Bakteriální imunomodulátory souãasné pouïití v klinické praxi

Transkript

1 Bakteriální imunomodulátory souãasné pouïití v klinické praxi Doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc. Oddûlení alergologie a klinické imunologie, Fakultní nemocnice Olomouc Souhrn Bystroň J.. Remedia 2010; 20: Po stručném přehledu historie výroby a použití bakteriálních imunomodulátorů autor shrnuje současné znalosti o mechanismech účinku a klinickém použití přípravků bakteriálního původu, které se podávají v klinické praxi především k ovlivnění četnosti, průběhu a závažnosti recidivujících infekcí zejména dýchacích cest, ale i některých dalších systémů. Klíčová slova: imunomodulace bakteriální imunomodulátory klinická praxe. Summary Bystron J. Bacterial immunomodulators currently used in clinical practice. Remedia 2010; 20: After a brief introduction on the history of using bacterial immunomodulators, the author summarizes the current knowledge about the mechanisms of action and clinical use of products of bacterial origin, which are used in clinical practice mainly to control the emergence, course and severity of recurrent respiratory tract infections as well as other infections. Key words: immunomodulation bacterial immunomodulators clinical practice. Struãná historie v roby a pouïití bakteriálních imunomodulátorû Termín bakteriální imunomodulátory se pouïívá posledních let, dfiíve byl obvyklej í spí e termín bakteriální vakcíny. Jedná se o pfiípravky vyrobené z usmrcen ch a rûznû opracovan ch bakteriálních tûl nebo nûkter ch jejich ãástí (bakteriální stûny, organely). UplatÀují se hlavnû aktivací pfiirozené imunity, i kdyï existují dílãí doklady rovnûï o navození tvorby specifick ch protilátek proti bakteriálním antigenûm podávan m v nûkter ch z tûchto pfiípravkû (viz níïe). Vzhledem k tomu, Ïe u tûchto preparátû není doloïena dlouhodobûj í imunologická pamûè, která je nesena dostateãn m poãtem pamûèov ch bunûk, je potfieba odli it je od vakcín pro preventivní oãkování zdrav ch jedincû proti infekãním nemocem. JiÏ více neï 100 let jsou známy první práce (Besredka, Wright) s pouïitím usmrcen ch bakterií k vyvolání léãebného nebo preventivního úãinku proti bakteriálním infekcím (proti dyzenterii, proti stafylokokov m infekcím). V té dobû se hovofiilo o bakteriálních vakcínách a vakcinaci pod vlivem pfiedstavy odvozené od úspûchu specifick ch oãkovacích látek bakteriálního pûvodu indukujících tvorbu specifick ch protilátek. Wright doporuãoval vakcinaci hlavnû pro chronické, ohraniãené a recidivující infekce [1]. U nás se problematikou bakteriálních vakcín zab val jiï ve 30. letech minulého století Sedláãek [2]. Doporuãoval pouïívat vakcíny získané z bakterií usmrcen ch teplem spolu s anatoxiny i pro léãbu akutních pyogenních infekcí, coï dokládá na v sledcích vakcinoterapie nûkolika tisíc nemocn ch. Ve 40. letech minulého století docházelo ke zdokonalování bakteriálních vakcín zásluhou i na ich badatelû (Patoãka, Málek, Vágner). V roce 1934 Birch-Hirschfeld vypracoval metodu kultivace bakterií na pûdách pfiekryt ch celofánem, kterou u nás pouïil v roce 1956 Johanovsk k pfiípravû stafylokokového anatoxinu [3]. Mar álek, Bûhounková a Malota zaãali v 60. letech minulého století pouïívat metodu kultivace na pûdách pfiekryt ch celofánem nejen u stafylokokû, ale i u jin ch bakteriálních druhû k pfiípravû vakcín, které oznaãovali jako MAK mikrobiální antigenní komplex. MAK vyuïívali k léãbû chronick ch infekcí vyvolan ch hlavnû stafylokoky, ale také k terapii infekãnû alergick ch onemocnûní horních a dolních d chacích cest a velmi dobré klinické v sledky publikovali i v zahraniãí [4]. Podle metodick ch pokynû vypracovan ch olomouckou skupinou Mar álek, Malota, âerná se autovakcíny a stockvakcíny vyrábûjí na akreditovan ch mikrobiologick ch pracovi tích doposud [5, 6]. Na pracovi tích Lékafiské fakulty Univerzity Palackého a ve Fakultní nemocnici v Olomouci pokraãoval v zkum a v voj bakteriálních imunomodulátorû i nadále a v roce 1992 byl patentovû chránûn v robní postup imunomodulátoru Olimunostim schválen SÚKLem k hromadné v robû [7]. V robní postup je zaloïen na usmrcení a následné destrukci bakterií fermentací, následnou lyofilizací byl pak pfiipraven substrát pro v robu vakcín ve formû kapslí, tablet ãi vaginálních globulí. Na experimentálním a laboratorním v voji se podíleli Koukalová, Weigl, Hajdúch, Petfiek a klinické studie provádûli a prezentovali Viktorinová, BystroÀ a Boháã. V posledních desetiletích byly pfiineseny dûkazy o velmi komplexním vlivu pfiípravkû získan ch z usmrcen ch bakterií na imunitní systém ãlovûka, takïe se zaãaly postupnû prosazovat termíny imunomodulace a