Lékové profily. -agonizující účinky. Působí periferní vazodilataci cestou stimulace β 2

Transkript

1 MUDr. Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Souhrn Doležal T. Celiprololum. Remedia 2002;12: Celiprolol patří mezi kardioselektivní β-blokátory, současně má však i α 2 -antagonizující a částečně β 2 -agonizující účinky. Působí periferní vazodilataci cestou stimulace β 2 -receptorů a nemá membrány stabilizující účinek, vyznačuje se mírnou vnitřní sympatomimetickou aktivitou a nízkou liposolubilitou. Biologická dostupnost celiprololu je na dávce závislá v rozmezí 30 až 70 %. Biologický poločas eliminace je 4 až 6 hodin, vylučuje se převážně v nemetabolizované podobě ledvinami. Nežádoucí účinky celiprololu jsou mírné, s nízkým výskytem bradykardie, srdečního selhání a atrioventrikulární blokády. Také centrální nežádoucí účinky (únava, ospalost a závratě) jsou vzácné. Celiprolol má příznivé účinky na inzulinovou senzitivitu a hladiny lipidů, rovněž nepůsobí bronchokonstrikci v takové míře jako ostatní β-blokátory. Celiprolol je indikován k terapii hypertenze a anginy pectoris s podporou prokázané účinnosti v mnoha klinických studiích. S ohledem na jeho příznivý profil nežádoucích účinků je vhodný pro pacienty s diabetem a bronchospastickým onemocněním. Celiprolol je podáván jednou denně v dávkovém rozmezí 200 až 600 mg. Klíčová slova: celiprolol β-blokátory hypertenze angina pectoris srdeční selhání. Summary Doležal T. Celiprololum. Remedia 2002;12: Celiprolol is a cardioselective β-adrenergic blocking agent with α 2 -receptor blocking activity and partial β 2 -agonist action. Celiprolol also causes vasodilatation via β 2 -receptor stimulation and has no membrane stabilizing activity, has moderate intrinsic sympathomimetic activity, and low lipid solubility. The bioavailability of celiprolol is dose-dependent with variation between 30 and 70 %. The half-life of elimination is 4 to 6 hours, and celiprolol is mainly excreted unmetabolised via kidney. Adverse reactions with celiprolol have been mild. Bradycardia, congestive heart failure, and atrioventricular block have only been reported rarely. Mild central nervous system effects (fatigue, insomnia, and dizziness) have also been reported. Celiprolol appears to exert a beneficial effect on insulin sensitivity and serum lipids and has been shown to have a bronchosparing effect. Celiprolol has been effective in treating hypertension and angina pectoris, a lot of clinical trials proved its efficacy. Because of it's unique side effect profile, celiprolol may be especially useful in patients with underlying diabetes or bronchospastic disease. Celiprolol has been used in doses from 200 milligrams to 600 milligrams orally once daily for the treatment of hypertension and angina pectoris. Key words: celiprolol β-blockers hypertension angina pectoris heart failure. Farmakologická skupina Antihypertenzivum, antianginózum, kardioselektivní antagonista adrenergních β 1 -receptorû. Chemické a fyzikální vlastnosti Celiprolol je chemicky N -[3-acetyl-4-[3- [(1,1-dimethylethyl)amino)]-2-hydroxypropoxy]fenyl]-N,N-diethylurea. Sumární vzorec: C 20 H 33 N 3 O 4 (celiprolol) C 20 H 34 ClN 3 O 4 (celiprolol hydrochlorid) Molekulová hmotnost: 379,51 (celiprolol) 415,96 (celiprolol hydrochlorid) pka: 9,7 V léãiv ch pfiípravcích je celiprolol obsaïen ve formû hydrochloridu. Celiprolol hydrochlorid je bíl nebo témûfi bíl krystalick prá ek, snadno H 3 C H 3 C N Obr. 1 Chemický strukturní vzorec celiprololu O N H O C 20 H 33 N 3 O 4 m.h. 379,51 O OH H N 158

2 V experimentálních studiích zvy oval celiprolol kontraktilitu myokardu. Tento pozitivnû inotropní úãinek lze vysvûtlit β 2 -agonizujícím úãinkem (pozitivní zpûtná vazba zvy uje vyplavování adrenalinu) a pfiím m úãinkem na srdeãní sval [7,8]. Zmínûn úãinek v ak nebyl pozorován v klinick ch studiích [9]. Po jednorázovém podání sniïuje celiprolol ( mg) námahou vyvolanou tachykardii u zdrav ch dobrovolníkû [10]. Tento úãinek byl slab í neï u atenololu. Také pokles systolického tlaku v klidu byl niï í neï u atenololu, propranololu a metoprololu. V jiné studii se zdrav mi dobrovolníky vedlo intraverozpustn ve vodû a v methanolu, mírnû rozpustn v ethanolu, tûïce rozpustn v chloroformu. Jedná se o racemickou smûs dvou opticky aktivních enantiomerû. Oba enantiomery mají schopnost blokovat β 1 -receptory, ale (-)-izomer je úãinnûj í. Mechanismus úãinku Principiálním mechanismem β-blokátorû je antagonizace úãinkû katecholaminû na β-receptorech. β 1 -kardioselektivní zástupci pûsobí selektivnû v srdeãním svalu, tato kardioselektivita ov em mizí ve vysok ch dávkách. Celiprolol je kardioselektivní antagonista adrenergních β 1 -receptorû, kter má souãasnû slab í α 2 -antagonizující úãinky (obr. 2). Blokáda β 1 -receptorû je asi 100krát silnûj í neï blokáda β 2 -receptorû [1 3]. Souãasnû je celiprolol schopen pfiímo pûsobit relaxaci hladk ch svalov ch bunûk cévní stûny [4]. Celiprolol nemá membrány stabilizující úãinek, má jen mírnou vnitfiní sympatomimetickou aktivitu a nízkou lipofilitu. NepÛsobí bronchokonstrikci a postrádá negativnû inotropní úãinky [5,6]. Ve studii s 18 pacienty trpícími bronchiálním astmatem neovlivàoval celiprolol na rozdíl od metoprololu a atenololu plicní funkce (FEV 1, vitální kapacita) [6]. Farmakodynamické vlastnosti Antiischemick úãinek celiprololu je dán poklesem srdeãní frekvence, krevního tlaku a kontraktility myokardu, coï v dûsledku vede ke sníïené spotfiebû kyslíku a zlep ené perfuzi myokardu. V pozadí antihypertenzního pûsobení stojí pokles srdeãního v deje, sníïení sympatoadrenergní aktivity a inhibice uvolàování reninu. Antiarytmické úãinky β-blokátorû jsou dány sníïenou stimulací pfievodního systému katecholaminy. Klesá aktivita sinusového uzlu a zpomaluje se vedení atrioventrikulárním uzlem. Právû antiarytmické úãinky spoleãnû s antiischemick mi jsou podkladem pfiíznivého pûsobení β-blokátorû u pacientû po infarktu myokardu. Men í roli mají pfiedpokládané, ale podstatnû slab í protidestiãkové a antitrombotické vlastnosti. Léãiv pfiípravek obsahující celiprolol registrovan v âr Schéma mechanismu úãinku celiprololu celiprolol β 1 α 2 β 2 + myokard převodní systém nervová zakončení hladké svaly cév trombocyty pankreas hladké svaly cév bronchy kosterní sval kontraktilita vedení uvolnění katecholaminů vazodilatace agregace sekrece inzulinu vazodilatace dilatace glykogenolýza srdeční výdej srdeční frekvence krevní tlak Obr

3 Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY CELIPROLOLU parametr nózní podání celiprololu (2x 0,5 mg/kg) ke zv enému prûtoku krve kosterním svalem o 74 %, sníïení periferní rezistence o 40 %, poklesu diastolického tlaku z 82 na 73 mm Hg a vzestupu srdeãní frekvence z 61 na 68 úderû za minutu [11]. Na rozdíl od propranololu nesniïuje celiprolol v znamnû funkci levé komory srdeãní, end-diastolick tlak nebo srdeãní v dej [12]. Také bradykardizující úãinky celiprololu jsou slab í ve srovnání s propranololem, atenololem a metoprololem [13]. Oproti jin m β 1 -selektivním β-blokátorûm má celiprolol u pacientû s esenciální hypertenzí men í vliv na klidovou srdeãní frekvenci a srdeãní v dej [14]. V prûbûhu 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku neovlivàoval celiprolol diurnální zmûny v hodnotách tlaku krve. Celiprolol je schopen pûsobit dilataci lidsk ch cév, které byly vystaveny vazokonstrikãnímu pûsobení serotoninu nebo draslíku. Celiprolol v ak nemá vliv na acetylcholinem indukovanou vazokonstrikci koronárních tepen u pacientû s ischemickou chorobou srdeãní, jak ukázala malá studie s celiprololem (0,3 mg/kg) a atenololem (0,15 mg/kg) podan mi intravenóznû [15]. Studie s mal m poãtem pacientû s bronchiálním astmatem ukazují, Ïe celiprolol do dávky 400 mg nemá nepfiízniv vliv na rezistenci d chacích cest a neovlivàuje úãinek inhalaãních β 2 -mimetik [16,17]. Tato sná enlivost v ak mizí pfii vy ích dávkách. Nûkteré studie naznaãují, Ïe celiprolol pfiíznivû ovlivàuje hladiny plazmatick ch lipoproteinû (mírná redukce celkového a LDL cholesterolu, vzestup HDL cholesterolu) [18 20]. Celiprolol v dávce 300 mg dennû po dobu jednoho t dne mírnû sniïuje agregabilitu trombocytû [21]. U pacientû s ischemickou chorobou dolních konãetin celiprolol a isosorbid dinitrát na rozdíl od atenololu prodluïovaly interval bez klaudikací a vzdálenost, kterou byli pacienti hodnota biologická dostupnost F (%) maximální plazmatická koncentrace c max (mg/l) ãas dosaïení c max t max (h) 2 3 vazba na plazmatické bílkoviny (%) renální clearance Cl ren (ml/min) distribuãní objem V d (l) 4,5 plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace AUC (µg.h/ml) biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 4 6 eliminace pfieváïnû ledvinami schopni ujít. Také sonografické vy etfiení potvrdilo zv ení prûtoku femorální tepnou [22]. Farmakokinetické vlastnosti Celiprolol je po perorálním podání nekompletnû absorbován, míra absorpce je závislá na podané dávce (30 % po 200 mg; 70 % po 300 a 400 mg). Tím je dána nelineární farmakokinetika celiprololu, hodnota plochy pod kfiivkou plazmatické koncentrace (AUC area under curve) roste nelineárnû s podanou dávkou. Maximální plazmatické koncentrace je dosaïeno bûhem 2 3 hodin [23]. Biologická dostupnost celiprololu není v znamnû ovlivnûna souãasn m pfiíjmem potravy [24]. Pln rozvoj antihypertenzního úãinku celiprololu je moïné oãekávat do 3 t dnû od zahájení terapie [25]. V cirkulaci je celiprolol vázán na plazmatické bílkoviny v rozmezí 22 aï 24 %. Molekula celiprololu má hydrofilní povahu, a proto neprostupuje v znamnû hematoencefalickou bariérou. Ve srovnání s propranololem a timololem také hûfie proniká placentou [26]. Celiprolol je v organismu jen zanedbatelnû metabolizován a je vyluãován v nezmûnûné podobû pfiedev ím ledvinami a ménû také Ïluãí. Renální exkrece celiprololu se pohybuje v rozmezí 35 aï 42 % po intravenózní aplikaci. Za 72 hodin po intravenózní aplikaci celiprololu se v moãi objevilo 51 % a ve stolici 31 % nezmûnûného celiprololu [27]. Biologick poloãas eliminace celiprololu se pohybuje v rozmezí 4 aï 6 hodin. Ve stáfií nedochází k v znamn m zmûnám farmakokinetick ch vlastností celiprololu. Pfii poru e renálních funkcí je doporuãeno redukovat dávku celiprololu na 50 % u pacientû s clearance kreatininu ml/min. Pfii poklesu hodnoty pod 15 ml/min není vhodné celiprolol podávat [13]. Pro nízk podíl jaterní biotransformace není nutné upravovat dávkování celiprololu u pacientû s jaterní insuficiencí. Klinické zku enosti Hypertenze Celiprolol je indikován k terapii mírné aï stfiednû závaïné hypertenze v dávkovém rozmezí 100 aï 600 mg dennû. PrÛmûrn pokles krevního tlaku v klinick ch studiích byl v rozmezí 5 30 mm Hg systolického a 6 23 mm Hg diastolického krevního tlaku [28]. K normalizaci krevního tlaku pfii monoterapii celiprololem do lo v klinick ch studiích u 70 aï 87 % léãen ch pacientû. Ve velké otevfiené multicentrické studii s pacienty s esenciální hypertenzí dosáhlo normalizace krevního tlaku (pod 90 mm Hg) 81 % pacientû. Jednoletá léãba celiprololem u 41 star ích pacientû (prûmûrn vûk 67 let) vedla k prûmûrnému poklesu krevního tlaku ze 170/95 mm Hg na 147/84 mm Hg (p<0,01). Celkem 78 % pacientû dosáhlo cílov ch hodnot. PrÛmûrn puls poklesl z 77 na 70 za minutu a také redukce cholesterolu a triacylglycerolû dosáhla statistické v znamnosti. Ve srovnávacích studiích byl celiprolol srovnatelnû úãinn jako jiné β-blokátory, atenolol [29], acebutolol [30] a metoprolol. V 18t denní studii byl pokles krevního tlaku srovnateln ve skupinách celiprololu a metoprololu, po metoprololu byl pozorován také pokles srdeãního v deje, na antihypertenzním úãinku celiprololu se podílela periferní vazodilatace [31]. Dal í srovnávací studie ukazují, Ïe celiprolol (200 mg dennû) má srovnatelnou antihypertenzní úãinnost jako enalapril (10 mg dennû) u 60 hypertenzních pacientû. V jiné studii byl celiprolol srovnatelnû úãinn jako kalciov blokátor nicardipin, oproti kombinaci diuretik (hydrochlorothiazid + amilorid) dosáhlo cílov ch hodnot 70 % pacientû na celiprololu a 55 % na kombinaci diuretik [28]. Vliv celiprololu a jin ch antihypertenziv (blokátory kalciov ch kanálû, inhibitory ACE, β-blokátory) na lipidov profil byl sledován v 21mûsíãní studii s 25 hypertenzními pacienty. V prûbûhu terapie do lo ke zv ení inzulinové senzitivity ve skupinû celiprololu o 32 % ve srovnání s ostatními antihypertenzivy (p<0,0001), poklesla sekrece inzulinu o 26 % (p= 0,006), hladina triglyceridû o 11 % a vzrostl pomûr HDL/LDL cholesterolu o 15 % (p= 0,012) [32]. Angina pectoris Ve srovnávací studii s propranololem ( mg dennû) mûl celiprolol ( mg dennû) u 140 pacientû se stabilní anginou pectoris srovnateln úãinek na poãet anginózních záchvatû, spotfiebu nitroglycerinu a ãas do deprese ST segmentu o 1 mm. Ve skupinû celiprololu byl niï í v skyt bradykardie 160

4 [33]. Celiprolol ménû ovlivàuje kardiovaskulární funkce v klidu a v období mezi anginózními záchvaty [34]. V sledky byly roz ífieny v novûj í studii s 53 pacienty s nestabilní anginou pectoris. Celiprolol byl úãinnûj í pfiedev ím díky sv m periferním vazodilataãním úãinkûm [35]. Ve srovnání s atenololem u 16 pacientû se stabilní anginou pectoris byla antianginózní úãinnost obou léãiv srovnatelná [36]. Úãinnost kombinace celiprololu a nifedipinu byla pfiedmûtem studie s 30 pacienty se stabilní anginou pectoris. Úãinnost kombinace byla ve srovnání s jednotliv mi léãivy v monoterapii v znamnû vy í [37]. Sekundární prevence infarktu myokardu V mortalitních studiích bylo prokázáno, Ïe β-blokátory prodluïují Ïivot u pacientû po srdeãním selhání, sniïují riziko reinfarktu a náhlé smrti. Zdá se, Ïe v echny dostupné β-blokátory mají srovnateln úãinek, nezáleïí na selektivitû vûãi β 1 - a β 2 -receptorûm, ale protektivní úãinek klesá pfii pouïití β-blokátorû s vnitfiní sympatomimetickou aktivitou (ISA). Srdeãní selhání V otevfiené klinické studii se 145 pacienty s hypertenzí sniïoval celiprolol (200 mg dennû) v znamnû hypertrofii levé komory a byl v tomto parametru úãinnûj í neï atenolol, metoprolol, pindolol a propranolol [14]. Postavení celiprololu v terapii srdeãního selhání bylo testováno ve studii CELI- CARD se 124 pacienty s NYHA II III a ejekãní frakcí niï í neï 40 %. Dávka celiprololu byla postupnû titrována od 25 do 100 mg dennû a studie trvala 1 rok. Nebyly zji tûny rozdíly v mortalitû, zhor ení srdeãního selhání nebo v skytu arytmií oproti placebu [38]. Zafiazení do souãasné palety léãiv Podle doporuãení WHO patfií β-blokátory k lékûm volby v terapii hypertenze. Jejich úãinnost je srovnatelná s ostatními skupinami antihypertenziv (diuretika, inhibitory ACE, blokátory kalciového kanálu, antagonisté angiotenzinu II). V hodou β-blokátorû jsou dlouhodobé zku enosti a niï í cena. Jsou urãeny pfiedev ím pacientûm s ischemickou chorobou srdeãní, sklonem k tachyarytmii, hypertrofickou kardiomyopatií, hyperdynamickou cirkulací, vysok mi hladinami reninu, po infarktu myokardu, s tfiesem nebo vaskulární bolestí hlavy. Na druhou stranu nejsou vhodné u pacientû s bradykardií, AV blokádou, postiïením periferních tepen, sick-sinus syndromem, astmatem nebo chronickou obstrukãní plicní nemocí. Kardioselektivní zástupci jsou také vhodní pro propranolol Vliv β-blokátorû na inzulinovou senzitivitu atenolol pindolol metoprolol % změny Obr. 3 podle [39] Jacobs a kol., 1998 pacienty s diabetem, pro celiprolol existují dûkazy o zlep ení glukózové tolerance a lipidového profilu. Celiprolol má nûkteré vlastnosti, které jej odli ují od ostatních β-blokátorû. Vedle blokády β 1 -receptorû je to pfiedev ím ãásteãná stimulace β 2 -receptorû a vazodilataãní úãinky. Vazodilataãní úãinek se podílí na jeho antihypertenzním úãinku a sniïuje afterload, coï pfiispívá také k antianginózní aktivitû. Dal í v hodou je, Ïe v klidu nesniïuje srdeãní v dej a srdeãní frekvenci. Ve srovnání s jin mi antihypertenzivy má celiprolol nejpfiíznivûj í vliv na glukózovou toleranci a hladiny lipidû, kdyï zvy uje inzulinovou senzitivitu (obr. 3), a bylo zji tûno, Ïe sniïuje hladiny triacylglycerolû a upravuje pomûr HDL/ LDL cholesterolu [39]. Jeho úãinnost byla potvrzena v indikacích hypertenze a anginy pectoris. Je srovnatelnû úãinn jako jiná antihypertenziva (atenolol, metoprolol, acebutolol, enalapril, nicardipin, hydrochlorothiazid, amilorid) a antianginóza (propranolol, nifedipin, atenolol). PfiedbûÏné povzbudivé v sledky u pacientû se srdeãním selháním nebyly potvrzeny v pilotní studii CELICARD. Tato oblast vyïaduje v pfiípadû celiprololu dal í v zkum. Celiprolol je velmi dobfie sná en v mífie srovnatelné s placebem a ve srovnání s jin mi β-blokátory pûsobí pfiedev ím ménû závaïnou bradykardii, bronchokonstrikci a neovlivàuje nepfiíznivû metabolismus sacharidû a lipidû. Je velmi dobfie sná en také u star ích carvedilol dilevalol pacientû a v této vûkové skupinû se nemûní jeho farmakokinetika. Indikace celiprolol Celiprolol je indikován k terapii hypertenze v ech stupàû v monoterapii i v kombinaci s jin mi antihypertenzivy. Druhou indikací je ischemická choroba srdeãní k profylaxi záchvatû anginy pectoris. Kontraindikace K absolutním kontraindikacím β-blokátorû patfií AV blokáda II. a III. stupnû, SA blok, sick-sinus syndrom a bradykardie pod 50/min, srdeãní selhání v akutní fázi, kardiogenní ok, tûïká hypotenze, nedostateãnû kompenzované chronické srdeãní selhání, pokroãilá stadia ischemické choroby dolních konãetin s klidov mi bolestmi nebo trofick mi defekty, metabolická acidóza, asthma bronchiale i v anamnéze, neléãen feochromocytom a samozfiejmû známá pfiecitlivûlost na úãinné nebo pomocné látky obsaïené v pfiípravku. Dosavadní klinické zku enosti ukazují, Ïe u pacientû s asthma bronchiale je podání celiprololu v doporuãeném dávkovém rozmezí bezpeãné. ProtoÏe není dostatek zku eností s podáváním celiprololu u dûtí, nedoporuãuje se podávat pfiípravek pacientûm této vûkové skupiny. U feochromocytomu je moïné podávat β-blokátory aï po provedené α-blokádû. U nemocn ch s koronární insuficiencí se nesmí léãba okamïitû pfieru it. 161

5 Tab. 2 P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ CELIPROLOL REGISTROVANÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Tenoloc 100 tbl obd 30 x 100 mg Léãiva âr 77/509/00-C 2 roky 100 x 100 mg Tenoloc 200 tbl obd 30 x 200 mg 77/510/00-C 100 x 200 mg Tenoloc 400 tbl obd 30 x 400 mg 58/086/01-C 3 roky 50 x 400 mg 100 x 400 mg Náhlé vysazení β-blokátorû u nemocn ch s ischemickou chorobou srdeãní mûïe vést k vyvolání anginózních záchvatû nebo zv ení jejich frekvence ãi tíïe nebo ke zhor ení kardiální kompenzace. Dávku je tfieba postupnû sni- Ïovat po dobu 1 2 t dnû. V pfiípadû nutnosti je tfieba ve stejnou dobu zahájit náhradní terapii k zabránûní exacerbace anginózních obtíïí. Opatrnosti je tfieba u pacientû s hypertyreózou, myastenia gravis nebo s depresivním onemocnûním. V prûbûhu léãby mûïe dojít k exacerbaci onemocnûní u pacientû s psoriázou. Terapii celiprololem je tfieba pfied celkovou anestezií hlásit anesteziologovi. V pfiípadû rozhodnutí o vysazení celiprololu pfied operací je tfieba ponechat nejménû 48hodinov interval mezi poslední dávkou a anestezií. V pfiípadû pokraãujícího podávání celiprololu je tfieba zvlá tní pozornosti pfii uïití celkov ch anestetik, neboè by mohlo dojít k prohloubení jejich negativnû ionotropního úãinku. Aãkoli celiprolol vût inou neinterferuje s metabolismem cukrû, mûïe podobnû jako ostatní β-blokátory maskovat pfiíznaky hypoglykémie. NeÏádoucí úãinky V rakouské studii s pacienty jen 2,15 % pfieru ilo léãbu v dûsledku neïádoucích úãinkû. Bradykardie niï í neï 50 úderû za minutu se vûbec neobjevila. Z 248 pacientû s onemocnûním periferních cév si jen jeden pacient stû- Ïoval na zhor ení pfiíznakû. Nejãastûj ími neïádoucími úãinky byly gastrointestinální pfiíznaky u 13 pacientû, nespavost u 8, stejnû jako koïní projevy, závratû a ospalost vïdy v 6 pfiípadech, bolesti hlavy ve 4, impotence ve 3 a tremor ve 2 pfiípadech [25]. Dal í metaanal za 18 klinick ch studií s pacienty ukazuje, Ïe celiprolol má celkovou incidenci neïádoucích úãinkû v mífie srovnatelné s placebem [40]. Ve srovnání s ostatními β-blokátory má celiprolol (2 %) podobn v skyt závratí jako propranolol (3 %) a atenolol (4 %). V skyt bolestí hlavy (3 %) byl srovnateln s propranololem (5 %) a placebem (5 %). Únava se objevila u 2 % pacientû na celiprololu a 3 % na atenololu. Centrální neïádoucí úãinky celiprololu jsou v dûsledku jeho hydrofility vzácnûj í neï u jin ch lipofilních β-blokátorû. Také v skyt gastrointestinálních pfiíznakû (dyspepsie, gastritis, nauzea a zvracení) je po celiprololu vzácn [40], stejnû jako neïádoucí úãinky spojené s blokádou β 2 -receptorû (bronchokonstrikce, periferní vazokonstrikce) [33]. Ve studii s pacienty trpícími hypertenzí a anginou pectoris byl celiprolol srovnáván s jin mi β-blokátory (metoprolol, atenolol, sotalol) a blokátory kalciového kanálu (nifedipin, diltiazem). V 16t denní studii se 172 pacienty byla antihypertenzní úãinnost srovnatelná, ale sná enlivost celiprololu byla v raznû lep í, vãetnû v skytu únavy, závratí a edémû [41]. Studie u pacientû s diabetem ukázaly, Ïe celiprolol neovlivàuje hodnoty glykémie ani sekreci inzulinu. Pfiesto by mûl b t pro riziko maskování pfiíznakû akutního stavu pouïíván u této skupiny s opatrností. Vliv celiprololu na plicní funkce u pacientû s asthma bronchiale sledovala zkfiíïená studie s 10 pacienty. Po jednorázové dávce celiprololu (400 mg) stoupla v znamnû hodnota FEV 1 (forced expiratory volume in one second) o 12 % a FVC (forced vital capacity) o 8 % (p <0,05), zatímco po propranololu poklesla hodnota FEV 1 o 9 %. Tento úãinek je dán schopností celiprololu stimulovat β 2 -receptory [17]. Lékové interakce Biologická dostupnost celiprololu byla sníïena souãasn m podáním chlortalidonu, hydrochlorothiazidu a theophyllinu. Klinick v znam této farmakokinetické interakce v ak nebyl stanoven. Kardioselektivní β-blokátory jako celiprolol mají nízké riziko interference s antiastmatickou terapií, pfiesto byly popsány pfiípady bronchokonstrikce pfii pouïití vy ích dávek. Synergní antihypertenzní úãinek β-blokátorû s ostatními skupinami antihypertenziv (pfiedev ím diuretiky) je vyuïíván v kombinované terapii hypertenze. PfiestoÏe jsou β-blokátory ãasto s v hodou kombinovány s blokátory kalciového kanálu, je tfieba myslet na moïná rizika této kombinace, která spoãívají v synergním kardiodepresivním úãinku s poklesem srdeãního v deje a následnou hypotenzí. Obecnû je tfieba pfii kombinaci jiného antihypertenziva s β-blokátorem poãítat s oslabenou kompenzaãní sympatoadrenergní reakcí a vût ím rizikem hypotenze. Kombinace β-blokátorû s amiodaronem vede k prohloubení bradykardie a prodlouïení AV vedení s následn m rizikem sníïeného minutového v deje a hypotenze [42]. Podobné doporuãení platí také pro digoxin. Tûhotenství a laktace Reproduktivní experimentální studie na rûzn ch zvífiecích druzích aï do dávky 320 mg/kg neodhalily teratogenní vlastnosti celiprololu. V humánní farmakokinetické studii dosahoval celiprolol ve fetálním obûhu 25 aï 50 % koncentrace, kterou lze stanovit v krevním obûhu matky. U nûkter ch β-blokátorû (atenolol, propranolol) byly zachyceny pfiípady intrauterinní rûstové retardace. Nebylo v ak potvrzeno, Ïe se jedná o skupinov efekt β-blokátorû. Americká FDA (Food and Drug Administration) zafiadila celiprolol do rizikové skupiny B, která umoïàuje podání celiprololu tûhotn m Ïenám. PrÛnik celiprololu do matefiského mléka nebyl dosud studován, ale na základû podobnosti s jin mi β-blokátory jej lze pfiedpokládat. Dávkování Obvyklá dávka u dospûl ch a mladistv ch star ích 15 let je 200 mg dennû (1 tableta) v 1 denní dávce. Tuto dávku lze zv it po nûkolika t dnech na 400 mg nebo postupnû na maximálnû 600 mg v závislosti na terapeutické odpovûdi. U nemocn ch se sníïením funkce ledvin se dávka sniïuje aï na 162

6 100 mg (1/2 tablety) dennû. Léãba je dlouhodobá. Pfiípravek je vhodné uïívat ráno nalaãno nejménû 30 minut pfied jídlem nebo alespoà 2 hodiny po jídle. Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou nebo jin m nealkoholick m nápojem. (viz tab. 2) Literatura Balení [1] Pittner H. Does the beta1-adrenoceptor blocking agent celiprolol have alpha2- adrenoceptor blocking properties? Arch Int Pharmacodyn Ther 1987;285: [2] Taylor SH. Celiprolol and the heart. Am J Cardiol 1988;61:34C 40C. [3] Wolf PS, Pruss TP, Rand MJ, Smith RD, et al. Celiprolol, a potent cardioselective beta1-adrenoceptor antagonist with mild alpha2-adrenoceptor antagonist properties. J Hypertens Suppl 1985;3 Suppl 3:S [4] Taylor SH, Beattie A, Silke B. Celiprolol in the treatment of hypertension: a comparison with propranolol. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S [5] Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, et al. Celiprolol, atenolol and propranolol: a comparison of pulmonary effects in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S [6] Schindl R, Wurtz J, Hoffmann H. The effect of the cardioselective beta blocker celiprolol on pulmonary function in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S [7] Thulesius O, Gjores JE, Berlin E. Vasodilating properties of beta-adrenoceptor blockers with intrinsic sympathomimetic activity. Br J Clin Pharmacol 1982;13:229S 230S. [8] Wolf PS, Smith RD, Khandwala A, et al. Celiprolol pharmacological profile of an unconventional beta-blocker. Br J Clin Pract Suppl 1985;40:5 11. [9] Silke B, Verma SP, Frais MA, Reynolds G, Taylor SH. A rest and exercise haemodynamic evaluation of a new cardio-selective beta-adrenoceptor blocker celiprolol alone and in combination with nitroglycerine in ischaemic heart disease. Br J Clin Pharmacol 1986;22: [10] Wheeldon NM, McDevitt DG, Lipworth BJ. Selectivity of antagonist and partial agonist activity of celiprolol in normal subjects. Br J Clin Pharmacol 1992;34: [11] Malminiemi K, Laine H, Knuuti MJ, et al. Acute effects of celiprolol on muscle blood flow and insulin sensitivity: studies using [150]-water, [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography. Eur J Clin Pharmacol 1997;52: [12] Gensini G, Dator C, Esente P, Caruso FS, Solomon T. Comparison of the acute hemodynamic effects of intravenous celiprolol and propranolol in patients with suspected coronary disease. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S83 5. [13] Dunn CJ, Spencer CM. Celiprolol. An evaluation of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of hypertension and angina pectoris. Drugs Aging 1995;7: [14] Vyssoulis GP, Karpanou EA, Pitsavos CE, Paleologos AA, Toutouzas PK. Regression of left ventricular hypertrophy in systemic hypertension with beta blockers (propranolol, atenolol, metoprolol, pindolol and celiprolol). Am J Cardiol 1992;70: [15] Burger W, Hampel C, Kaltenbach M, et al. Effect of atenolol and celiprolol on acetylcholine-induced coronary vasomotion in coronary artery disease. Am J Cardiol 2000;85: [16] Fogari R, Zoppi A, Tettamanti F, Poletti L, Rizzardi G, Fiocchi G. Comparative effects of celiprolol, propranolol, oxprenolol, and atenolol on respiratory function in hypertensive patients with chronic obstructive lung disease. Cardiovasc Drugs Ther 1990;4: [17] Pujet JC, Dubreuil C, Fleury B, Provendier O, Abella ML. Effects of celiprolol, a cardioselective beta-blocker, on respiratory function in asthmatic patients. Eur Respir J 1992;5: [18] Hitzenberger G. The effects of the beta-adrenoceptor blocking agent, celiprolol, on blood lipids. Br J Clin Pract Suppl 1985;40:85 7. [19] Hunninghake DB. Effects of celiprolol and other antihypertensive agents on serum lipids and lipoproteins. Am Heart J 1991;121: [20] Hunninghake DB. The effects of cardioselective vasodilating beta-blockers on lipids. Am Heart J 1991;121: [21] Okrucka A, Pechan J, Balazovjech I. The effect of short-term celiprolol therapy on platelet function in essential hypertension. Cardiology 1993;82: [22] Schweizer J, Kaulen R, Nierade A, Altmann E. Beta-blockers and nitrates in patients with peripheral arterial occlusive disease: long-term findings. Vasa 1997;26:43 6. [23] Hartmann C, Frolich M, Krauss D, et al. Comparative enantioselective pharmacokinetic studies of celiprolol in healthy volunteers and patients with impaired renal function. Eur J Clin Pharmacol 1990;39: [24] Riddell JG, Shanks RG, Brogden RN. Celiprolol. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic use in hypertension and angina pectoris. Drugs 1987;34: [25] Hoffmann W, Hoffmann H. Results of the Austrian celiprolol postmarketing surveillance study. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S [26] Schneider H, Proegler M. Placental transfer of beta-adrenergic antagonists studied in an in vitro perfusion system of human placental tissue. Am J Obstet Gynecol 1988;159:42 7. [27] Hitzenberger G. The cardiovascular effects of celiprolol in healthy volunteers and patients with coronary heart disease. Br J Clin Pract Suppl 1985;40: [28] Milne RJ, Buckley MM. Celiprolol. An updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in cardiovascular disease. Drugs 1991;41: [29] Silke B, Rosenthal F, Taylor S. A randomized double-blind study of atenolol and celiprolol in mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S [30] Terziivanov D, Vlahov V, Belovezhdov N, Gerova Z. Comparison of the antihypertensive effects of celiprolol and acebutolol. Eur J Clin Pharmacol 1988;34: [31] Trimarco B, Lembo G, De Luca N, et al. Effects of celiprolol on systemic and forearm circulation in hypertensive patients: a double-blind cross-over study versus metoprolol. J Clin Pharmacol 1987;27: [32] Malminiemi K, Lahtela J, Malminiemi O, Ala- Kaila K, Huupponen R. Insulin sensitivity in a long-term crossover trial with celiprolol and other antihypertensive agents. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31: [33] Frishman WH, Heiman M, Soberman J, Greenberg S, Eff J. Comparison of celiprolol and propranolol in stable angina pectoris. Celiprolol International Angina Study Group. Am J Cardiol 1991;67: [34] McLenachan JM, Dargie HJ. A review of the clinical experience with celiprolol in angina. Am Heart J 1991;121: [35] Cleophas T J, van 't Leven M, Kauw FH, et al. Celiprolol vs propranolol in unstable angina pectoris: a double-blind, randomized, parallelgroup study. Angiology 1995;46: [36] McLenachan JM, Findlay IN, Henderson E, Wilson JT, Dargie HJ. Atenolol and celiprolol for stable angina pectoris. Am J Cardiol 1988;61:52C. [37] Silke B, Verma SP, Guy S. Hemodynamic interactions of a new beta blocker, celiprolol, with nifedipine in angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther 1991;5: [38] Witchitz S, Cohen-Solal A, Dartois N, et al. Treatment of heart failure with celiprolol, a cardioselective beta blocker with beta-2 agonist vasodilatory properties. The CELICARD Group. Am J Cardiol 2000;85: [39] Jacob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am J Hypertens 1998;11: [40] Lamon KD. Safety profile of celiprolol. Am Heart J 1988;116: [41] Cleophas TJ, van der Mey N, van der Meulen J, Niemeyer MG. Quality of life before and during antihypertensive treatment: a comparative study of celiprolol and atenolol. Int J Clin Pharmacol Ther 1996;34: [42] Leor J, Levartowsky D, Sharon C, Farfel Z. Amiodarone and beta-adrenergic blockers: an interaction with metoprolol but not with atenolol. Am Heart J 1988;116: