srdečních arytmií (47). Protože k indukci Th1-odpovědí dochází také během stimulace TLR receptorů na povrchu buněk přirozené imunity, nabízí se možnost použít látky připomínající jejich ligandy, TLR agonisty. Z dosud známých 11 TLR probíhají u alergologických onemocnění klinické studie cílené na TLR4 (CRX-675, Pollinex Quattro), TLR8 (VTX-1463) a TLR9 (Tolamba, ISS-1018, CYT003- QbG10) (48). V oblasti biologické léčby závažných alergických onemocnění však stále zůstává nejrozšířenější humanizovaná monoklonální protilátka omalizumab, která kromě rychlého vyvázání volného IgE v cirkulaci (49) snižuje expresi vysokoafinitních receptorů pro IgE (FceRI) na basofilech a žírných buňkách (50) a potlačuje i eosinofilní zánět (51). V důsledku toho pak dochází také k úpravě klinických parametrů, zejména snížení počtu exacerbací a hospitalizací (52). Cytokinové interakce mezi buňkami imunitního systému představují nejen důležitou oblast výzkumu směřujícího k pochopení patogenetických mechanismů alergického zánětu, ale zároveň mohou být v budoucnu i klíčovým místem terapeutických zásahů u pacientů, kteří neodpovídají na tradiční léčbu. V současnosti jsou v klinických studiích desítky molekul a je pravděpodobné, že některé z nich, popř. jejich kombinace se klinického uplatnění dočkají. LITERATURA 1. Holgate ST, Arshad HS, Roberts GC, Howarth PH, Thurner P, Davies D E. A new look at the pathogenesis of asthma. Clinical science, 118(7): Neill DR, Wong SH, Bellosi A, Flynn RJ, Daly M, Langford TK, Bucks C, Kane CM, Fallon PG, Pannell R et al. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity. Nature, 464(7293): Yoshikawa T, Kanazawa H, Fujimoto S, Hirata K. Epistatic effects o f multiple receptor genes on pathophysiology of asthma - its limits and potential for clinical application. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research 2014; 20: Holgate ST. Mechanisms of asthma and implications for its preventi on and treatment: a personal journey. Allergy, asthma & immunology research 2013; 5(6): Striz I, Mio T, Adachi Y, Robbins RA, Romberger DJ, Rennard SI. IL -4 and IL-13 stimulate human bronchial epithelial cells to release IL-8. Inflammation 1999; 23(6): Striz I, Mio T, Adachi Y, Heires P, Robbins RA, Spurzem JR, Illig MJ, Romberger DJ, Rennard SI. IL-4 induces ICAM-1 expression in human bronchial epithelial cells and potentiates TNF-alpha. Am J Physiol 1999; 277(1 Pt 1): L Stott B, Lavender P, Lehmann S, Pennino D, Durham S, Schmidt-Weber CB. Human IL-31 is induced by IL-4 and promotes TH2-driven inflammation. The Journal of allergy and clinical immunology 2013; 132(2): e Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Me d, 18(5): Vasakova M, Striz I, Slavcev A, Jandova S, Kolesar L, Sulc J. Th1/ Th2 cytokine gene polymorphisms in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Tissue Antigens 2006; 67(3): Wang YH, Liu YJ. The IL-17 cytokine family and their role in allergic inflammation. Curr Opin Immunol 2008; 20(6): Fogli LK, Sundrud MS, Goel S, Bajwa S, Jensen K, Derudder E, Sun A, Coffre M, Uyttenhove C, Van Snick J et al. T cell-derived IL-17 mediates epithelial changes in the airway and drives pulmonary neutrophilia. Journal of immunology 2013; 191(6): Chien JW, Lin CY, Yang KD, Lin CH, Kao JK, Tsai YG. Increased IL- 17A secreting CD4+ T cells, serum IL-17 levels and exhaled nitric oxide are correlated with childhood asthma severity. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology 2013; 43(9): Pennino D, Bhavsar PK, Effner R, Avitabile S, Venn P, Quaranta M, Marzaioli V, Cifuentes L, Durham SR, Cavani A et al. IL-22 suppresses IFN-gamma-mediated lung inflammation in asthmatic patients. The Journal of allergy and clinical immunology 2013, 131(2): Nakagome K, Imamura M, Kawahata K, Harada H, Okunishi K, Matsumot o T, Sasaki O, Tanaka R, Kano MR, Chang H et al. High expression of IL-22 suppresses antigen-induced immune responses and eosinophilic airway inflammation via an IL-10-associated mechanism. Journal of immunology 2011; 187(10): Stassen M, Schmitt E, Bopp T. From interleukin-9 to T helper 9 ce lls. Annals of the New York Academy of Sciences 2012;1247: McLoughlin RM, Calatroni A, Visness CM, Wallace PK, Cruikshank WW, Tuzova M, Ly NP, Ruiz-Perez B, Kattan M, Bloomberg GR et al. Longitudinal relationship of early life immunomodulatory T cell phenotype and function to development of allergic sensitization in an urban cohort. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology 2012; 42(3): Szabady RL, McCormick BA. Control of neutrophil inflammation at m ucosal surfaces by secreted epithelial products. Frontiers in immunology 2013; 4: Thorburn E, Kolesar L, Brabcova E, Petrickova K, Petricek M, Jare sova M, Slavcev A, Striz I. CXC and CC chemokines induced in human renal epithelial cells by inflammatory cytokines. APMIS 2009; 117(7): Alergie 2/2014

6 19. Brabcova E, Kolesar L, Thorburn E, Striz I. Chemokines induced in human respiratory epithelial cells by IL-1 family of cytokines. Folia Biologica 2014; in press. 20. Dudeck A, Dudeck J, Scholten J, Petzold A, Surianarayanan S, Kohl er A, Peschke K, Vohringer D, Waskow C, Krieg T et al. Mast cells are key promoters of contact allergy that mediate the adjuvant effects of haptens. Immunity, 34(6): Karasuyama H, Obata K, Wada T, Tsujimura Y, Mukai K. Newly apprec iated roles for basophils in allergy and protective immunity. Allergy, 66(9): Chlumsky J, Striz I, Terl M, Vondracek J. Strategy aimed at reduc tion of sputum eosinophils decreases exacerbation rate in patients with asthma. J Int Med Res 2006;34(2): Striz I, Brabcova E, Kolesar L, Sekerkova A. Cytokine networking of innate immunity cells: a potential target of therapy. Clinical science 2014;126(9): Sekerkova A, Krepsova E, Brabcova E, Slatinska J, Viklicky O, Lan ska V, Striz I. CD14+CD16+ and CD14+CD163+ monocyte subpopulations in kidney allograft transplantation. BMC immunology 2014;15: Gagliardo R, Chanez P, Profita M, Bonanno A, Albano GD, Montalban o AM, Pompeo F, Gagliardo C, Merendino AM, Gjomarkaj M. IkappaB kinase-driven nuclear factor-kappab activation in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. The Journal of allergy and clinical immunology 2011;128(3): e Profita M, Riccobono L, Bonanno A, Chanez P, Gagliardo R, Montalb ano AM, Albano GD, Liotta G, Gjomarkaj M, La Grutta S. Effect of nebulized beclomethasone on airway inflammation and clinical status of children with allergic asthma and rhinitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. International archives of allergy and immunology 2013;161(1): Mullol J, de Borja Callejas F, Martinez-Anton MA, Mendez-Arancibi a E, Alobid I, Pujols L, Valero A, Picado C, Roca-Ferrer J. Mometasone and desloratadine additive effect on eosinophil survival and cytokine secretion from epithelial cells. Respiratory research 2011;12: Gabrielsson S, Soderlund A, Paulie S, van der Pouw Kraan TC, Troy e-blomberg M, Rak S. Specific immunotherapy prevents increased levels of allergen-specific IL-4- and IL-13-producing cells during pollen season. Allergy 2001;56(4): Akkoc T, Akdis M, Akdis CA. Update in the mechanisms of allergen-specific immunotheraphy. Allergy, asthma & immunology research 2011;3(1): Bahceciler NN, Galip N. Comparing subcutaneous and sublingual imm unotherapy: what do we know? Current opinion in allergy and clinical immunology 2012;12(6): Suarez-Fueyo A, Ramos T, Galan A, Jimeno L, Wurtzen PA, Marin A, de Frutos C, Blanco C, Carrera AC, Barber D et al. Grass tablet sublingual immunotherapy downregulates the TH2 cytokine response followed by regulatory T-cell generation. The Journal of allergy and clinical immunology 2014;133(1): e Borish LC, Nelson HS, Lanz MJ, Claussen L, Whitmore JB, Agosti JM, Garrison L. Interleukin-4 receptor in moderate atopic asthma. A phase I/II randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(6): Hart TK, Blackburn MN, Brigham-Burke M, Dede K, Al- Mahdi N, Zia-A mirhosseini P, Cook RM. Preclinical efficacy and safety of pascolizumab (SB ): a humanized anti-interleukin-4 antibody with therapeutic potential in asthma. Clinical and experimental immunology 2002; 130(1): Wenzel S, Wilbraham D, Fuller R, Getz EB, Longphre M. Effect of a n interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies. Lancet 2007;370(9596): Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L, Skobieranda F, W ang L, Kirkesseli S, Rocklin R, Bock B et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. The New England journal of medicine 2013;368(26): Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, Korenblat PE, Parsey MV, Arron JR, Harris JM, Scheerens H, Wu LC, Su Z et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med, 365(12): Parulekar AD, Atik MA, Hanania NA. Periostin, a novel biomarker o f TH2-driven asthma. Current opinion in pulmonary medicine 2014;20(1): Piper SC, Ferguson J, Kay L, Parker LC, Sabroe I, Sleeman MA, Bri end E, Finch DK. The role of interleukin-1 and interleukin-18 in pro-inflammatory and anti-viral responses to rhinovirus in primary bronchial epithelial cells. PloS one 2013; 8(5):e Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, Orte ga H, Chanez P. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 380(9842): Walsh GM. Profile of reslizumab in eosinophilic disease and its p otential in the treatment of poorly controlled eosinophilic asthma. Biologics: targets & therapy 2013;7: Ghazi A, Trikha A, Calhoun WJ. Benralizumab--a humanized mab to I L-5Ralpha with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity--a novel approach for the treatment of asthma. Expert opinion on biological therapy 2012; 12(1): Parker JM, Oh CK, LaForce C, Miller SD, Pearlman DS, Le C, Robbie GJ, White WI, White B, Molfino NA. Safety profile and clinical activity of multiple subcutaneous doses of MEDI-528, a humanized anti-interleukin-9 monoclonal antibody, in two randomized phase 2a studies in subjects with asthma. BMC Pulm Med, 11: Oh CK, Leigh R, McLaurin KK, Kim K, Hultquist M, Molfino NA. A ra ndomized, controlled trial to evaluate the effect of an anti-interleukin-9 monoclonal antibody in adults with uncontrolled asthma. Respiratory research 2013;14: Berry M, Brightling C, Pavord I, Wardlaw A. TNF-alpha in asthma. Curr Opin Pharmacol 2007;7(3): Saliu OY, Sofer C, Stein DS, Schwander SK, Wallis RS. Tumornecro sis-factor blockers: differential effects on mycobacterial immunity. J Infect Dis 2006;194(4): Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Munoz S, Soria N, Galiana D, Berto laccini L, Cuadrado MJ, Khamashta MA. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore) 2007;86(4): Bryan SA, O Connor BJ, Matti S, Leckie MJ, Kanabar V, Khan J, War rington SJ, Renzetti L, Rames A, Bock JA et al. Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000;356(9248): Alergie 2/

7 48. Nguyen TH, Casale TB. Immune modulation for treatment of allergic disease. Immunol Rev, 242(1): Steiss JO, Strohner P, Zimmer KP, Lindemann H. Reduction of the t otal IgE level by omalizumab in children and adolescents. J Asthma 2008; 45(3): Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, Jarjour NN, Steel M, Chung KF, Bao W, Fowler-Taylor A, Matthews J, Busse WW et al. Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170(6): van Rensen EL, Evertse CE, van Schadewijk WA, van Wijngaarden S, Ayre G, Mauad T, Hiemstra PS, Sterk PJ, Rabe KF. Eosinophils in bronchial mucosa of asthmatics after allergen challenge: effect of anti-ige treatment. Allergy 2009; 64(1): Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. The Cochrane database of systematic reviews 2014; 1:CD prof. MUDr. Ilja Stříž, CSc. Pracoviště klinické a transplantační imunologie Institut klinické a experimentální medicíny (IKEM) Vídeňská 1958/ Praha 4 ilja.striz@ikem.cz 92 Alergie 2/2014