imunomodulátory, které lépe vyjadfiují tento komplexní úãinek na buàky imunitního systému. Autovakcíny a stockvakcíny V akreditovan ch mikrobiologick ch laboratofiích je moïno pfiipravit individuální sloïení i koncentrace pfiípravkû z bakterií získan ch z loïisek infekce (stûry z patrov ch mandlí ãi nosohltanu, hnisajících loïisek, pí tûlí, furunklû, z moãi, po evního sekretu) konkrétního pacienta (autovakcíny) nebo ze smûsi zásobních epidemiologicky aktuálních kmenû u opakovan ch infekcí jedné etiologie (stockvakcíny) ve formû injekãních roztokû, roztokû k perorální aplikaci nebo k v robû su iny bakteriálních extraktû pro pfiípravu kapslí nebo tablet. Základní koncentrace (obsahuje pfiibliïnû 10 8 bakteriálních tûl v 1 ml suspenze) se pouïívá ke koïním testûm. Testy provádíme intradermálnû a identifikujeme ãasnou hyperreaktivitu (po 20 minutách), která nasvûdãuje ãasnému alergickému typu pfiecitlivûlosti, a pozdní hyperreaktivitu (za 6 a 24 hodin), která potvrzuje pozdní bunûãnou reaktivitu. Léãebnou autovakcínu nebo stockvakcínu pak podle v sledkû testû pfiipravujeme rozdílnû pro injekãní a pro perorální aplikaci. 298

2 Tab. 1 BAKTERIÁLNÍ IMUNOMODULÁTORY NA LÉKA SK P EDPIS název pfiípravku sloïení pfiípravku léková forma zpûsob aplikace indikace vlastní zku enosti Broncho-Vaxom Haemophilus influenzae tobolky obsahující 10 30denní kúra prevence a léãba po ukonãení Streptococcus pneumoniae lyzáty minimálnû 10 9 s následnou 3t denní chronick ch základní 10denní Klebsiella pneumoniae bakteriálních tûl pauzou, 1 tobolka a recidivujících infekcí kúry moïno dal í Klebsiella ozaenae jednotliv ch druhû, ráno nalaãno d chacích cest kúry a pauzy upravit Staphylococcus aureus celkem 7 mg; pro dûti dle individuální Streptococcus pyogenes poloviãní dávka odpovídavosti Streptococcus viridans pacienta na léãbu Neisseria catarrhalis Luivac Staphylococcus aureus tablety obsahující lyzáty 1 tableta dennû ráno prevence a léãba po ukonãení Streptococcus mitis minimálnû 10 9 nalaãno ve 28denních recidivujících základní 28denní Streptococcus pyogenes bakteriálních tûl kúrách s 28denními a chronick ch infekcí kúry moïno dal í Klebsiella pneumoniae jednotliv ch druhû, pauzami d chacích cest kúry a pauzy volit Moraxella catarrhalis celkem 3 mg; pro dûti a stfiedou í dle individuální Haemophillus influenzae i dospûlé stejná dávka odpovídavosti mechanická destrukce pacienta na léãbu bakterií Ribomunyl smûs glykoproteinû sáãky nebo tablety, 1 tableta ãi sáãek ráno prevence a léãba tablety moïno téï bakteriální stûny celkem 2 mg; pro dûti nalaãno po 4 dny recidivujících rozpou tût v ústech Klebsiella pneumoniae i dospûlé stejná dávka v t dnu v prvních a chronick ch infekcí nejlépe na noc pfied a smûs purifikovan ch 3 t dnech, následnû d chacích cest spaním ribozomû bakteriálních t den pauza a stfiedou í druhû a pokraãování 1krát Streptococcus pyogenes mûsíãnû 4denní kúrou Klebsiella pneumoniae Haemophillus influenzae Streptococcus pneumoniae Uro-Vaxom purifikovan extrakt kapsle 6 mg 1 kapsle po dnû doplàková léãba u chronick ch infekcí Escherichia coli ráno nalaãno opakovan ch moãov ch moïno podávat 90 dnû infekcí Pro injekãní aplikaci se bûïnû pfiipravují fiedûní v pomûru 1 : 100, 1 : 10, 1 : 1, pfiiãemï pokud v koïních testech zjistíme v raznûj í ãasnou hyperreaktivitu (koïní pupen v prûmûru vût í neï 10 mm), je vhodné pfiipravit i fiedûní v koncentraci 1 : Aplikaãní schémata se mohou na jednotliv ch pracovi tích mírnû li it, ale vesmûs se zaãíná nejvût ím fiedûním a postupnû se aplikují dávky 0,1..0,2..0,4.. 0,6..0,8 ( hyposenzibilizaãní schéma ) pfii dobré sná enlivosti 3krát t dnû (dal í vy - í dávka se aplikuje vïdy aï po vymizení místní reakce po pfiedchozí aplikaci). Dávky a intervaly mezi aplikacemi je moïno individuálnû upravovat dle lokální koïní reakce konkrétního pacienta. Pro perorální aplikaci se pouïívají koncentrace fiádovû 10krát vy í (nejvy í koncentrace vesmûs obsahuje 10 9 bakteriálních tûl v 1 ml suspenze, v 1 tobolce ãi tabletû). K léãbû je moïno opût pouïít hyposenzibilizaãní schéma pouïívají se fiedûní 1 : 100, 1 : 10 a 1 : 1 (u pacientû s prokázanou ãasnou koïní reakcí s prûmûrem vût ím neï 10 mm). Vakcína se podává v kapkách ráno nalaãno s postupn m stoupáním od nejniï í koncentrace s denním nebo obdenním stoupáním o jednu kapku aï na 10 kapek, s následn m pfiechodem na vy í koncentraci. Podání 10 kapek z koncentrace 1 : 1 pfiedstavuje nejvy í dávku, která se pak opakuje 1krát t dnû nebo v ãastûj ích intervalech, dle klinické odezvy u konkrétního pacienta. U pacientû bez patrné ãasné pfiecitlivûlosti v koïním testu je moïno zahájit aplikace pfiímo nejvy í koncentrací (10 9 /ml), podobnû jako je tomu u komerãnû vyrábûn ch imunomodulátorû. V znam koïních testû s bakteriálními antigeny je ãasto podceàován a nûkter mi autory zpochybàován, nicménû u chronick ch infekcí mûïeme zaznamenat v raznû vy í procento ãasn ch reakcí na antigeny mikroorganismû vyvolávajících chronické ãi recidivující infekce u konkrétních pacientû [8]. U takov ch pacientû se nám plnû osvûdãilo hyposenzibilizaãní schéma aplikace autovakcín nebo stockvakcíny. Schéma je moïno doladit dle individuální reaktivity konkrétního pacienta. Tento postup je pacienty velmi dobfie tolerován a nestává se, Ïe by pro v raznûj í reakce na podání vakcíny musela b t léãba pfieru ena nebo zcela ukonãena, jak k tomu nûkdy dochází pfii pfiímém zahájení aplikace koncentrovan ch suspenzí nebo komerãních bakteriálních imunomodulátorû. V dfiívûj ím období byla zpochybàována úãinnost perorálních pfiípravkû na jiné orgány a tkánû v lidském tûle. V souãasné dobû je jiï potvrzen pfienos antigenních podnûtû imunomodulaãních molekul ze stfievního obsahu k lymfoidní tkáni pfienos je zaji Èován tzv. buàkami M, které se nacházejí mezi buàkami stfievního epitelu, zachycují mikrobiální fragmenty, tedy i molekulové vzory ãi motivy z podan ch imunomodulátorû (viz dále). Následnû pak buàky M komunikují s imunokompetentními buàkami Peyerov ch plátû (lymfatickou tkání stfieva), kde pak probíhá interakce mezi podan mi bakteriálními antigeny a lymfatickou tkání stfieva. Lymfatická tkáà stfieva komunikuje prostfiednictvím informaãních molekul a migrujících bunûk s ostatními souãástmi imunitního systému, takïe perorální stimulace se promítne i do zv ené rezistence d chacího nebo moãového systému nebo se uplatní i pfii ovlivnûní infekcí koïních nebo po evních. U individuálnû pfiipravovan ch autovakcín a stockvakcín je v hodou, Ïe pokud perorální podání není dostateãnû úãinné (nedostateãn imunomodulaãní efekt pfienesen prostfiednictvím lymfatického systému stfieva), mûïeme vyuïít injekãní aplikace do podkoïí a aktivovat imunitní systém prostfiednictvím regionálních lymfatick ch uzlin. Autovakcíny a stockvakcíny se pouïívají jiï nûkolik desítek let pro jejich dobr efekt v klinické praxi. Vzhledem k tomu, Ïe se jedná o individuálnû pfiedepisované pfiípravky, jejich úãinnost není doloïena 299

3 kontrolovan mi klinick mi studiemi s placebem na úrovni v souãasné dobû poïadované EBM (evidence based medicine, medicína zaloïená na dûkazech). Komerãnû vyrábûné imunomodulátory V posledních desetiletích je jiï lokální v roba stockvakcín a autovakcín v raznû redukovaná znaãn m roz ífiením komerãnû vyrábûn ch perorálních bakteriálních imunomodulátorû, jako jsou Broncho- -Vaxom, Uro-Vaxom, Luivac, Ribomunyl (dfiíve také známé a hojnû pouïívané Biostim, Imudon, IRS 19, Stava, Stafal, smûs bakterií HCD Sevac, jejichï v roba jiï byla ukonãena). S pouïíváním tûchto imunomodulátorû jsou jiï dlouholeté zku enosti a jejich úãinnost a bezpeãnost byla provûfiena v mnoha kontrolovan ch studiích. Jsou vázány na pfiedpis lékafie. Na podobném základû (vesmûs jako bakteriální lyzáty) jsou konstruovány nûkteré novûj í pfiípravky (napfi. Imunostim GS, Olimunovac, Urivac, Candivac, Acnevac, Dentivac), které svou úãinnost odvozují od pfiedchozí skupiny bakteriálních imunomodulátorû, ale nemají doloïeny kontrolované studie o své úãinnosti, takïe jsou distribuovány jako potravinové doplàky. Mají v ak ovûfienou bezpeãnost (vyïadovanou zákonem o potravinách urãen ch pro zvlá tní v Ïivu), je tedy moïno zakoupit je volnû v lékárnû bez lékafiského pfiedpisu. U mikrobiálních imunomodulátorû nenacházíme úãinky, které se uplatàují jen pfii ovlivnûní bakteriálních infekcí, ale jejich vliv na pfiirozenou nespecifickou imunitu se projevuje komplexnû i zv enou obranyschopností vûãi virûm, experimentální infekci, zvy ují obranyschopnost proti nádorûm a zlep ují ochrann vliv proti radiaci [9, 10]. V protinádorové léãbû se dosud pouïívá upravená BCG vakcína [11], která se uplatàuje pfii stimulaci bunûk pfiirozené imunity, ãímï je podnûcuje ke zlep ené identifikaci a odstraàování zbyl ch nádorov ch bunûk po odstranûní hlavní nádorové masy solidních nádorû (napfi. pfiípravek Immucyst, kter se pouïívá pfii léãbû karcinomu moãového mûch fie). Pfiípravek se aplikuje do dutiny po odstranûném nádoru, kde aktivuje místní sloïky pfiirozené imunity. V protinádorové léãbû byly testovány i muramylpeptidy pûvodnû izolované souãásti BCG vakcíny. Komplex muramyltripeptidu s fosfatidyletanolaminem (pfiípravek Mepact obsahující mifamurtid) se pouïívá v komplexní léãbû osteosarkomû [12, 13]. RovnûÏ na e zku enosti s experimentálním pouïitím pfiípravku Olimunostim (pfiipraven z bakteriálních kmenû Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus a Klebsiella pneumoniae) nebo s extraktem z bakterie Corynebacterium parvum potvrzují protektivní efekt u experimentálních zvífiat alterovan ch infekcí nebo nádorem [14, 15]. Mechanismus pûsobení bakteriálních imunomodulátorû Bakteriální antigeny jsou zcela pfiirozen mi zevními antigeny, které pûsobí na lidsk organismus. Jsou rozpoznávány a imunitní systém dovede vûãi nim vytváfiet obrannou reakci. V první fázi pûsobí tyto antigeny na slizniãní povrch, se kter m pfiicházejí do kontaktu (sliznice nosohltanu, stfievní sliznice). Zde vyvolávají zv enou produkci nespecifick ch sloïek imunity. Dochází ke zv ené tvorbû hlenu, lysozymu, sekreãního IgA, ovlivàují produkci defenzinû [16], jsou aktivovány epiteliální buàky se v emi dûsledky. Pokud antigen proniká slizniãní bariérou, je fagocytován podslizniãními makrofágy, odstranûn nebo vystaven (exprimován) na tûchto antigen- -prezentujících buàkách a pfiedkládán dal- ím imunokompetentním buàkám lymfocytûm T, které vytváfiejí dal í prûbûh imunitní reakce. Dochází k podnícení v voje v konn ch lymfocytû T nebo prostfiednictvím aktivace lymfocytû T a B navozují tvorbu specifick ch protilátek. Tento dûj je závisl na mnoha faktorech, a proto reakce na stejn antigen nemusí b t vïdy stejná. Je hlavnû závislá na mnoïství antigenu, na formû a zpûsobu podání antigenu a na aktuálním stavu imunokompetentních bunûk. Poslední poznatky dokládají, Ïe bakteriální kmeny, které se pouïívají v rûzném stupni opracování a v rûzn ch kombinacích v komerãnû vyrábûn ch bakteriálních imunomodulátorech, jsou schopny aktivovat imunitní odpovûì prostfiednictvím molekulov ch vzorû nebo motivû, tzv. PAMPs (pathogen-associated molecular patterns); jde o malé konzervované struktury, které jsou souãástí vût ích molekul. Jejich typick mi pfiedstaviteli jsou lipopolysacharid (LPS), lipoproteiny a peptidoglykany, kyselina teichoová, manany, glukany, bakteriální DNA a dal í, které jsou rozpoznávány Tab. 2 BAKTERIÁLNÍ IMUNOMODULÁTORY VOLNù PRODEJNÉ JAKO POTRAVINOVÉ DOPL KY název pfiípravku sloïení pfiípravku léková forma zpûsob aplikace indikace vlastní zku enosti Imunostim GS Staphylococcus aureus smûs lyzátû jako pastilky 3krát dennû po 10 dnû prevence a léãba infekcí autor nemá dostateãné Escherichia coli k rozpu tûní v ústech rozpustit v ústech, horních d chacích cest zku enosti s tímto Streptococcus pneumoniae 50 mg 2 t dny pauza, pak a dutiny ústní preparátem + 10 mg vitaminu C dal í 10denní kúra Olimunovac Klebsiella pneumoniae lyzát ve formû kapslí 9 mg 1 kapsle ráno nalaãno prevence a léãba základní léãebná kúra Staphylococcus aureus po 5 dnû, pak 5 dnû recidivujících infekcí 4 mûsíce, dle potfieby Propionibacterium acnes pauza opakovat 4krát, hlavnû d chacích cest moïno prodlouïit na následnû 1krát mûsíãnû 6 mûsícû 5denní kúra Candivac bakteriální lyzát lyzát ve formû kapslí 5 mg 1 kapsle ráno nalaãno prevence a léãba základní kúra Candida albicans po 10 dnû, pak 20 dnû recidivující kvasinkové 3 6 mûsícû, pfiípadnû Candida crusei pauza infekce i del í Candida glabrata Propionibacterium acnes Acnevac Propionibacterium acnes lyzát ve formû kapslí 5 mg 1 kapsle ráno nalaãno léãba nehojící se akné základní kúra Staphylococcus aureus po 10 dnû, pak 20 dnû a jin ch bakteriálních 3 6 mûsícû, pfiípadnû Staphylococcus epidermidis pauza koïních infekcí i del í Urivac Klebsiella pneumoniae lyzát ve formû kapslí 5 mg 1 kapsle ráno nalaãno recidivující moãové základní kúra Pseudomonas aeruginosa po 10 dnû, pak 20 dnû infekce 3 6 mûsícû, pfiípadnû Enterococcus faecalis pauza i del í Escherichia coli Proteus mirabilis Propionibacterium acnes 300

4 buàkami imunitního systému prostfiednictvím rûzn ch skupin tzv. receptorû podobn ch Toll (TLRs Toll-like receptors), ale i dal ími rozpoznávacími strukturami, souhrnnû oznaãovan mi jako PRRs (pattern recognition receptors), a tím se velmi v znamnû podílejí na aktivaci a regulaci imunitních reakcí [17]. Publikace z posledních let dokládají velmi pfiízniv vliv bakteriální antigenní stimulace na správn v voj imunitního systému jiï po narození, napfi. pûsobení nepatogenních kmenû Escherichia coli nebo laktobacilû [18, 19]. PÛsobením bakteriálních antigenû vãetnû antigenû obsaïen ch v bakteriálních imunomodulátorech dochází ke zv ené produkci interferonu γ (INF-γ) a k selektivní aktivaci imunitní odpovûdi typu Th1. O pfiednostní aktivaci imunitní odpovûdi typu Th1 se pfiesvûdãujeme i na základû experimentálních studií. Ve srovnání se samotn m lipopolysacharidem (LPS), lipidem A nebo BCG dokáïou bakteriální imunomodulátory (které jsou pfieváïnû smûsí v e uveden ch PAMPs) je tû intenzivnûji aktivovat zrání plicních monocyto-makrofágov ch bunûk s následnou tvorbou INF-γ, IL-12, sniïovat expresi CD83 a vyvíjet dal í aktivity vedoucí ke zv raznûní imunitní reakce typu Th1 [9, 20 22]. Sami jsme pozorovali po podání Ribomunylu signifikantnû zv ené hodnoty INF-γ u pacientû s ãast mi infekcemi horních d chacích cest, ale i u alergikû v pylové sezonû, a to zvlá tû u tûch, kde stoupající hladina INF-γ byla provázena i zlep ením klinického stavu [23, 24]. JiÏ dfiívûj í studie s Ribomunylem potvrzovaly vyvolání specifické imunitní odpovûdi prostfiednictvím tvorby specifick ch IgA protilátek proti bakteriálním kmenûm obsaïen m v imunomodulátoru [25 27]. V první fázi podávání (hodiny aï dny) se uplatàují pfiedev ím nespecifické mechanismy. Specifické mechanismy se zfiejmû uplatàují pozdûji aï pfii dlouhodobûj ím pûsobení (t dny aï mûsíce). V souãasné dobû se klade znaãn dûraz na doloïení úãinnosti lékû hlavnû podle zásad EBM). Star í práce s bakteriálními imunomodulátory se opíraly pfiedev ím o rozsáhlé klinické zku enosti. V posledních letech v ak bylo i v této oblasti publikováno nûkolik dobfie kontrolovan ch studií, které poukazují na mechanismus úãinku i klinick a ekonomick efekt jejich pouïití (pfiedev ím u preparátû Broncho-Vaxom, Ribomunyl, Uro-Vaxom a Luivac). Jaké dávky tûchto pfiípravkû pûsobí imunostimulaãnû? PfiestoÏe sloïení jednotliv ch preparátû je velmi podobné a mechanismy úãinku (viz v e) jsou rovnûï témûfi totoïné, dávkovací schémata doporuãovaná v robci se li í. Jsou (dle informací v robcû) tvofiena hlavnû na základû empirick ch zku eností z klinické praxe nebo jsou odvozována z experimentálních studií in vitro nebo na zvífiecích modelech, které v ak nemusí plnû korespondovat s podmínkami in vivo. V kaïdém pfiípadû je nejlépe úvodní léãebnou kúru podávat dle schématu doporuãeného v robcem. Následnû, na základû klinického efektu a sná enlivosti, pak mûïe pfiedepisující lékafi dávkování individuálnû pfiizpûsobit konkrétnímu pacientovi a konkrétní situaci. âím se jednotlivé bakteriální imunomodulátory li í? Li í se pfiedev ím zastoupením bakteriálních kmenû v jednotliv ch pfiípravcích. Jak bylo jiï uvedeno v e, bakteriální imunomodulátory se pfiedev ím uplatàují na sliznicích, s nimiï pfiicházejí do kontaktu, a to aktivací nespecifick ch imunitních mechanismû. Pfiedpokládá se zkfiíïená reaktivita, pfiípadnû sdílení urãit ch antigenních struktur jednotliv ch bakterií pouïit ch ve vakcínû. V této ãinnosti se zdají b t nejúãinnûj ími proteoglykany bakteriální stûny bakterie Klebsiella pneumoniae. Tato bakterie je obsaïena ve v ech pfiípravcích, které se pouïívají pro léãbu infekcí d chacích cest. Dal í obsah vakcín je vesmûs zamûfien na aktivaci specifick ch imunitních mechanismû, takïe v pfiípravcích jsou obsaïeny lyzáty mikroorganismû vyvolávajících urãitá konkrétní onemocnûní. U infekcí d chacích cest je moïno s v hodou pouïít Broncho-Vaxom, Luivac i Ribomunyl pro obsah bakteriálních antigenních sloïek z bakterií, které nejãastûji zpûsobují infekce d chacích cest. Pfii podávání Ribomunylu byla potvrzena specifická imunitní reakce (tvorba specifick ch imunoglobulinû tfiídy IgA proti bakteriálním antigenûm obsaïen m v pfiípravku viz v e). U kvasinkov ch infekcí je v hodné pouïití pfiípravkû, které obsahují lyzát z kvasinky Candida albicans, u moãov ch infekcí pak lyzáty z bakterie Escherichia coli [28], která je nejãastûj ím patogenem moãov ch cest (tab. 1, 2). Bakteriální imunomodulátory na lékafisk pfiedpis a volnû prodejné pfiípravky Na lékafisk pfiedpis jsou vázány imunomodulátory, jejichï léãebn efekt je ovûfien ãetn mi kontrolovan mi studiemi a na základû tûchto studií jsou schváleny v âeské republice jako léãiva s ãásteãnou úhradou ze zdravotního poji tûní. JakoÏto volnû prodejné potravinové doplàky (bez potfieby pfiedpisu na recept a bez hrazení ze zdravotního poji tûní) jsou pfiípravky, které jsou na trhu krat í dobu a nebyly s nimi provedeny rozsáhlé kontrolované studie, vyïadovány pro schválení pfiípravku jako léãiva. Pfiípravky Olimunovac, Urivac, Acnevac, Candivac jsou imunomodulátory vyvinuté na pracovi tích Lékafiské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci. Obsahují lyzáty bakteriálních kmenû, které v experimentálních studiích projevily nejv raznûj í imunostimulaãní vliv na buàky imunitního systému (Propionibacterium acnes, Klebsiella pneumoniae) a jsou doplnûny bakteriálními kmeny nejãastûj ích patogenû vyvolávajících infekce d chacích cest nebo infekce moãové, koïní ãi kvasinkové. Léãba tûmito pfiípravky má na pracovi tích Ústavu mikrobiologie a Ústavu biotechnologií FN Olomouc, kde byly vyrábûny jako individuálnû pfiipravované léãebné pfiípravky, dlouhou tradici. Na základû velmi dobr ch klinick ch zku eností z pracovi È FN Olomouc byla zahájena jejich komerãní v roba v souãasné podobû potravinov ch doplàkû, viz tab. 2. Indikace pouïití bakteriálních imunomodulátorû Obecnû je moïno fiíci, Ïe bakteriální imunomodulátory pouïíváme k aktivaci obrann ch imunitních mechanismû, pokud je povaïujeme za oslabené. Oslabené mohou b t z rûzn ch dûvodû, jako je patná v Ïiva, vyãerpanost fyzická ãi psychická, ale hlavnû ãasté nebo dlouhotrvající infekce, a to zejména bakteriálního pûvodu (opakované angíny, zánûty stfiedou í, nosních dutin, zánûty prûdu ek, moãov ch cest, kûïe a podkoïí). Takovéto stavy, které jsou vesmûs pfiechodné (nejedná se o vrozené chybûní nûkter ch sloïek imunitního systému), oznaãujeme jako sekundární imunodeficity; spolu se správnou rekonvalescencí a v Ïivou mohou bakteriální imunomodulátory urychlit regeneraci imunitního systému aktivací jeho nûkter ch sloïek. Studie rovnûï prokázaly, Ïe podávání bakteriálních imunomodulátorû má i preventivní úãinek na ãetnost a prûbûh infekcí [29 34], ale jen u tûch jedincû, u kter ch bylo zaznamenáno zv ení této ãetnosti (tj. více neï 3 infekce za rok vyïadující léãbu antibiotiky nebo klidov reïim s absencí ve kole ãi v zamûstnání) [35]. V na ich podmínkách to znamená, Ïe bakteriální imunomodulátory zaãínáme podávat v období rekonvalescence po probûhlé infekci ke zlep ení regenerace imunitního systému a jako prevenci dal ích opakování infekce, anebo je podáváme preventivnû nejãastûji v období záfií fiíjen, pfied obdobím zv ené nemocnosti pfiedev ím d chacích cest u pacientû, ktefií v pfiedchozím období podzim jaro trpûli v e zmínûnou ãastûj í nemocností. Dobr klinick efekt byl pozorován rovnûï u alergick ch onemocnûní [23, 36], ale i v jin ch indikacích. Pozitivní v sledky je moïno zaznamenat i v revmatologii [37, 38], ale rovnûï u nûkter ch dal ích imunopatologick ch stavû [39, 40]. 302

5 V sledky klinick ch studií Nejpoãetnûj í klinické studie jsou provedeny s Broncho-Vaxomem, kter je na trhu nejdéle [napfi ], ale v souãasné dobû jsou jiï k dispozici i poãetné kontrolované studie s Ribomunylem [47 53] i Luivacem [34, 54, 55]; v echny dokládají statisticky v znamné sníïení ãetnosti infekcí hlavnû d chacích cest, jejich mírnûj í prûbûh s niï ím poãtem horeãnat ch dnû, sní- Ïení poãtu zame kan ch dnû ve kole nebo v zamûstnání, sníïenou potfiebu antibiotické léãby. Velmi dobrá klinická úãinnost byla potvrzena téï u opakovan ch moãov ch infekcí [56]. Podrobné farmakoekonomické studie prokazují ekonomick pfiínos podávání bakteriálních imunomodulátorû u chronick ch onemocnûní d chacích cest (napfi. chronická obstrukãní plicní nemoc) v niï í potfiebû hospitalizací a náv tûv pohotovostních sluïeb pro exacerbace základního onemocnûní, ve sníïení nákladû na léãbu tûchto exacerbací úsporou antibiotik a dal ích pomocn ch lékû [57 60]. Z v e uveden ch skuteãností celkem jednoznaãnû vypl vá, Ïe bakteriální imunomodulátory vůbec nepatří k obsolentním léčebným přípravkům, které máme k dispozici v klinické praxi. Patří naopak k nejpřirozenějším modulátorům lidského imunitního systému. Je potû ující, Ïe v posledních letech, kdy stále více zdûrazàujeme principy medicíny zaloïené na dûkazech, se objevují odpovídajícím zpûsobem provedené kontrolované studie s tûmito pfiípravky, s nimiï máme jiï dlouhodobé dobré klinické zku enosti. Navzdory tûmto dobr m klinick m zku enostem i tomu, Ïe dokumentace hovofií o minimálním procentu nezávaïn ch vedlej ích úãinkû pfii pouïívání bakteriálních imunomodulátorû, je potřeba varovat před paušálním používáním těchto přípravků v terénní praxi pouze na povzbuzení imunity. Je nutno si uvûdomit, Ïe se jedná o biologické pfiípravky, které se mohou pfiíznivû uplatnit pouze tehdy, jsou-li podávány ve správnou dobu u vhodného pacienta. PfiestoÏe nûkteré jsou i volnû prodejné, jejich pouïití je vhodné konzultovat s lékafiem, kter má s touto léãbou zku enost. Literatura [1] Dunlop JM. The history of immunisation. Public Health 1988; 102: [2] Sedláãek K. Immunoterapie. Vûd. nakladatelství Jaroslav ToÏiãka, Praha, [3] Johanovsk J. Pfiíprava stafylokokového toxinu a anatoxinu kultivací na celofánu. âs epidem 1956; 5: [4] Malota H, Bûhounková L, Mar álek E. Mikrobielle Gesamtantigene in der Behandlung allergisher Zustande und chronischer Entzundungen. Alergie Asthma 1960; 6: [5] Mar álek E, Malota H, Bûhounková L. Léãení prûdu kové záduchy úpln mi mikrobiálními antigeny. âas lék ães 1960; 99: [6] Mar álek E, âerná I, Malota H, et al. Pfiíprava mikrobiálního antigenního komplexu k diagnostice a léãbû infekãnû alergick ch onemocnûní. âs epid mikrob imunol 1971; 20: [7] PV : Nespecifická bakteriální vakcína k prevenci a terapii bakteriálních, houbov ch a virov ch infekcí. Sbírka patentû Patentového úfiadu âr. [8] Viktorinová M, Koukalová D, BystroÀ J, et al. KoÏní testy u pacientek léãen ch vakcínou KANVA- KOL. Klin Mikrobiol Inf Lék 1999; 5: [9] Nimier K, Wolff F, Allouch PY, et al. Protective effects of RU 41740, a bacterial immunomodulator, against experimental infection: induction of cytokine and immunoglobulin release in mice after oral administration. Int J Immunopharmacol 1999; 21: [10] Saada HN, Azab KS, Zahran AM. Post-radiation effect of Broncho-Vaxom, OM-85 BV, and its relationship to anti-oxidant activities. Pharmazie 2001; 56: [11] Conti-Freitas LC, Foss-Freitas MC, et al. Effect of BCG stimulus on proinflammatory cytokine production in laryngeal cancer. Cancer Immunol Immunother 2009; 58: [12] Athie-Morales V, O Connor GM, Gardiner CM. Activation of human NK cells by the bacterial pathogen associated molecular pattern muramyl dipeptide. J Immunol 2008; 180: [13] Meyers PA. Muramyl tripeptide (mifamurtide) for the treatment of osteosarcoma. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9: [14] Hajdúch M, Weigl E. Vliv imunomodulace Olimunostimem na zmûny imunologick ch parametrû experimentálních zvífiat alterovan ch infekcí nebo nádorem. Imunologick semináfi Regulace imunitní odpovûdi. Seã-Ústupky, kvûten 1992 (sborník str. 38). [15] Kala M, BystroÀ J, et al. Application of Corynebacterium parvum lysate into the brain of rats morphological study. Acta Univ Palackianae Olomouc Fac Med 1993; 136: [16] Guggenbichler JP. Referát na konferenci. Slizniãní imunita a uplatnûní imunomodulace v alergologii, pediatrii, geriatrii a urologii. Praha, Brno, Bratislava kvûten [17] Ferenãík M. Receptory podobné Toll (TLRs), prirodzená imunita a alergick zápal. Alergie 2003; 1: [18] Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo controlled trial. Lancet 2001; 375: [19] Lodinová-Îádníková R. Probiotika v pediatrii: Sní- Ïení rizika nosokomiálních infekcí perorálním osídlením probiotick m kmenem E. coli po narození a jeho vliv na frekvenci opakovan ch infekcí a alergií po 10 a 20 letech. Alergie 2002; 4: [20] Bowman LM, Holt PG. Selective Enhancement of Systemic Th1 Immunity in Immunologically Immature Rats with an Orally Administered Bacterial Extract. Infect Immun 2001; 69: [21] Byl B, Libin M, Gerard M, et al. Bacterial extract OM85-BV induces interleukin-12-dependent IFN-gamma production by human CD4+ T cells. J Interferon Cytokine Res 1998; 18: [22] Spisek R, Brazova J, Rozkova D, et al. Maturation of dendritic cells by bacterial immunomodulators. Vaccine 2004; 22: [23] Bystron J, Hermanová Z, Szotkovská J, et al. Effect of Ribosomal Immunotherapy on the Clinical Condition and Plasma Levels of Cytokines IL-4, IL-5, IL-12 and IFNgamma and Total IgE in Patients with Seasonal Allergy during the Pollen Season. Clin Drug Investig 2004; 24: [24] Bystron J, Hermanová Z, Szotkovská J, et al. Comparison of the Effect of Ribosomal Immunotherapy on Plasma Levels of Total IgE and Cytokines IL-4, IL-5, IL-12 and IFNgamma in Adult Atopic and Non-Atopic Patients during the Pollen Season. Clin Drug Investig 2004; 24: [25] Bene MC, Faure GC. From Peyer s patches to tonsills. Specific stimulation with ribosomal immunotherapy. Drugs 1997; 54 (suppl. 1): [26] HbabiHaddioui L, Roques C. Inhibition of Streptococcus pneumoniae adhesion by specific salivary IgA after oral immunisation with a ribosomal immunostimulant. Drugs 1997; 54: [27] Lanzilli G, Falcheti R, Cottarelli A, et al. In vivo effect of an immunostimulating bacterial lysate on human B lymfocytes. Int J Immunopathol Pharmacol 2006; 19: [28] Ha US, CHo YH. Immunostimulation with Escherichia coli extract: prevention of recurrent urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents 2008; 31 (Suppl. 1): S [29] Braido F, Tarantini F, Ghiglione V, et al. Bacterial lysate in the prevention of acute exacerbation respiratory recurrent infections. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2: [30] BystroÀ J. K otázce pouïití u nás dostupn ch perorálních imunomodulátorû v klinické praxi. Prakt Lék 1994; 74: [31] BystroÀ J. Kdy a jak pouïívat bakteriální imunomodulátory? âes-slov Pediat 1997; 52: [32] BystroÀ J. Bakteriální imunomodulátory v ORL praxi. Otorinolaryng a Foniat 2000; 2: [33] Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales F, Flenady V, Sienra-Monge JJL. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD [34] Grevers G, Palacios OA, Rodrigues B, et al. Treatment of recurrent respiratory tract infections with a polyvalent bacterial lysate: results of an open prospective, multinational study. Adv Ther 2000; 17: [35] Berdeaux G, Lafuma A, Peruchet AM, Fagnani F. Cost effectiveness of immunoprophylaxis in the prevention of recurrent infectious rhinitis in adults. Pharmacoeconomics 1998; 14: [36] Banche G, Allizond V, Mandras N, et al. Improvement of clinical response in allergic rhinitis patiens treated with an oral immunostimulating bacterial lysate: in vivo immunological effects. Int J Immunopathol Pharmacol 2007; 20: [37] Hyrych KL, Inman RD. Infectious agents in chronic rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: [38] Rovensk J, vík K, Stanãíková M, I tok R. Vplyv imunostimulaãného preparátu Ribomunylu na úãinok cyklosporínu a metotrexátu pfii adjuvantnej artritíde u potkanov. Rheumatologia 2003; 17: [39] Pérez-García R, Pérez-García A, Verbeelen D, et al. AM3 (Immunoferón) as an adjuvant to hepatitis B vaccination in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 61: [40] Tielemans C, Gastaldello K, Husson C, et al. Efficacy of oral immunotherapy on respiratory infections in hemodialysis patients: a double blind, placebo controlled study. Clin Nephrol 1999; 51: [41] Carmona-Ramirez MA, Alvarez-Gomez V, Berber A. Use of OM-85 BV for the prevention of acute respiratory tract infection in occupational medicine. J Int Med Res 2002; 30: [42] Del-Rio-Navarro BE, Luis Sierra-Monge JJ, Berber A, et al. Use of OM-85 BV in children suffering from recurrent respiratory tract infection and 303

6 subnormal IgG subclass levels. Allergol Immunopathol (Madr) 2003; 31: [43] Gutierrez-Tarango MD, Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months. Chest 2001; 119: [44] Paupe J. Immunotherapy with an oral bacterial extract (OM-85 BV) for upper respiratory infections. Respiration 1991; 58: [45] Rutishauser M, Pitzke P, Grevers G, et al. Use of a polyvalent bacterial lysate in patients with recurrent respiratory tract infection: results of a prospective, placebo-controlled, randomized, double-blind study. Adv Ther 1998; 15: [46] Schaad UB, Mutterlein R, Goffin H. Immunostimulation with OM-85 in children with recurrent infections of upper respiratory tract: double-blind, placebo-controlled multicenter study. Chest 2002; 122: [47] Bellanti J, Olivieri D, Serrano E. Ribosomal immunostimulation: assessment of studies evaluating its clinical relevance in the prevention of upper and lower respiratory tract infections in children and adults. Biodrugs 2003; 17: [48] Bousquet J, Fiocchi A. Prevention of recurrent respiratory tract infections in children using a ribosomal immunotherapeutic agent: a clinical review. Pediatr Drugs 2006; 8: [49] Clot J. Pharmacology of ribosomal immunotherapy. Drugs 1997; 54 (suppl. 1): [50] Jara-Pérez JV, Berber A. Primary Prevention of Acute Respiratrory Tract Infections in Children Using a Bacterial Immunostimulant: A Double- -Masked, Placebo-Controlled Clinical Trial. Clin Ther 2000; 22: [51] Mora P, Barbieri M, Passcali GC, et al. A preventive measure for otitis media in children with upper respiratory tract infections. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2002; 63: [52] Mora R, Dellepiane M, Crippa B, Salami A. Ribosomal therapy in the prophylaxis of recurrent pharyngotonsillitis in children. Int J Pediatr Otorinolaryngol 2007; 71: [53] Portales P, Clot J. Immunostimulants revisited: focus on the pharmacology of Ribomunyl. Biodrugs 2006; 20: [54] Ruah SB, Ruah C, van Aubel A, et al. Efficacy of polyvalent bacterial lysate in children with recurrent respiratory tract infections. Adv Ther 2001; 18: [55] Steurer-Stey C, Lagler L, Strub DA, et al. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic quantitative review. Eur J Pediatr 2007; 166: [56] Bauer HW, Alloussi S, Egger G, et al. Multicenter UTISG. A long-term multicenter, double-blind study of a Escherichia coli extract (OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections. Eur Urol 2005; 47: [57] Arandjus C, Black PN, Poole PJ, et al. Oral bacterial vaccines for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis. Resp Med 2006; 100: [58] Collet JP, Ducruet T, Haider S, et al. Economic impact of using an immunostimulating agent severe acute exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Can Respir J 2001; 8: [59] Collet JP, Shapiro S, Ernst P, et al. Effects of an Immunostimulating Agent on Acute Exacerbations and Hospitalizations in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Resp Crit Care Med 1997; 156: [60] Soler M, Mutterlein R, Vozka G, et al. Double- -blind study of OM-85 in patiens with chronic bronchitis or mild chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2007; 74: