Z meče pluh. Aneb od toxinu manipulujícího imunitní odpovědí k nástroji pro imunology. P. Šebo MBÚ AV ČR sebo@biomed.cas.cz

HTML
DOWNLOAD

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Z meče pluh. Aneb od toxinu manipulujícího imunitní odpovědí k nástroji pro imunology. P. Šebo MBÚ AV ČR sebo@biomed.cas.cz"

Antonie Konečná
před 9 lety
Počet zobrazení:

1 Sebolab 2011/12

2 Z meče pluh Aneb od toxinu manipulujícího imunitní odpovědí k nástroji pro imunology P. Šebo MBÚ AV ČR sebo@biomed.cas.cz

3 OBECNĚ: Baktérie byly na Zemi ~3,5 miliardy let před námi Vyvíjely se stovky miliónů let v kontaktu s vyššími organismy Trénováním kolonizace na prvocích, červech, hmyzu a nižších obratlovcích si vyvinuly si úžasné nářadí k pro kolonizaci savců a člověka

4 Mikrobiální orgán člověka nosíme si sebou cca našich vlastních buněk a na mikroorganismů kůže Staph. aureus Staph. epidermidis Ps. aeruginosa Propionibacterium acnes Anaerobes nos 10 8 Staph. aureus Staph. epidermidis Diphtheroids Toto soužití s mikroflórou občas naruší Streptococci vetřelci Toto ustálené soužití s mikroflórou občas naruší vetřelci ústní dutina 10 patogenní mikroorganismy 10 Strep. mutans patogenní infekční mikroorganismy Por. Gingivalis plus - nosohltan, hrtan a jícen Staph. epidermidis Haem. influenzae Neisseria spp. Strep. Pneumoniae Strep. pyogenes vybavené pro manipulaci s imunitou hostitele speciálně vybavené pro přežití v hostiteli po přemnožení vyvolají poškození a případný Hel. pylori přenos nějakou dobu odolávají imunitnímu systému močová trubice a vagína 10 8 Staph. epidermidis Streptococci Lactobacilli Veillonella etc. cca. 700 druhů žaludek 10 4 střeva ~220g Bacteroides spp. Bifidobacter spp. po přemnožení vyvolají poškození a přenos (Wilson et al, 2002) Bacillus spp. Eubacteria Ruminococcus albus cca druhů

5 Bakteriální toxiny jsou mazané, krásné a užitečné Snad není buněčný proces který by toxiny nemanipulovaly

6 Bordetella pertussis původce dávivého kašle Colonisation of respiratory epithelium by B. pertussis

7 Před zavedením očkování patřil dávivý (černý) kašel k hlavním příčinám kojenecké úmrtnosti. Letos zase očekáváme 3000 onemocnění dávivým kašlem

8 bez Adenylyl cyklázového toxinu Je Bordetella pertussis avirulentní Colonisation of respiratory epithelium by B. pertussis

9 Nedávno byla určena struktura AC domény AC doména RTX hemolyzín T25 T18 CD11b/CD18 Vazebné místo N C I II CBS III Hydrofóbní segmenty 42 kalcium vazebných míst X-(L/I/F)-X-G-G-X-G-(D/N)-D Sekreční signáll Palmitoylace na K860 ak983 I T25 T18 C-CaM II III Guo Q. et al. (20005) EMBO J. 24,

10 AC AC Tři cytotoxické aktivity ACT již nízké koncentrace ACT (CyaA) navozuji imunosupresi na sliznici Repetice Repetice Intoxikace Na + + Ca 2+ b 2 -integrinový receptor (CD11b/ CD18) Cytoplazmatická membrána ATP AC CaM camp Translokační precursor Osičková et al., (1999) J. Biol. Chem. 274, Vojtová et al., 2006, Curr. Op.. Microbiol. 9, Fišer et al.(2007) J. Biol. Chem. 282, 2808 Kamanová et al. (2008) J. Immunol. 181, Vojtová et al. (2009) FASEB J. 23, Osičková et al. (2010) Mol. Microbiol. 75, K + kanálový prekurzor K + Oligomerní kanál

11 Aktivita ACT na sliznici průdušnice Pertactin Capsule Periplasm DNT PT CyaA FHA TCT fimbriae IL-6 invasion Macrophage Mucus layer Respiratory epithelium Ciliated cells Nonciliated cells (Goblet cells, Absorptive cells) Cilliated cells Intraepithelial DC Submucosa Type I B.pertussis secreting CyaA Immature dendritic cell? IL-6 Macrophage CyaA ATP camp CD11b/CD18 Intoxication IL-12, TNFα, CCL3 IL-10, IL-6, (Semi-mature state of DC?) T regulatory response? Phagocytic functions Phagocytosis Superoxid production Chemotaxis Apoptosis Cell lysis Cations Channel formation? Dendritic cell Neutrophil Macrophage Neutrophil B cell T cell Osičková et al., (1999) J. Biol. Chem. 274, 37644) Vojtová et al., 2006, Curr. Op.. Microbiol. 9, 69-75

12 Morphological changes of mouse J774A.1 macrophage-like cells ACT-AC - (detoxified) 10 ng/ml 5 min a b Act wt 10 ng/ml 5 min c d

13 III. Detoxifikovaný ACT jako užitečný nástroj pro imunology

14 AC dact jako dopravce antigenů Vložený antigen (z viru, bakterie, parazita, nádoru) Ag Repeats Ag Repeats Ag M b 2 integrin CD11b/ CD18 Ag AC Ag translokace? MHC I Proteasome Transporter associated with antigen procesing Golgi MHC I peptide endocytóza Endoplasmatic reticulum MHC II Endosome? MHC II CD8+ T cell CD4 +

15 Září Genticel S.A. úspěšně ukončila I. fázi klického testování preparátu určeného k imunoterapii kanceróz děložního čípku vyvolaných papilomavirou infekci HPV16/18 S pomocí adenylát-cyklázového toxoidu dopravujícícho E7 antigen HPV do Langerhansových buněk v kůži pro indukci CTL odpovědi Preparát se ukázal být dobře bezpečný, immunogenní, indukující specifickou CD8 + CTL odpověď a u očkovaných žen došlo ke snížení výskytu HPV 16/18 viru v epiteliálních buňkách děložního čípku Probíhá II. fáze klinických testů testování účinnosti Genticel Sarl 4. dubna 2014 udělal IPO na burze Euronext a získal 34 mil. Euro na další vývoj

16 Občas se nás sejde i více

Podobné dokumenty

Z meče pluh. Aneb od toxinu manipulujícího imunitní odpovědí k nástroji pro imunology. P. Šebo MBÚ AV ČR

Z meče pluh. Aneb od toxinu manipulujícího imunitní odpovědí k nástroji pro imunology. P. Šebo MBÚ AV ČR Sebolab Z meče pluh Aneb od toxinu manipulujícího imunitní odpovědí k nástroji pro imunology P. Šebo MBÚ AV ČR OBECNĚ: Bakterie se v kontaktu s hostiteli vyvíjely stovky miliónů let a vyvinuly si úžasné