Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls85179/2010, sukls85180/2010, sukls85181/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls85179/2010, sukls85180/2010, sukls85181/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Galsya SR 8 mg prolonged-release capsules, hard Galsya SR 16 mg prolonged-release capsules, hard Galsya SR 24 mg prolonged-release capsules, hard tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Galsya SR 8 mg prolonged-release capsules, hard: Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje galantaminum 8 mg ve formě galantamini hydrobromidum. Galsya SR 16 mg prolonged-release capsules, hard: Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje galantaminum 16 mg ve formě galantamini hydrobromidum. Galsya SR 24 mg prolonged-release capsules, hard: Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje galantaminum 24 mg ve formě galantamini hydrobromidum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním. Galsya SR 8 mg prolonged-release capsules, hard: bílé tobolky s černým potiskem G8 na víčku, obsahující jednu bílou oválnou tabletu s prodlouženým uvolňováním. Galsya SR 16 mg prolonged-release capsules, hard: růžové tobolky s černým potiskem G16 na víčku, obsahující dvě bílé oválné tablety s prodlouženým uvolňováním. Galsya SR 24 mg prolonged-release capsules, hard: oranžovorůžové tobolky s černým potiskem G24 na víčku, obsahující tři bílé oválné tablety s prodlouženým uvolňováním. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Galsya SR je určen k symptomatické léčbě mírné až středně těžké demence Alzheimerova typu. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí a starší pacienti Způsob podání Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku Galsya SR se užívají jednou denně ráno, nejlépe s jídlem. Tobolky se polykají celé a zapíjejí. Tobolky se nesmějí žvýkat nebo drtit. Pacienti s obtížemi polykání: Tobolky se mohou vysypat a celý jejich obsah se může spolknout s trochou tekutiny. Obsah tobolky se nesmí žvýkat nebo drtit. V průběhu léčby musí být zajištěn dostatečný příjem tekutin (viz bod 4.8). 1/11

2 Před zahájením léčby Diagnóza předpokládané demence Alzheimerova typu by měla být adekvátně potvrzena dle současných léčebných postupů (viz bod 4.4). Úvodní dávka Doporučená úvodní dávka činí 8 mg/den po čtyři týdny. Udržovací dávka - Snášenlivost a dávkování galantaminu je nutno pravidelně hodnotit, zejména první tři měsíce po zahájení léčby. Dále je dle současných léčebných postupů třeba pravidelně hodnotit klinický prospěch a pacientovu snášenlivost léčby. Udržovací léčba může pokračovat, dokud je léčebný prospěch příznivý a pacient léčbu snáší. Ukončení léčby je nutno zvážit, pokud se již nedostavuje terapeutický účinek nebo pacient léčbu nesnáší. - Počáteční udržovací dávka činí 16 mg/den a pacienti by ji měli užívat nejméně čtyři týdny. - O zvýšení na udržovací dávku 24 mg/den lze rozhodnout individuálně po patřičném zhodnocení situace včetně klinického přínosu léčby a snášenlivosti přípravku. - Pokud se u jednotlivých pacientů nedostaví zvýšení léčebné odpovědi nebo pacienti nesnášejí dávku 24 mg/den, je nutno zvážit snížení dávky na 16 mg/den. - Po náhlém ukončení léčby (např. při přípravě k operaci) nedochází k rebound efektu. Převedení na přípravek Galsya SR, tobolky s prodlouženým uvolňováním z galantaminu ve formě tablet Pacientům se doporučuje podat stejnou denní dávku galantaminu. Pacienti převádění na režim jednou denně mají večer užít poslední dávku galantaminu ve formě tablet a následující ráno začít užívat jednou denně přípravek Galsya SR, tobolky s prodlouženým uvolňováním. Pediatrická populace Podávání galantaminu dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Poruchy jaterních a ledvinových funkcí U pacientů se středně těžkými až těžkými poruchami jaterních nebo ledvinových funkcí může dojít ke zvýšení plazmatických hladin galantaminu. Na základě modelování farmakokinetiky se doporučuje u pacientů se středně těžkými poruchami jaterních funkcí zahájit léčbu dávkou 8 mg každý druhý den, nejlépe ráno, po dobu jednoho týdne. Dále mohou pacienti pokračovat dávkou 8 mg denně po dobu čtyř týdnů. U těchto pacientů by neměly denní dávky překročit 16 mg. U pacientů s těžkými poruchami jaterních funkcí (stupeň vyšší než 9 dle Child-Pugh klasifikace) je užívání galantaminu kontraindikováno (viz bod 4.3). Úprava dávkování není zapotřebí u pacientů s mírnými jaterními poruchami. U pacientů s clearance kreatininu vyšší než 9 ml/min není nutno provádět korekci dávkování. U pacientů s těžkými poruchami ledvinových funkcí (clearance kreatininu nižší než 9 ml/min) je použití galantaminu kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžná léčba U pacientů současně léčených silnými inhibitory CYP2D6 nebo CYP3A4 je zapotřebí zvážit snížení dávky (viz bod 4.5). 4.3 Kontraindikace 2/11

3 Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Vzhledem k absenci údajů o použití galantaminu u pacientů s těžkými jaterními poruchami (stupeň vyšší než 9 dle Child-Pugh klasifikace) a s těžkými ledvinovými poruchami (clearance kreatininu nižší než 9 ml/min), je galantamin u těchto populací kontraindikován. Galantamin je kontraindikován u pacientů, kteří trpí závažnou ledvinovou i jaterní dysfunkcí. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Galsya SR je určen pacientům s mírnou až středně těžkou demencí Alzheimerova typu. Prospěch přípravku Galsya SR u pacientů s jinými druhy demence nebo jinými poruchami paměti nebyl prokázán. Ve dvou klinických studiích trvajících dva roky u jedinců s tak zvanou mírnou kognitivní poruchou (mírnější poruchy paměti nesplňující kriteria Alzheimerovy demence) neprokázala léčba galantaminem zpomalení kognitivního poklesu nebo snížení klinické konverze směrem k demenci. Stupeň mortality ve skupině s galantaminem byl významně vyšší než ve skupině s placebem, 14/1 026 (1,4 %) pacientů užívajících galantamin a 3/1 022 (0,3 %) pacienti s placebem. Úmrtí nastala z různých příčin. Přibližně polovina úmrtí ve skupině s galantaminem se zdála být následkem různých vaskulárních příčin (infarkt myokardu, mozková příhoda a náhlé úmrtí). Vztah těchto nálezů k léčbě pacientů s Alzheimerovou demencí není znám. U Alzheimerovy demence byly provedeny placebem kontrolované studie trvající pouze 6 měsíců. V těchto studiích se zvýšená mortalita ve skupině s galantaminem neprojevila. Diagnóza Alzheimerovy demence by měla být stanovena zkušeným lékařem dle současných doporučených postupů. Léčba galantaminem by měla být vedena pod lékařským dohledem a měla by být zahájena při dostupnosti pečovatele, který bude pravidelně monitorovat pacientovo užívání léčivého přípravku. U pacientů trpících Alzheimerovou chorobou dochází ke snížení tělesné hmotnosti. Léčba inhibitory cholinesterázy, včetně galantaminu, je provázena snížením tělesné hmotnosti těchto pacientů. Během léčby je nutno monitorovat pacientovu tělesnou hmotnost. Galantamin, jako ostatní cholinomimetika, by měl být podáván s opatrností při těchto onemocněních: Srdeční poruchy Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít cholinomimetika vagotonické účinky na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Tento účinek může být významný zejména u pacientů s projevy sick sinus syndromu nebo s jinými supraventrikulárními poruchami převodu, nebo u pacientů, kteří současně užívají přípravky významně snižující srdeční frekvenci, jako jsou např. digoxin a betablokátory, nebo u pacientů s nekorigovanými poruchami elektrolytů (např. hyperkalémií, hypokalémií). Pozornost by proto měla být zvýšena při podávání galantaminu pacientům s kardiovaskulárními chorobami, např. v období bezprostředně po infarktu myokardu, nově vzniklou síňovou fibrilací, srdeční blokádou druhého nebo vyššího stupně, nestabilní anginou pectoris nebo městnavým srdečním selháním, zejména NYHA skupina III - IV. V souhrnné analýze placebem kontrolovaných studií u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených galantaminem byla pozorována zvýšená incidence některých nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Gastrointestinální poruchy U pacientů se zvýšeným rizikem tvorby peptických vředů, např. s vředovou chorobou v anamnéze, nebo predispozicí k těmto onemocněním, včetně pacientů léčených zároveň nesteroidními protizánětlivými látkami (NSAID), je nutno monitorovat příznaky těchto onemocnění. Užívání galantaminu se nedoporučuje u pacientů s gastrointestinální obstrukcí nebo v rekonvalescenci po operacích v oblasti gastrointestinálního traktu. Poruchy nervového systému 3/11

4 Cholinomimetikům je přisuzován určitý potenciál vyvolávat křeče, záchvatová pohotovost však může být rovněž projevem Alzheimerovy choroby. Ve vzácných případech může zvýšení cholinergního tonu zhoršit příznaky parkinsonismu. V souhrnné analýze placebem kontrolovaných studií u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených galantaminem byly méně často pozorovány cerebrovaskulární příhody (viz bod 4.8). Je to zapotřebí brát v úvahu při podávání galantaminu pacientům s cerebrovaskulárními chorobami. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Cholinomimetika by měla být předepisována s opatrností pacientům s těžkým astmatem nebo obstrukční chorobou plicní v anamnéze nebo s aktivní plicní infekcí (např. pneumonií). Poruchy ledvin a močových cest Užívání galantaminu se nedoporučuje u pacientů s obstrukcí močových cest nebo v rekonvalescenci po operaci močového měchýře. Chirurgické a léčebné postupy Galantamin jako cholinomimetikum pravděpodobně prohloubí myorelaxaci sukcinylcholinového typu v průběhu anestézie, zejména u případů deficience pseudocholinesterázy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Vzhledem k mechanismu účinku by galantamin neměl být užíván současně s jinými cholinomimetiky (jako je např. ambenonium, donepezil, neostigmin, pyridostigmin, rivastigmin nebo systémově aplikovaný pilokarpin). Galantamin vykazuje potenciál antagonizovat anticholinergní medikaci. Pokud by byla anticholinergní medikace, např. atropinem, náhle ukončena, existuje možné riziko zhoršení účinku galantaminu. Jak lze v případě cholinomimetik předpokládat, může docházet k farmakodynamickým interakcím s přípravky, které významně snižují srdeční frekvenci jako je např. digoxin, beta-blokátory, některé blokátory kalciového kanálu a amiodaron. Pozornost je nutno věnovat léčivým přípravkům, které mohou způsobovat torsades de pointes. V těchto případech lze zvážit EKG vyšetření. Galantamin, jako cholinomimetikum, pravděpodobně prohlubuje svalovou relaxaci sukcinylcholinového typu při anestézii, zejména v případě deficience pseudocholinesterázy. Farmakokinetické interakce Na eliminaci galantaminu se podílejí četné způsoby metabolizace a renální exkrece. Možnost klinicky relevantních interakcí je nízká. Výskyt významných interakcí však může být klinicky relevantní v jednotlivých případech. Užívání spolu s jídlem zpomaluje rychlost absorpce, ale neovlivňuje její rozsah. K minimalizaci cholinergních vedlejších účinků se doporučuje užívat přípravek Galsya SR spolu s jídlem. Přípravky ovlivňující metabolismus galantaminu Rutinními studiemi interakcí bylo prokázáno zvýšení biologické dostupnosti galantaminu o přibližně 40 % při současné léčbě paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6), o 30 % při současné léčbě ketokonazolem a o 12 % při současné léčbě erythromycinem (inhibitory CYP3A4). Z tohoto důvodu může při zahájení léčby silnými inhibitory CYP2D6 (k nimž patří např. chinidin, paroxetin nebo fluoxetin) nebo CYP3A4 (např. ketokonazol nebo ritonavir) docházet u pacientů ke zvýšené incidenci cholinergních nežádoucích účinků, převážně nevolnosti a zvracení. S ohledem na snášenlivost je za těchto okolností zapotřebí zvážit snížení udržovací dávky galantaminu (viz bod 4.2). Memantin, antagonista receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA), v dávce 10 mg jednou denně po 2 dny a dále 10 mg dvakrát denně po 12 dní neměl žádný vliv na farmakokinetiku galantaminu 4/11

5 v rovnovážném stavu, podávaným jako tobolky s prodlouženým uvolňováním v dávce 16 mg jednou denně. Účinek galantaminu na metabolismus jiných přípravků Terapeutické dávky galantaminu 24 mg/den nevykázaly účinek na kinetiku digoxinu, třebaže mohou nastat farmakodynamické interakce (viz rovněž farmakodynamické interakce). Terapeutické dávky galantaminu 24 mg/den nevykázaly účinek na kinetiku a protrombinový čas warfarinu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Pro galantamin nejsou dostupné údaje o použití v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně. Kojení Není známo, zda je galantamin vylučován do mateřského mléka. Studie u kojících žen nebyly provedeny. Ženy užívající galantamin by proto neměly kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Galantamin má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Příznaky zahrnují závratě a ospalost, zejména v prvních týdnech po zahájení léčby. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nevolnost a zvracení. Objevily se zejména v titračním období, přetrvávaly méně než týden a u většiny pacientů byl pouze jeden výskyt. V takovýchto případech je vhodné předepsat antiemetikum a zajistit dostatečný příjem tekutin. V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii byl bezpečnostní profil galantaminu tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním při dávkování jednou denně obdobný ve frekvenci a podstatě nežádoucích účinků jako u tablet. Stanovení frekvence: - velmi časté ( 1/10) - časté ( 1/100 až <1/10) - méně časté ( 1/1 000 až <1/100) - vzácné ( 1/ až < 1/1 000) - velmi vzácné (<1/10 000) - není známo (z dostupných údajů nelze určit) Nežádoucí účinky jsou v každé skupině četnosti uvedeny s klesající závažností. Třídy orgánových systémů Frekvence nežádoucích účinků Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Poruchy metabolismu a Snížení chuti Dehydratace výživy k jídlu, anorexie Psychiatrické poruchy Halucinace, deprese Poruchy nervového Synkopa, závrať, Parestezie, Zrakové halucinace, sluchové halucinace 5/11

6 systému tremor, bolest hlavy, somnolence, letargie dysgeuzie, hypersomnie Poruchy oka Rozmazané vidění Poruchy ucha a labyrintu Tinitus Srdeční poruchy Bradykardie Supraventrikulární extrasystoly, AV blokáda prvního stupně, sinová bradykardie, palpitace Cévní poruchy Hypertenze Hypotenze, návaly Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace Zvracení, nevolnost Abdominální bolest, bolest v horní části břicha, průjem, dyspepsie; žaludeční dyskomfort, břišní dyskomfort Zvýšené pocení Svalové spasmy Únava, astenie, malátnost Snížení tělesné hmotnosti Pád Pocit na zvracení Svalová slabost Zvýšení hodnot jaterních enzymů Hepatitida 4.9 Předávkování Příznaky Známky a příznaky významného předávkování galantaminem jsou podobné jako při předávkování jinými cholinomimetiky. Postihují obvykle centrální nervový systém, parasympatický nervový systém a neuromuskulární přenos. Kromě svalové slabosti nebo fascikulace může dojít k rozvoji některých nebo všech projevů cholinergní krize. Patří k nim těžká nevolnost, zvracení, křeče v gastrointestinální oblasti, slinění, slzení, pomočení, odchod stolice, pocení, bradykardie, hypotenze, kolaps a konvulze. Zvýšená svalová slabost spolu s tracheální hypersekrecí a bronchospasmem může vést k ohrožení dýchání. V rámci post-marketingového sledování byly v souvislosti s bezděčným předávkováním galantaminem hlášeny torsade de pointes, prolongace QT intervalu, bradykardie, ventrikulární tachykardie a krátké ztráty vědomí. V jednom případě, kdy byla známá dávka, bylo za den užito osm 4 mg tablet (celkem 32 mg). Dva další případy náhodného požití 32 mg (nevolnost, zvracení a sucho v ústech; nevolnost, zvracení a bolest na hrudi) a jeden případ požití 40 mg (zvracení) vyústily v krátkou hospitalizaci, aby se umožnilo pozorování; došlo však k plnému zotavení. Jeden pacient, kterému bylo předepsáno 24 mg/den a trpěl předchozí dva roky halucinacemi, omylem dostával 24 mg dvakrát denně po dobu 34 dnů; vyvinuly se u něj halucinace, které vyžadovaly hospitalizaci. Další pacient, kterému bylo předepsáno 16 mg/den v perorálním roztoku, omylem spolkl 160 mg (40 ml); objevilo se u něj pocení, 6/11

7 zvracení, bradykardie a po hodině stav blížící se synkopě, vyžadující nemocniční léčbu. Jeho příznaky vymizely během 24 hodin. Léčba Jako ve všech případech předávkování je zapotřebí podniknout obecná podpůrná opatření. V závažných případech lze jako obecné antidotum pro cholinomimetika použít anticholinergik jako je atropin. Doporučuje se počáteční dávka 0,5-1 mg i.v. s následnými dávkami dle klinické odpovědi. Vzhledem k průběžnému vývoji postupů léčby předávkování je vhodné konzultovat toxikologickou poradnu (např. TIS - toxikologické informační středisko), která poskytne nejnovější doporučení týkající se předávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA04. Galantamin, terciární alkaloid, je selektivní, kompetitivní a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy. Kromě toho galantamin zesiluje vlastní účinek acetylcholinu na nikotinové receptory, nejspíše vazbou na alosterické vazební místo receptoru. V důsledku toho lze u pacientů s demencí Alzheimerova typu dosáhnout zvýšené aktivity cholinergního systému vedoucí ke zlepšení kognitivní funkce. Klinické studie Galantamin byl původně vyvinut ve formě tablet s okamžitým uvolňováním pro užívání dvakrát denně. V kontrolovaných klinických studiích trvajících 5-6 měsíců se jako účinné jevily dávky galantaminu 16, 24 a 32 mg/den. Z těchto dávek byly 16 a 24 mg/den stanoveny jako doporučené dávky vzhledem k nejpříznivějšímu poměru prospěch/riziko. Účinnost galantaminu byla sledována pomocí tří hlavních komplexů příznaků onemocnění a globální škály: ADAS-Cog/11 (Alzheimer s Disease Cooperative Study-Cog - chování z hlediska kognitivních funkcí), DAD (Disability Assessment in Dementia) a ADCS-ADL-Inventory (Activities of Daily Living - sledování schopnosti zvládat každodenní úkony běžného života), Neuropsychiatric Inventory, NPI, (dle Neuropsychiatrického seznamu - škála pro hodnocení poruch chování) a CIBIC-plus (komplexní posouzení nezávislým lékařem založené na rozhovoru s pacientem a jeho pečovatelem). Celková analýza respondérů založená na zlepšení nejméně o 4 body v ADAS-Cog/11 ve srovnání s výchozím stavem a CIBIC-plus nezměněn + zlepšen (1-4), a DAD/ADL skóre nezměněno + zlepšeno. Viz tabulka níže. Zlepšení nejméně o 4 body oproti výchozímu stavu v ADAS-Cog/11 a CIBIC-plus nezměněn+zlepšen Léčba Změna v DAD 0 GAL-USA-1 a GAL-INT-1 (6. měsíc) Změna v ADCS/ADL -Inventory 0 GAL-USA-10 (5. měsíc) Srovnání s placebem Srovnání s placebem n n (%) respondérů rozdíl (95 % CI) p- hodnota + n N (%) respondérů rozdíl (95 % CI) p- hodnota + Klasická ITT * Placebo (5,0) (6,6) - - Galantamin 16 mg/den (14,7) 8,1 (3,13) 0,003 Galantamin 24 mg/den (14,2) 9,2 (5,13) <0, (15,3) 8,7 (3,14) 0,002 Tradiční LOCF # 7/11

8 Placebo (5,6) (6,5) - - Galantamin 16 mg/den (14,2) 7,7 (2,13) 0,005 Galantamin 24 mg/den (14,5) 8,9 (5,13) <0, (15,8) 9,3 (4,15) 0,001 * ITT: Intent to treat + CMH: test rozdílu od placeba # LOCF: Last Observation Carried Forward Účinnost galantaminu tobolek s prodlouženým uvolňováním byla studována v rámci randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie GAL-INT-10 při 4týdenní eskalaci dávkování, flexibilním dávkovacím režimu 16 nebo 24 mg/den po dobu léčby 6 měsíců. Galantamin tablety s okamžitým uvolňováním (Gal-IR) byly použity jako aktivní kontrolní rameno. Účinnost byla hodnocena s použitím skóre ADAS-cog/11 a CIBIC-plus jako primárních kriterií a skóre ADCS-ADL a NPI jako sekundárních výsledných cílů. Galantamin tobolky s prodlouženým uvolňováním (Gal- PR) prokázaly statisticky významné zlepšení skóre ADAS-Cog/11 ve srovnání s placebem, avšak nikoli statistický rozdíl ve skóre CIBIC-plus ve srovnání s placebem. Výsledky na skóre ADCS-ADL byly v 26. týdnu ve srovnání s placebem statisticky významně lepší. Celková analýza respondérů v 26. týdnu založená na zlepšení nejméně o 4 body v ADAS-Cog/11 ve srovnání s výchozím stavem, celkové DAD/ADL skóre nezměněno + zlepšeno ( 0) a žádné zhoršení skóre CIBIC-plus (1-4). Viz tabulka níže. GAL-INT-10 Placebo (n=245) Celková odpověď: n (%) # tablety s okamžitým uvolňováním * tobolky s prodlouženým uvolňováním GAL-IR # (n=225) 8/11 GAL-PR* (n=238) p-hodnota (GAL-PR* vs. placebo) 20 (8,2) 43 (19,1) 38 (16,0) 0,008 Výsledky 26týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, do které byli zahrnuti pacienti s vaskulární demencí a pacienti s Alzheimerovou chorobou a současným cerebrovaskulárním onemocněním ( smíšená demence ), naznačují, že u pacientů s Alzheimerovou chorobou a současným cerebrovaskulárním onemocněním je zachován symptomatický účinek galantaminu (viz bod 4.4, Poruchy nervového systému). V dodatečné analýze podskupin nebyl pozorován statisticky významný rozdíl v účinku pozorovaném v podskupinách pacientů pouze s vaskulární demencí. V další 26týdenní placebem kontrolované studii u pacientů s pravděpodobnou vaskulární demencí nebyl prokázán klinický přínos léčby galantaminem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Galantamin je alkalická sloučenina s ionizační konstantou (pka 8,2), slabě lipofilní s rozdělovacím koeficientem (Log P) n-oktanol/tlumivý roztok (ph 12) 1,09. Rozpustnost ve vodě (ph 6) činí 31 mg/ml. Galantamin má tři chirální centra; S, R, S-forma se vyskytuje přirozeně. Galantamin je parciálně metabolizován různými cytochromy, zejména CYP2D6 a CYP3A4. Některé z metabolitů vytvářených během degradace galantaminu se in vitro jevily aktivními, avšak in vivo byly shledány nedůležitými. Obecná charakteristika galantaminu Absorpce Absolutní biologická dostupnost galantaminu je vysoká, 88,5 ± 5,4 %. Galantamin tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou bioekvivalentní s rozpustnými tabletami s okamžitým uvolňováním při dávkování dvakrát denně v parametrech AUC 24hod a C min. Hodnoty C max je dosaženo za 4,4 hodiny a je přibližně o 24 % nižší než u tablet. Strava nejeví významný účinek na AUC u tvrdých tobolek

9 s prodlouženým uvolňováním. C max byla zvýšena přibližně o 12 % a t max zvýšen přibližně o 30 minut, pokud byly tobolky užívány po jídle. Tyto změny však pravděpodobně nejsou klinicky významné. Distribuce Střední distribuční objem je 175 l. Vazebnost na plazmatické bílkoviny je nízká, 18 %. Metabolismus Až 75 % galantaminu je eliminováno metabolizací. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že CYP2D6 se podílí na tvorbě O-desmethylgalantaminu a CYP3A4 na tvorbě N-oxid-galantaminu. V hodnotách vylučování celkové radioaktivity v moči a ve stolici nebyl mezi rychlými a pomalými metabolizátory CYP2D6 pozorován rozdíl. V plazmě jedinců s pomalým i rychlým metabolismem představovaly nezměněný galantamin a jeho glukuronid hlavní zdroj radioaktivity vzorku. V plazmě pomalých i rychlých metabolizátorů nebylo možno po jednorázové dávce zjistit žádný z aktivních metabolitů galantaminu (norgalantamin, O-desmethylgalantamin a O-desmethyl-norgalantamin) v jejich nekonjugované formě. Norgalantamin byl zjistitelný v plazmě pacientů po opakovaném podání, nedosahoval však více než 10 % hladiny galantaminu. Pokud jde o hlavní formy lidského cytochromu P450, byl ve studiích in vitro prokázán velmi nízký inhibiční potenciál galantaminu. Eliminace Eliminace plazmatických koncentrací galantaminu je biexponenciální, s výsledným poločasem přibližně 8-10 hod u zdravých jedinců. Typická clearance po perorálním podání je u cílové populace přibližně 200 ml/min s individuální 30 % variabilitou odvozenou z analýzy populace s tabletami s okamžitým uvolňováním. Sedm dní po jednorázové perorální dávce 4 mg 3 H-galantaminu bylo % radioaktivity zjištěno v moči a 2,2-6,3 % ve stolici. Po intravenózní infúzi a perorálním podání se % dávky vyloučilo jako galantamin v nezměněné podobě do moči během 24 hodin, renální clearance činila přibližně 68,4 ± 22,0 ml/min, což představuje % celkové plazmatické clearance. Závislost na dávce Farmakokinetika galantaminu tobolek s prodlouženým uvolňováním je závislá na dávce v dávkovacím rozmezí od 8 mg do 24 mg ve starších a mladších věkových skupinách. Charakteristika u pacientů Výsledky klinických studií svědčí o tom, že plazmatické koncentrace galantaminu u pacientů s Alzheimerovou chorobou jsou o % vyšší než u zdravých mladých jedinců, především vzhledem k pokročilému věku a snížené funkci ledvin. Z farmakokinetické analýzy vyplývá, že clearance je u žen o 20 % nižší než u mužů. Clearance galantaminu u pomalých metabolizátorů CYP2D6 je přibližně o 25 % nižší než u rychlých metabolizátorů, bimodalita se však u populace nevyskytuje. Z toho důvodu nemá způsob metabolismu u běžné populace klinický význam. Farmakokinetika galantaminu u osob s mírnou poruchou jaterních funkcí (stupeň 5-6 dle Child-Pugh klasifikace) byla srovnatelná s farmakokinetikou zdravých jedinců. U pacientů se středně těžkou poruchou jaterních funkcí (stupeň 7-9 dle Child-Pugh klasifikace) byly hodnoty AUC a poločasu galantaminu zvýšeny přibližně o 30 % (viz bod 4.2). Eliminace galantaminu klesá s klesající kreatininovou clearance, jak vyplývá za studie u jedinců s narušenými ledvinovými funkcemi. Ve srovnání s pacienty s Alzheimerovou chorobou nejsou vrcholové a střední plazmatické hladiny zvýšeny u pacientů s kreatininovou clearance 9 ml/min. Z tohoto důvodu se neočekává zvýšení výskytu nežádoucích účinků a není zapotřebí úpravy dávkování (viz bod 4.2). Vztah farmakokinetika/farmakodynamika V rozsáhlé studii fáze III při dávkovacím režimu 12 a 16 mg 2x denně nebyla pozorována zjevná korelace mezi průměrnými plazmatickými koncentracemi a parametry účinnosti (tj. změnami v ADAS-Cog/11 a CIBIC-plus v 6. měsíci). 9/11

10 Plazmatické koncentrace u pacientů se synkopami se pohybovaly ve stejném rozmezí jako u ostatních pacientů při témže dávkování. Ukázalo se, že výskyt nevolnosti koreluje s vyššími plazmatickými koncentracemi (viz bod 4.5). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity v dávkách, které jsou pod prahem toxicity u těhotných, prokázaly mírné opoždění vývoje u laboratorních potkanů a králíků. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Tablety s prodlouženým uvolňováním (jádro tobolky): Natrium-lauryl-sulfát Methakrylátový kopolymer typ RS PM Hypromelosa Karbomer Hyprolosa Magnesium-stearát Mastek Obal tobolky 8 mg: Želatina Oxid titaničitý (E171) Černý inkoust: Šelak Propylenglykol Roztok amoniaku 30% Černý oxid železitý (E172) Hydroxid draselný Obal tobolky 16 mg a 24 mg: Želatina Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172) Černý inkoust: Šelak Propylenglykol Roztok amoniaku 30% Černý oxid železitý (E172) Hydroxid draselný 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 10/11

11 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení OPA/Al/PVC+Al nebo PVC/PE/PVDC+Al blistr, krabička Velikost balení: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8000 Novo mesto, Slovinsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Galsya SR 8 mg prolonged-release capsules, hard: Galsya SR 16 mg prolonged-release capsules, hard: Galsya SR 24 mg prolonged-release capsules, hard: 06/108/13-C 06/109/13-C 06/110/13-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /11