UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE. Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie FARMAKOTERAPIE MIGRÉNY Diplomová práce Vedoucí diplomové práce: Doc. MUDr. Hrdina Radomír, CSc. Hradec Králové 2012 Anna Koblásová

2 Prohlášení Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Tato práce nebyla použita k získání jiného či stejného titulu. podpis studenta

3 Poděkování Ráda bych poděkovala Doc. MUDr. Radomíru Hrdinovi, CSc. za vedení diplomové práce a čas strávený při konzultacích.

4 Abstrakt Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Anna Koblásová Školitel: Doc. MUDr. Hrdina Radomír, CSc. Název diplomové práce: Farmakoterapie migrény Migréna je rozšířená choroba charakteristická opakujícími se jednostrannými pulzujícími bolestmi hlavy začínajícími v dětství, adolescenci nebo časné dospělosti. Tato běžně se vyskytující primární bolest hlavy představuje závažný medicínský a socioekonomický problém. Názory na etiopatogenezi se postupně vyvíjejí. Komplexní léčba zahrnuje terapii akutní ataky ulevující od bolesti a profylaktickou terapii snižující frekvenci, intenzitu a trvání atak. Triptany jsou považovány za léčiva první volby při akutní léčbě záchvatů migrény, přesto na ně někteří pacienti nereagují adekvátně. V některých případech jsou triptany neúčinné, v jiných kontraindikovány. Největší poptávka je po nových specificky působících léčivech. Byly objeveny specifické mechanismy účastnící se patofyziologie migrény. Látky s nimi reagující se postupně objevují na trhu. Ačkoli intenzita a frekvence záchvatů migrény běžně slábne s rostoucím věkem, u některých žen v postmenopauze dochází ke zhoršení bolesti, jež narůstá po užití estrogenové terapie nebo se paradoxně snižuje. Migréna se obzvlášť často vyskytuje u žen v plodném věku, které užívají antikoncepci nebo trpí menstruační migrénou. Mnoho pacientů s častou bolestí hlavy nadužívá léčiva, a následkem toho jen výjimečně reaguje na preventivní terapii.

5 Abstract Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Anna Koblásová Supervisor: Doc. MUDr. Hrdina Radomír, CSc. Title of diploma thesis: Pharmacotherapy of migraine Migraine is a highly prevalent disorder characterized by periodic, unilateral, pulsatile headaches that begin in childhood, adolescence or an early adult life. This common primary headache disorder presents a serious medical and socio-economic problem. Opinions concerning an etiopathogenesis of migraine develop gradually. A comprehensive management of headache includes the treatment of the acute attack to relieve the pain and prophylactic therapy to reduce the frequency, severity and duration of attacks. Triptans are considered as the firstline treatment for acute care of migraine attacks, in spite of this some patiens do not respond adequately. Triptans are in some cases ineffective, in other ones contraindicated. The greatest need is for the new specific drugs. Specific mechanisms that participate in pathophysiology of migraine have been discovered and drugs interacting with these mechanisms are registered in the market. Although attacks commonly diminish in severity and frequency with age, it may actually worsen in some postmenopausal women, and estrogen therapy may either increase or, paradoxically, reduce the incidence of headaches. Migraine is a particularly frequent disease at women of fertile age which use the contraception or suffer from menstrual related migraine. Most of the patiens with frequent headache overuse their medications and rarely respond to preventive treatment.

6 Obsah 1. Seznam zkratek 1 2. Úvod a cíl Teoretická část Historie a epidemiologie Patofyziologie Vaskulární teorie Humorální a destičková teorie Neurogenní teorie Genetika Spouštěcí faktory Klinický obraz Diagnóza a klasifikace Primární a sekundární bolesti hlavy Klasifikace migrény Správná diagnostika Hodnocení intenzity záchvatů Farmakoterapie Akutní léčba Profylaktická léčba Hormonální podmíněnost migrény Budoucnost léčby migrény Nadužívání léčiv a bolest hlavy Socioekonomické aspekty migrény Komorbidity migrény Diskuse Závěr Literatura 57

7 1 1. Seznam zkratek ACE AT 1 CBF CGRP CMP COC COX CSD CT DHE DISC EE EEG FDA FDT FHM GABA HRT 5-HT IHS MIDAS MOH - angiotenzin konvertující enzym - receptory AT 1 pro angiotensin II - cerebral blood flow - calcitonin gene-related peptide - cévní mozková příhoda - kombinovaná orální kontracepce - cyklooxygenáza - cortical spreading depression - počítačová tomografie - dihydroergotamin - Disability in Strategies of Care - ethinylestradiol - elektroencefalografie - Food and Drug Administration - fast desintegrating tablets - familiární hemiplegická migréna - kyselina γ-aminomáselná - Hormon Replacement Therapy - 5-hydroxytryptamin - International Headache Society - Migraine Disability Assessment Scale - Medication-Overuse Headache

8 2 MR MRM NMDA NO NOS NSAID PET SAK SNRI SPECT SSRI SV2A TIA - magnetická rezonance - Menstrual Related Migraine - N-methyl-D-aspartát - oxid dusnatý - syntáza oxidu dusnatého - Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs - pozitronová emisní tomografie - subarachnoidální krvácení - inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu - Single Proton Emission Computed Tomography - inhibitory zpětného vychytávání serotoninu - synaptický vezikulární protein - tranzitorní ischemická ataka TRPV1 - vaniloidní receptor typu 1

9 3 2. Úvod a cíl Migréna je aktuální téma, neboť se vyskytuje u % populace. Problematika bolesti hlavy tvoří poutavou součást neurologie. V posledních třech desetiletích výrazně stoupl zájem o výzkum migrény a vznikly speciální kliniky. Bolest hlavy významně snižuje kvalitu života. Vyřadí pacienty ze života. Běžně se jedná o interval až 4 dnů několikrát měsíčně. Migréna komplikuje osobní život i možnosti pracovního uplatnění. Stala se závažným socioekonomickým problémem světa ovlivňujícím celou společnost. Podle American Migraine Study má 25 % migreniček 4 a více těžkých atak za měsíc, 35 % uvádí 1-3 těžké záchvaty měsíčně a 40 % jednu nebo méně než jednu silnou ataku za měsíc. Mnoho pacientů s migrénou přišlo o zaměstnání. Ztráta produktivity stojí státy obrovské množství peněz. Cílem práce je shrnutí poznatků akutní i profylaktické terapie a seznámení se s novými možnostmi léčby migrény. Farmakoterapie zahrnuje rozdílné skupiny léčiv s různou účinností. Pokud není migréna správně léčena, dochází k progresi nemoci a transformaci do chronické formy. Třetina pacientů není spokojena se současnou terapií. Ve strategii léčby migrenózní bolesti je třeba hledat rychle působící lék s minimem nežádoucích účinků, který docílí úplného odeznění bolesti a zabrání návratu záchvatu. Výzkum se soustředí také na lékové formy, protože použití určitých aplikačních postupů u konkrétních případů může výrazně zvýšit úspěšnost léčby.

10 4 3. Teoretická část 3.1 Historie a epidemiologie Nejstarší popis migrény zachycuje sumerská destička ze 4. tisíciletí př. n. l. Hippokrates dokonale vyobrazil migrénu s vizuální aurou kolem roku 400 př. n. l. Pojem migréna vznikl ze slova hemikranie (polovina lebky), kterým Galén roku 200 n. l. popsal typické bolesti jedné poloviny hlavy. Migrénou trpěla řada významných osob, například Caesar, Helmholtz, Pascal, Freud, Chopin, Maupassant, Čajkovskij nebo Tolstoj. (Mastík 2004) Na základě epidemiologických studií se prevalence migrény pohybuje mezi 10-15% a její poměr u žen a mužů činí 3:1. Prevalence bolesti hlavy u obou pohlaví od 12 do 40 let stoupá. Vrchol výskytu migrény u žen bývá mezi 35. a 40. rokem, u mužů nastává dříve. Migréna s aurou je méně častá než bez aury, její prevalence je 4 %. Údaje o prevalenci u dětí dosahují až 5 %. Mezi pátým a jedenáctým rokem se objevuje první záchvat. Předpokládá se, že řada malých pacientů zůstává neodhalena, protože klinický obraz u dětí je odlišný. (Kotas et al. 2001) 3.2 Patofyziologie Ohledně etiopatogeneze byla vytvořena spousta hypotéz, které byly nahrazovány a doplňovány novými myšlenkami. Přestože mnoho názorů ze starších pojetí neplatí, zmiňují se, aby bylo možné lépe pochopit současný stav problematiky. (Kotas et al. 2001) Neurogenní teorie je nejpropracovanější. Poznatky humorální a destičkové teorie, zejména o úloze serotoninu a agregaci trombocytů, dotváří komplexní pohled na patofyziologii migrény. Primární paroxysmální porucha funkce mozkového parenchymu je považována za iniciální děj. (Mastík 2004)

11 Vaskulární teorie Spazmus velkých cerebrálních tepen způsobený neurogenní stimulací stresem nebo jinými faktory vede ke snížení regionálního mozkového krevního průtoku. Vzniká ložisková ischemie, která vyvolá auru. Na lokalizovanou ischemii, acidózu, a další změny mozkové tkáně reagují parenchymové arterie a terminální arterioly dilatací. Dojde k uspokojení metabolických požadavků nervové tkáně. Lokální vasodilatace způsobí pokles periferního odporu, což zapříčiní zpětně lokální dilataci ipsilaterálních inervovaných kraniálních arterií. Nervová zakončení cévní stěny jsou natahována, protože tepová vlna narážející na hypotonickou cévní stěnu vede k pasivní distenzi arterií. Vaskulární teorie nedokázala uspokojivě vysvětlit úvodní vazokonstrikci. (Kotas et al. 2001) Humorální a destičková teorie Humorální faktory charakteru vazoaktivních látek mohou vyvolat vazospazmus a ischemii. Vznik bolestivé vazodilatace je reakce na pokles množství těchto látek. Podle humorální teorie je serotonin hlavní humorální faktor. Jeho hladina před záchvatem migrény stoupá a během záchvatu rychle klesá. Hlavním metabolitem serotoninu je kyselina 5-hydroxyindoloctová, která se ve zvýšené míře objevuje v moči při bolestivé fázi migrény. (Mastík 2004) Studie ukazují, že migrenici mají abnormální destičkovou funkci. Ve fázi aury se podle destičkové teorie tvoří destičkové agregáty. Z trombocytů se uvolňuje serotonin, který způsobuje vasokonstrikci. Serotonin prostupuje perivaskulárně a spolu s dalšími humorálními činiteli (substance P, bradykinin, histamin, kalcitonin gene-related peptide (CGRP) a neurokinin A) senzibilizuje receptory bolesti a způsobí vznik sterilního perivaskulárního zánětu. Bolestivá vazodilatace je odpovědí na sníženou hladinu serotoninu a senzibilizaci receptorů. Ukázalo se, že destičková agregace a serotonin tvoří součást komplexnějšího procesu. (Mastík 2004, Kotas et al. 2001) Neurogenní teorie Neurogenní teorie považuje za příčinu migrény primární paroxysmální poruchu mozkového parenchymu. Práce Lauritzena a Olesena (1984) přináší nový pohled na

12 6 etiopatogenezi migrény. Měřili regionální mozkový krevní průtok (rcbf) migreniků pomocí jednofotonové emisní počítačové tomografie (SPECT). Hodnocení bylo doplňkem k cerebrální angiografii, která je známým provokačním faktorem migrény. Během angiografie se u některých pacientů vyvinul záchvat migrény s ložiskovými neurologickými deficity, nauzeou a zvracením. Arteriografie měla vyloučit mozkovou cévní malformaci, okluzi nebo stenózu jako příčiny ložiskové symptomatologie u migreniků s aurou. Regionální mozkový průtok byl studován xenonem 133, technikou intrakarotické injekce. Jedná se o propracovanou teorii šířící se korové deprese spontánní elektrické aktivity. Následkem vazodilatace pia mater na počátku stoupá kortikální krevní průtok. Stadium s perfuzí a hyperemií odpovídá fázi aury. Následně dochází k poklesu rcbf o % pod bazální úroveň, což s poruchou metabolické autoregulace, snížením pco 2 a zachováním normální autoregulace při změnách arteriálního krevního tlaku tvoří charakteristický vzorec cerebrovaskulární dysfunkce u migrény. Opakovaným měřením v průběhu záchvatu jedince bylo zjištěno, že u indukovaných atak klasické migrény vzniká hypoperfuze začínající v zadní části mozku a postupně se šířící vlnovitým způsobem dopředu rychlostí 2-3 mm/min. (Lauritzen a Olesen 1984, Kotas et al. 2001) Předpokládaný mechanismus tvorby paroxysmální poruchy mozkové kůry, připomínající Leaovu korovou šířící se depresi spontánní elektrické aktivity s následnou šířící se hypoperfuzí, je patrně spojen s aktivací migrenózního centra mozkového kmene (locus coeruleus a nucleus raphe dorsalis), odhaleného pomocí studií s pozitronovou emisní tomografií (PET). (Mastík 2004) Podle jiného názoru je za vnímání bolesti u migrény zodpovědný tzv. trigeminovaskulární komplex. Skládá se z tenkých nemyelinizovaných C-vláken, inervujících supratentoriální kortikální, meningeální a velké cerebrální arterie Willisova okruhu. Vlákna a těla neuronů se nacházejí převážně v oftalmické větvi trigeminového ganglia. Vlna šířící se deprese elektrické aktivity po mozkové kůře aktivuje trigeminovaskulární komplex. Kalium dosahuje hodnot kolem 60 mmol/l. Bolest je vnímána v důsledku depolarizace trigeminových vláken, která obklopují piální arterie. Spolu s uvolněním neurotransmiterů bolesti ve stěně cév se rozvíjí sterilní perivaskulární zánět. (Moskowitz a MacFarlane 1993) Existuje alterovaný systém kontroly bolesti, kdy vlivem zevního podnětu dochází k aktivaci hypersenzitivního migrénového centra v oblasti mozkového kmene a hypotalamu. Hyperreaktivita centra aktivuje trigeminovaskulární systém. Následuje

13 7 antidromní iritace perivaskulárních a durálních vláken trigeminu. Uvolněné neurotransmitery způsobí vazodilataci. Dochází k extravazaci prazmatických proteinů. Vzniká neurogenní zánět. Signalizace o poškozených tkáních vede k dalšímu uvolňování neurotransmiterů. Aferentace do thalamu a korové oblasti je zabezpečena z oblasti kaudálního jádra trigeminu, což zajistí uvědomění si bolesti. (Marková a Ambler 2010) Do souvislosti s rozvojem migrenózního záchvatu je spojován oxid dusnatý (NO). Společně s vazodilatačními účinky nabízí řadu dalších, které se mohou uplatnit v rozvoji migrény. NO aktivuje senzitivní nervová vlákna a uvolňuje z nich neurotransmitery, indukuje bolest a hyperalgezii, zvyšuje akutní zánětlivou reakci. Účastní se neurogenního zánětu. (Kotas et al. 2001) Serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT), je jedním z neurotransmiterů synapsí nervových buněk. V závislosti na aktivaci různých serotoninových receptorů vykazuje mnoho účinků. Sedm různých rodin 5-HT receptorů bylo identifikováno a popsáno během posledních dvaceti let. Serotonin má v patogenezi migrény svou roli. Rozhodující význam v léčbě akutních záchvatů migrény mají receptory 5-HT 1. Receptory 5-HT 1D zprostředkovávají vazokonstrikci intrakraniálních krevních cév a inhibici uvolnění neuromediátorů ze zakončení trigeminovaskulárního systému, což způsobuje blokádu neurogenního zánětu. Receptor 5-HT 1B je zodpovědný za mozkovou vazokonstrikci. Inhibuje uvolňování dopaminu a jako autoreceptor působí i snížení hladiny serotoninu. (Pytliak et al. 2011) Genetika Vzhledem k častému rodinnému výskytu migrény je předpokládán genetický multifaktoriální základ. Bylo dokázáno, že dochází ke změnám na chromozomální úrovni. Dosud se nepodařilo prokázat ani typ dědičnosti, ani konkrétní lokalizaci genů pro migrénu. (Marková a Ambler 2010, Kotas et al. 2001) Familiární hemiplegická migréna je autozomálně dominantní hereditární onemocnění. Postihuje alespoň jednoho z přímých příbuzných. Mutace genu ovlivňují uvolnění excitačních aminokyselin a serotoninových neurotransmiterů, čímž se podílejí na rozvoji migrenózního záchvatu. (Mastík 2007a)

14 Spouštěcí faktory U většiny migreniků se setkáváme s řadou spouštěcích faktorů. Dotyčné faktory nemusí vyvolat záchvat pokaždé. Mezi nepotravinové činitele řadíme psychosociální stres. U některých migreniků je záchvat vyvolán až den po zátěži. Změny počasí, pokles atmosférického tlaku a vítr mohou rovněž způsobit ataku. Mezi nejčastější spouštěcí faktory patří nedostatek nebo nadměrné množství spánku. Dále pacienti uvádí únavu, hladovění a intenzivní senzorické podněty (oslnivé světlo, vřeštivé zvuky, vůně a zápachy). Bolest hlavy mohou vyvolat i některé léky (nitroglycerin, reserpin). Velmi důležitou roli hrají také ovariální hormony. (Kotas 2010) Potraviny obsahující tyramin (sýry, salámy, uzeniny), glutamát sodný (látka k dochucování jídel) a dusitan sodný (konzervační přísada masa a ryb) často způsobují záchvat migrény. Spouštěčem bývá i kofein. Jeho pravidelná konzumace může způsobit závislost a v případě vysazení abstinenční příznak v podobě bolesti hlavy. Někteří migrenici proto kávou potlačují záchvaty. Spojitost čokolády s migrénou není zcela objasněna. Až 50 % migreniků uvádí jako provokační faktor alkoholické nápoje. Společně s alkoholem pravděpodobně působí nějaký přídatný faktor, protože některým migrenikům vadí pouze červené nebo bílé víno. U červeného vína se podezřívají flavonoidní fenoly. (Kotas 2010, Sawynok 2011) 3.3 Klinický obraz Existují čtyři fáze migrenózní ataky. Není pravidlem, že se během ataky objeví všechny. Prodromální fáze ohlašuje příchod nemoci. Pacienti mívají několik hodin až dva dny před záchvatem prodromy. Cítí duševní napětí, podrážděnost, depresi nebo naopak zvýšenou aktivitu. Dalšími příznaky bývá zvýšená chuť k jídlu až obrovský hlad, zívání a poruchy výslovnosti. Nemocní často močí a mají průjem. Nejpravděpodobnější příčina je dysfunkce hypotalamu. (Waberžinek a Procházková 2005) Fáze aury se vyskytuje jen u 20 % migreniků. Aurou rozumíme přechodné ložiskové neurologické příznaky lokalizované do mozkové kůry nebo mozkového kmene provázející migrenózní záchvat. Aura může předcházet bolest hlavy, působit současně s ní nebo přetrvat po jejím konci (prolongovaná aura). Může trvat až 7 dní.

15 9 Typická aura odezní do 60 minut. Zraková aura je popisována jako třpytící se cik-cak obrazec v blízkosti zorného pole. Následuje skotom, tj. výpadek zorného pole. Někdy je přítomno jen rozmazané vidění, skvrny, tečky nebo záblesky. Senzitivní aura je vnímána jako brnění na ruce a může zasáhnout různě velkou část příslušné poloviny těla. Následné přechodné znecitlivění postihuje v prvé řadě dolní končetinu. Tranzitorní, mírná monoparéza nebo hemiparéza je součástí motorické aury. Poruchy řeči jsou vzácnější. Manifestují se špatnou výslovností, poruchou tvorby a porozumění řeči. Příznaky z mozkového kmene a týlních laloků jsou součástí bazilární migrény. Objevuje se oboustranná paréza, parestezie, tinitus, závrať nebo diplopie. (Kotas 2006) Bolestivá fáze je typická jednostrannou pulzující bolestí se záchvatovitým charakterem. V jedné třetině případů je bolest oboustranná. Ataky trvají od 4 do 72 hodin. Pokud přetrvávají déle, užíváme označení status migrenosus. Mezi záchvaty je nemocný bez obtíží. Bolesti jsou hemikranické s maximem fronto-temporálně, obvykle se šíří do očí nebo týlní krajiny. Záchvat doprovází nauzea, zvracení, světloplachost a fonofobie. Někteří pacienti jsou přecitlivělí na různé pachy a vůně. Z autonomních příznaků se vyskytuje palpitace, zblednutí v obličeji, průjem, nucení na močení, nadměrné pocení, poruchy termoregulace a další. Pochopitelné jsou projevy deprese a anxiety. (Mastík 2007a) Postdromální fáze je charakteristická úlevou od bolesti. Přetrvává pocit únavy a nevýkonnosti. Svalové bolesti postihují oblast šíjových svalů. Nemocný stále ještě nezvládá běžné denní aktivity. (Marková a Ambler 2010) 3.4 Diagnóza a klasifikace Primární a sekundární bolesti hlavy Cílem lékařů při setkání s migrenikem bývá nejprve určení, zda je bolest hlavy primárního, nebo sekundárního charakteru. Mezi primární bolesti hlavy patří migréna, tenzní bolest, cluster headache, paroxysmální hemikranie a jejich varianty. U této skupiny bolestí hlavy nezjistíme žádné onemocnění, které by bylo příčinou bolesti. Sekundární bolesti hlavy jsou naopak příznakem nějaké nemoci. Jedná se o choroby jako glaukom, sinusitis, subarachnoidální krvácení, bakteriální nebo virové meningitidy

16 10 a další. Chybná diagnóza může ohrozit život pacienta. Každá bolest hlavy, která neodpovídá svou lokalizací, stupněm bolesti nebo dalšími charakteristikami primárním bolestem může být považována za symptom kraniálního, šíjového nebo systémového onemocnění. Alarmující je náhlý začátek bolesti, která je silná, zhoršuje se a neustupuje. Věk nad padesát let, změna dřívějších bolestí hlavy, fokální neurologické příznaky, přítomnost meningeální iritace, teploty nebo malignita v anamnéze může být další varovný projev závažnějšího sekundárního onemocnění. V mnoha případech není příčina nalezena. (Ambler 2004, Ropper a Samuels 2009) Klasifikace migrény Migréna je rozšířené onemocnění často familiárního výskytu charakterizované periodickou pulzující bolestí jedné poloviny hlavy. Začátek onemocnění bývá v dětském věku, adolescenci nebo u mladých dospělých. Migréna se s postupujícími roky vrací s menší frekvencí. Podrobný český překlad Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy uveřejnila Sekce pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy v České a slovenské neurologii a neurochirurgii v roce Klasifikace obsahuje čtyři skupiny primárních bolestí hlavy a deset skupin sekundárních bolestí hlavy. Klasifikace migrény tvoří první skupinu a je znázorněna tabulkou 1. (Ropper a Samuels 2009, Mastík 2007a)

17 11 Tab. 1 Dělení migrény podle Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy Migréna bez aury Migréna s aurou Periodické syndromy v dětském věku předcházející migrénu Retinální migréna Komplikace migrény Pravděpodobná migréna Modifikováno dle: Mastík 2007a Pravá menstruační migréna bez aury Nepravá menstruační migréna bez aury Nemenstruační migréna bez aury Typická aura s migrénou Typická aura s nemigrenózní bolestí hlavy Typická aura bez bolesti hlavy Familiární hemiplegická migréna Sporadická hemiplegická migréna Bazilární migréna Cyklické zvracení Abdominální migréna Benigní paroxysmální vertigo v dětství Chronická migréna Migrenózní status Perzistující aura bez migrenózního infarktu Migrenózní infarkt Migrénou spuštěný epileptický záchvat Pravděpodobná migréna bez aury Pravděpodobná migréna s aurou Pravděpodobná chronická migréna Správná diagnostika Neexistuje žádný test, který by migrénu jednoznačně prokázal. Pomocná elektrofyziologická (elektroencefalografie, EEG) i zobrazovací vyšetření (počítačová tomografie, CT a magnetická rezonance, MR) jsou normální nebo necharakteristická. Správná diagnostika se opírá o důkladnou anamnézu a znalost klinického obrazu. Lékaře zajímá rodinná, osobní i pracovní anamnéza. Ptá se na první výskyt záchvatu, frekvenci obtíží a charakter průběhu ataky. Je nutné znát přítomnost aury či prodromů. Součástí správné anamnézy je i popis typu bolesti, její lokalizace, intenzita

18 12 a doprovodné jevy. U žen je možná návaznost na menstruační cyklus. Další otázky směřují na dosavadní léčbu a její efekt. Přesto nelze souhlasit s tvrzením, že pokud obtíže splňují diagnostická kritéria, není třeba vyšetření CT nebo MR. Vždy nejde o typickou symptomatiku. Někdy je vhodná konzultace odborníka. (Ambler 2004, Marková 2009) První záchvat s aurou je třeba odlišit od cévního mozkového onemocnění, nejčastěji se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo subarachnoidální krvácení (SAK). Charakteristiky různých typů bolestí hlavy shrnuje tabulka 2. Komplikací migrény může být status migrenosus, což je záchvat s vegetativním doprovodem trvající déle než 72 hodin. Migrenózní infarkt je stav, kdy projevy aury po odeznění bolesti přetrvávají déle než 7 dní. Ischemické ložisko lze prokázat pomocí CT nebo MR. (Marková a Ambler 2010) Tab. 2 Klinické charakteristiky různých typů bolestí hlavy Typ bolesti Lokalizace Trvání Věk začátku Frekvence Kvalita Příznaky Migréna hemikranie hodiny dětství, 1-5/měsíc silná nauzea, -3 dny puberta pulsující fotofobie Tenzní b. h. difúzní, hodiny do 20 let různá tlaková, většinou ne symetrická -dny tupá tupá Cluster periorbit., od 15 let, 1-5/den pulsující slzení, nosní headache jednostr. minut více muži nebo noc řezavá kongesce Expanze různá různé každý věk stálá střední zvracení, ložisková nitrolební tupá mening.iritace Subarach. okcipitálně, různé dospělost náhlý velmi mening. iritace, krvácení difuzní začátek silná porucha vědomí Sinusitis maxilárně, při zánětu každý věk stálá bolest silná rhinitis,výtok frontálně dutin tupá z nosu, teplota Arteritis temp. temporálně intermit., nad 55 let stálá, horší silná zánětlivé pak trvalá v noci parametry Cervikogenní jednostranná různé dospělost různé vyzařující za oči, tupá Neuralgie inervační sekundy dospělost záchvatov. šlehavá spouštěcí zóny n. V. oblast n. V. silná Modifikováno dle: Marková a Ambler 2010

19 Hodnocení intenzity záchvatů Dotazník MIDAS (migraine disability assesment scale) hodnotí kvalitu a tíži migrény. Pacienti odpovídají na otázky ohledně bolestí hlavy za poslední tří měsíce. Zapisují počet dní, kdy nebyli v práci, měli sníženou produktivitu, nemohli dělat domácí práce nebo nebyli schopni společenských aktivit. Součet všech dnů určuje stupeň závažnosti migrény (I-IV). Doplňující otázky, které nejsou součástí MIDAS skóre se týkají počtu dní s bolestí hlavy za poslední tři měsíce a určení síly bolesti na škále od 0 do 10. Lehká migréna odpovídá skóre I a II. Pacient je schopen pokračovat v pracovních, společenských i domácích činnostech. Středně těžká migréna (skóre III) umožňuje jen částečnou schopnost v pokračování obvyklých činností. Pokud nemocný není schopen činnosti vykonávat, jedná se o IV. stupeň závažnosti, označovaný jako těžká migréna. (Ambler 2004) 3.5 Farmakoterapie Léčbu migrény můžeme rozdělit na dvě části. Nemedikamentózní intervenci, kdy se pacienti snaží ovlivnit spouštěcí faktory záchvatu a medikamentózní terapii, při které užívají léčiva. (Mastík 2004) Při nemedikamentózní terapii nemocní předchází nadbytku nebo nedostatku spánku. Přestávají kouřit a pít alkohol. Omezují pití kávy a stres. Vyhýbají se čokoládě, sýrům, citrusům, ořechům a glutamátu sodnému. Změny počasí, tlaku, cestování, nadměrný hluk, světlo nebo silné čichové podněty mají u většiny nemocných negativní vliv. Z hormonálních faktorů migrenózní bolest vyvolává menstruace, antikoncepce, těhotenství a hormonální substituce. U osob s funkčními poruchami hybného systému může být užitečná fyzioterapie. Některým migrenikům uleví relaxační cvičení a psychoterapie. (Mastík 2004) Druhá část terapie, medikamentózní, zahrnuje léčbu akutní a profylaktickou. Akutní léčba se užívá při frekvenci do dvou atak za měsíc. Řídí se tíží záchvatu a jeho vlivem na běžné denní aktivity. Profylaktická léčba se indikuje při větším počtu záchvatů, trváním atak více než 48 hodin nebo pokud akutní terapie selhává. (Mastík 2004) Cílem léčby tohoto dlouhotrvajícího onemocnění je především odeznění bolesti a zabránění návratu záchvatů. Pro pacienty je nesmírně důležitý rychlý nástup účinku léku s minimálními vedlejšími účinky. Nezbytně nutná je spolupráce nemocného.

20 14 Záchvaty se musí sledovat a do deníku se zaznamenávají jednotlivé typy a intenzita záchvatů. (Mastík 2007a) Akutní léčba Při této terapii se zaměřujeme na potlačení probíhajícího záchvatu. Léky užívané při akutní léčbě dělíme na nespecifické a specifické. (Peterová 2009) Nespecifická léčiva užíváme při lehkých formách migrény, u nemocných s menším počtem záchvatů nebo při kontraindikaci triptanů. Zahrnují jednoduchá analgetika (acetylsalicylová kyselina, paracetamol), nesteroidní protizánětlivá léčiva (diklofenak, ibuprofen, naproxen, indometacin, nimesulid, tolfenamová kyselina, ketoprofen) a kombinovaná analgetika (acetylsalicylová kyselina nebo paracetamol s kofeinem, kodeinem či prokinetiky). (Peterová 2009) Specifická antimigrenika se dělí na neselektivní a selektivní. Prvním neselektivním antimigrenikem byl ergotamin a jeho derivát dihydroergotamin. Dříve byl rozšířen v injekční formě, v podobě nosního spreje a míchal se s dalšími složkami do čípků i pilulek. Injekční a sprejová forma dihydroergotaminu v ČR není distribuována. Čípky byly oblíbené vzhledem k dobrému efektu a ceně. Často vznikala závislost a sekundární bolesti hlavy z nadužívání. Bolesti tupého charakteru jsou dlouhodobé, spolu s nimi se objevují poruchy soustředění, paměti či nespavosti. Pacienti si vytváří psychickou i fyzickou závislost. Obvykle se s bolestí budí a v obavách o zhoršení stavu si ihned berou čípek. Dle klasifikace International Headache Society (IHS) se nadužívání definuje jako užití ergotaminu více jak 15 dnů v měsíci nejméně po dobu 3 měsíců. Ergotamin se proto užívá pouze při silných záchvatech u lidí, kteří na něj dobře reagují. (Mastík 2007b) Selektivní specifická antimigrenika představují 5-HT 1 agonisté, triptany. Jedná se o nejúčinnější léky v akutní terapii migrény. Jsou úspěšné při těžkých záchvatech. Nejzákladnějším a prvním zástupcem této skupiny je sumatriptan. Naratriptan, zolmitriptan, eletriptan a další byly vyvinuty později. (Mastík 2007b) V prodromálním stadiu se obvykle léčiva nepodávají. Podle některých zahraničních studií byl však domperidon (Motilium) v dávce 30 mg schopen zabránit rozvoji 66 % migrenózních atak. Dobrý efekt byl popsán také u metoclopramidu, dihydroergotaminu ve formě nosního spreje a v otevřené studii i u naratriptanu. (Mastík 2007a)

21 15 V léčbě aury byl zkoušen účinek vazodilatátorů, jako např. oxidu uhličitého. Krátkodobý efekt byl prokázán u nitroglycerinu a sublinguálně podaného nifedipinu v dávce 10 mg k potlačení ložiskových příznaků u migrény s prolongovanou aurou. (Mastík 2007a) V akutní léčbě kombinujeme dva postupy. Konvenční postup představuje léčbu krok za krokem. Stratifikovaný postup se řídí především závažností záchvatů migrény. (Mastík 2004) Léčba krok za krokem Od nejslabších preparátů postupujeme ke specifickým. Nezáleží na intenzitě záchvatů, pouze na trojím selhání předchozího preparátu. Zdlouhavá léčba nás stojí důvěru pacienta. Náklady na terapii jsou vysoké. Procento úspěchu malé. (Mastík 2004) Stratifikovaná akutní léčba V současnosti prováděná terapie, založená na racionálním podávání antimigrenik dle tíže záchvatů. Je mnohem úspěšnější než konvenční postup. Nemoc se hodnotí dle MIDAS skóre, na základě vyplnění dotazníku pacientem. Pacienty dělíme do čtyř skupin podle počtu silných záchvatů (0-5, 6-10, 11-20, 21 a více) za tři měsíce. Skupina I znamená velmi mírné omezení, skupina II mírné omezení, skupina III střední omezení a skupina IV silné omezení. (Mastík 2004, Medová 2004) Pokud pacient patří do I nebo II skupiny, trpí lehkou migrénou. Léčba obnáší jednoduchá analgetika (1g kyseliny acetylsalicylové nebo paracetamolu), nesteroidní antiflogistika (ibuprofen mg, naproxen 500 mg, diclofenac 100 mg, indometacin 100 mg supp., nimesulid, ketoprofen) a vhodná je kombinace s metoclopramidem. Kombinace s kofeinem může způsobit chronickou bolest hlavy z nadužívání léků. (Mastík 2004) U střední tíže migrény týkající se nemocných skupiny III začínáme kombinací analgetik nebo antiflogistik p.o. s metoclopramidem nebo domperidonem (čípky, injekce). Po neúspěšné léčbě nasazujeme triptany. Důležité je včasné zahájení léčby. Při podání před rozvojem bolesti dochází často k rekurencím. Rozdělení záchvatů podle tíže a jejich terapie shrnuje tabulka 3. (Mastík 2004) Mezinárodní studie DISC (Disability in Strategies of Care), srovnávající stupňovitou a stratifikovanou léčbu, potvrdila ekonomičnost a efektivitu v racionálním používání triptanů dle tíže záchvatů. V této randomizované, paralelní, otevřené,

22 16 multinacionální studii bylo analyzováno 835 dospělých pacientů trpících migrénou dle kritérií International Headache Society. Jednalo se o nemocné z 88 center 13 zemí. K patnáctiměsíčnímu zkoušení byli vybráni lidé trpící migrénou stupně II-IV dle MIDAS skóre. Nemocní ze skupiny I byli vyloučeni, protože k jejich léčbě nejsou třeba triptany. Terapie zahrnovala užití kyseliny acetylsalicylové, metoclopramidu a zolmitriptanu. Vytvořily se tři skupiny, v každé byla užita jiná strategie léčby. Léčba krok za krokem v jedné skupině postupovala dle selhání léčby dvou ze tří záchvatů. Po neúspěšném podání mg kyseliny acetylsalicylové a 10 mg metoclopramidu byl proto nasazen zolmitriptan 2,5 mg. V další skupině byl pro léčbu krok za krokem důležitý údaj o stavu pacienta 2 hodiny po podání léčiva. Pokud se nedostavila pozitivní odezva na nespecifickou terapii, bylo znovu užito specifické terapie ve formě triptanu. Třetí skupina lidí byla léčena stratifikovanou terapií, která byla nakonec vyhodnocena v této klinické studii jako nejúspěšnější. (Lipton 2000) Tab. 3 Rozdělení záchvatů podle tíže a jejich terapie Rozdělení záchvatů Léčba Lehký záchvat migrény Nespecifická- monokompozitní nebo výjimečně kombinovaná analgetika a nesteroidní antirevmatika. Možno podat specifické antimigrenikum (dihydroergotamin a triptany). Středně těžký záchvat migrény Těžký záchvat migrény Specifická antimigrenika nebo nesteroidní antirevmatika ve formě čípků nebo injekcí, antiemetika dle potřeby. Specifická antimigrenika ve formě p.o., i.m., s.c. nebo jako nosní sprej, antiemetika. Infuze s kortikosteroidy, v ojedinělých případech kyselina valproová a valproáty i.v. Zcela výjimečně jednorázově podat analgetikaanodyna. Převzato z: Medová (2004)

23 17 Jednoduchá analgetika Acetylsalicylová kyselina Acylpyrin tbl. 500 mg a efferv. tbl. 320 mg Anopyrin 400 mg tbl. Aspirin 100 a 500 mg tbl. Aspirin plus C efferv. 400 mg Upsarin C efferv. tbl. 325 mg Historicky nejužívanější analgetikum s účinkem i na migrenózní bolesti hlavy. Inhibuje tvorbu prostaglandinů, agregaci trombocytů a zasahuje do metabolismu serotoninu. Nevytváří se na ni závislost. Nevýhodou je možnost vzniku gastrointestinálních obtíží. Kontraindikací je vředová choroba GIT, krvácivé stavy, přecitlivělost na salicyláty a třetí trimestr gravidity. Snažíme se být opatrní u pacientů s bronchiálním asthmatem, těžkými poruchami ledvin nebo jater. Obvykle se podává mg perorálně. Po třech hodinách je možné dávku opakovat. Je třeba uvážit, že jedna terapeutická dávka acetylsalicylové kyseliny je mg/kg. Optimální jednotlivá analgetická dávka pro dospělé je proto mg. (Mastík 2007a) Paracetamol (acetaminofen) Ben-uron 125, 250, 500 a mg supp. Efferalgan 500 mg tbl. eff. Medipyrin 500 mg tbl., 250 mg supp. Mexalen 500 mg tbl., 125 a 250 mg supp. Panadol 500 mg tbl. Paralen 125 a 500 mg tbl., supp. Paracetamol je silné analgetikum a antipyretikum. Méně dráždí žaludek a pro svou lepší snášenlivost je jeho užití při akutní léčbě migrény vhodnější. Pro dávkování platí totéž jako u kyseliny acetylsalicylové. (Mastík 2007a) Další analgetika Intravenózně lze použít Natrium salicylicum nebo příbuznou látku aloxiprin (Superpyrin) 400 mg tbl. perorálně. Za zmíňku stojí pyrazolonové analgetikum

24 18 metamizol (Novalgin) 500 mg tbl. a inj. Při velmi silných bolestech hlavy se používají opioidy typu tramadolu. (Mastík 2007a) Kombinovaná analgetika Kompozitní analgetika obsahují kyselinu acetylsalicylovou a paracetamol současně nebo každé analgetikum zvlášť. Další složky tvoří kofein, kodein nebo prokinetika. Preparáty s kodeinem nebo barbituráty se využívají k léčbě akutního záchvatu s opatrností vzhledem k možnosti vzniku závislosti a zhoršení bolesti hlavy z důvodu nadužívání analgetik. Po jejich užití hrozí chronická denní bolest hlavy. K potlačení akutní ataky lze užít též spasmoanalgetika. Salicylátová analgetika Acifein tbl. (acetylsalicylová kyselina 250 mg, paracetamol 200 mg a kofein 50 mg) Acylcoffin tbl. (acetylsalicylová kyselina 450 mg a kofein 50 mg) Alnagon tbl. (acetylsalicylová kyselina 380 mg, kofein 80 mg, fenobarbital 20 mg a kodein 20 mg) (Mastík 2007a) Paracetamolová analgetika Ataralgin tbl. (paracetamol 325 mg, guaifenesin 130 mg a kofein 70 mg) Korylan tbl. (paracetamol 325 mg a kodein 20 mg) Panadol extra tbl. (paracetamol 500 mg a kofein 65 mg) Panadol extra rapid eff. tbl. Panadol ultra tbl. (paracetamol 500 mg, kofein 30 mg a kodein 8 mg) Panadol ultra rapid eff. tbl. Paralen extra tbl. (paracetamol 500 mg a kofein 65 mg) Saridon tbl. (paracetamol 250 mg, propyfenazon 150 mg a kofein 50 mg) Solpadeine tbl., eff. tbl., cps. (paracetamol 500 mg, kofein 30 mg a kodein 8 mg) Valetol tbl. (paracetamol 150mg, propyfenazon 300 mg a kofein 50 mg) (Mastík 2007a)

25 19 Spasmoanalgetika Algifen tbl. (metamizol 500 mg, pitofenon 5 mg a fenpiverin 0,1 mg), gtt., inj., supp. Spasmopan supp. (paracetamol 500 mg, kodein 20 mg, pitofenon 10 mg a fenpiverin 0,1 mg) (Mastík 2007a) Analgetika s prokinetikem Torecan drg., inj., supp. (thiethylperazin) v dávce 6,5 mg denně Cerucal tbl. a inj., Degan tbl. a inj. (metoclopramid 10 mg) Motilium mg tbl., 30 mg supp. (domperidon) Migraeflux tbl. (paracetamol 500 mg a dimenhydrinát 12,5 mg) Migränerton tbl. (paracetamol 500 mg a metoclopramid 5 mg) Migpriv eff. tbl. (lysinacetylsalicylát 1620 mg a metoclopramid 10 mg) Přípravky s jednoduchým analgetikem (kyselina acetylsalicylová a paracetamol) a antiemetikem s prokinetickými vlastnostmi k potlačení doprovodných příznaků jsou výrazně účinnější než samotné analgetikum. Při migrenózním záchvatu dochází ke zpomalení vyprazdňování žaludku a ke snížení absorpce látek. Antiemetika a prokinetika tento proces urychlují a upravují tak motilitu gastrointestinálního traktu. Tlumí nauzeu a zvracení, které často migrény doprovází. Zvýšením absorpce urychlují ústup bolesti hlavy. Torecan má výrazný antiemetický efekt. Cerucal, Degan a Motilium se podává s výhodou svého antiemetického i prokinetického účinku. Z kombinovaných analgetik s prokinetikem jsou na trhu Migraeflux a Migränerton, Migpriv již není registrován. Migraeflux a Migränerton se užívají k léčbě mírných až středně silných záchvatů. Podávají se dvě tablety najednou. Výhodou těchto léčiv je minimum nežádoucích účinků. (Mastík 2007a) Nesteroidní antiflogistika Nesteroidní antiflogistika (NSAID) mají protizánětlivé, analgetické a antipyretické vlastnosti. Patří sem deriváty kyseliny propionové (ibuprofen, naproxen, ketoprofen), deriváty kyseliny octové (diklofenak a indometacin), tolfenamová, flufenamová, mefenamová kyselina, nimesulid a v zásadě již zmíněná kyselina acetylsalicylová. Nesteroidní antiflogistika inhibují cyklooxygenázu (COX), která zahajuje syntézu prostanoidů podílejících se na rozvoji bolesti. To ovšem zabraňuje prostaglandinům

26 20 v jejich projektivním působení na žaludeční sliznici, proto je užívání NSAID spojeno s gastrointestinálními obtížemi. Blokádou cyklooxygenázy také dochází ke zvýšené aktivitě lipooxygenázy a syntéze leukotrienů, které mohou u predisponovaných jedinců vyvolat bronchokonstrikci až astmatický záchvat. NSAID dále ovlivňují agregabilitu trombocytů a mají i centrální účinek. Inhibice agregace destiček vede ke zvýšené krvácivosti. V cévním endotelu dochází k vazokonstrikci. Dlouhodobé užívání má za následek zhoršení renálních funkcí až selhání ledvin. Setkáváme se také se závratěmi, únavou a neklidem. Přípravky obsahující NSAID k terapii migrény rekapituluje tabulka 4. (Mastík 2007a) Nejčastěji užívaným lékem je u slabších záchvatů ibuprofen (Brufen, Dolgit, Ibalgin, Ibumax, Ibuprofen, Ibuprofen AL, Apo-Ibuprofen, Nurofen, Nurofen forte) v běžné dávce mg (Mastík 2007a). Jeho podání je možné po 4 hodinách opakovat až do denní dávky mg pro dospělého. Nežádoucí účinky jsou obdobné jako u kyseliny acetylsalicylové. Naproxen je v současnosti dostupný jako Nalgesin S tbl. 275 mg. Opět lze dávku v případě potřeby za jednu až dvě hodiny opakovat. Naproxen může být vzhledem k dobré toleranci užíván při akutních i chronických stavech. (Mastík 2007a, Peterová 2009) Ketoprofen obsažený v přípravku Ketokonal 50 mg, K. forte 100 mg, K. retard 150 mg tbl., supp., inj., Profenid 100 mg, P. SR 200 mg cps., tbl., supp. má razantní a rychlý nástup účinku. (Mastík 2007a) Diklofenak je zastoupen mnoha preparáty. Nejvhodnější je jeho draselná sůl Voltaren rapid 50 mg drg. s velmi rychlým nástupem účinku. Granule Flector EP Rapid působí srovnatelně. Z perorálních forem je dostupný Almiral, Apo-Diclo, Diclofenac AL, Diclofenac Pharmavit, Dolmina, Monoflam, Myogit, Olfen, Rewodina, Voltaren retard, Voltaren ARTIGO Extra, Veral a Veral retard. Dále jsou k dispozici supp. a i.m. inj. Dicloreum, Dolmina, Monoflam, Olfen, Veral 100 mg a Voltaren. (Mastík 2007a, Peterová 2009) Indometacin 50 nebo 100 mg má velkou tradici v užití ve formě čípků. Vzhledem ke svým poměrně závažným nežádoucím účinkům se užívá pouze krátkodobě u akutních stavů. Způsobuje časté prudké bolesti hlavy, depresi a zmatenost. Může se objevit krvácení do gastrointestinálního traktu nebo závažné poruchy krvetvorby. Kyselina tolfenamová (Migea rapid 200 mg tbl.) má účinek pouze u slabých záchvatů.

27 21 Nimesulid (Aulin, Coxtral, Mesulid, Nimed a Nimesil 100 mg tbl.) je sulfonamidový derivát inhibující preferenčně COX-2. Jeho účinky jsou srovnatelné s jinými nesteroidními antiflogistiky. Na rozdíl od nich má však méně nežádoucích účinků a působí rychle. Začíná se dávkou 200 mg. (Mastík 2007a) Tab. 4 Přehled vybraných nesteroidních antiflogistik Účinná látka Přípravek ibuprofen Brufen 400 mg, Dolgit 800 mg, Ibalgin 200, 400 a 600 mg, Ibumax 200, 400 a 600 mg, Ibuprofen 200, 400 mg a 600 mg, Ibuprofen AL 400 mg, Apo-Ibuprofen 400 mg, Nurofen 200 mg, Nurofen forte 400 mg naproxen Nalgesin S tbl. 275 mg ketoprofen Ketokonal 50 mg, forte 100 mg, retard 150 mg tbl., supp., inj., Profenid 100 mg, SR 200 mg cps., tbl., supp. diclofenac Voltaren 50 mg, V. rapid 50 mg, V. retard 100 mg, Voltaren ARTIGO Extra 25 mg, Veral 25,50 mg a Veral retard 75 mg, 100 mg, Olfen 25 a 50 mg, O. SR 100 mg, Monoflam 50 mg, M. retard 100 mg, Myogit 25 a 50 mg, Uno 150 mg, Apo-Diclo 25 a 50 mg, A. SR 100 mg, Diclofenac AL 25 a 50 mg, D. retard 100 mg, D. duo Pharmaswiss 75 mg, Dicloreum 50 mg, D. retard 100 mg, Dolmina 50 mg, D. SR 100 mg, Flector EP Rapid 50 mg, Almiral 50 mg, Diclofenac Pharmavit 100 mg indometacin Indometacin 50 a 100 mg BERLIN-CHEMIE supp. kyselina tolfenamová Migea rapid 200 mg tbl. nimesulid Aulin 100 mg, Coxtral 100 mg, Mesulid 100 mg, Nimed 100 mg, Nimesil 100 mg meloxicam Movalis 15 mg, Recoxa 15 mg, Meloxicam 15 mg, Melovis 15 mg, Artrilom 7,5 a 15 mg piroxicam Flamexin 20 mg, Piroxicam AL 20 mg, Hotemin 20 mg kyselina tiaprofenová Surgam 300 mg Modifikováno dle: Mastík (2007a)

28 22 Ergotaminové preparáty Cafergot tbl. (ergotamin 1 mg a kofen 100 mg), supp. (ergotamin 2 mg a kofein 100 mg) Ergofein (ergotamin 1 mg a kofein 100 mg) Dihydrergot inj, nasální sprej (dihydroergotamin) Skupina specifických neselektivních agonistů serotoninových 5-HT 1 receptorů je označována jako námelové alkaloidy. Extrakty z námele jsou známy již od přelomu 18. a 19. století. Ergotamin byl použit k léčbě migrény roku 1926 a dihydroergotamin v roce V současnosti již bývají nahrazeny triptany. V jejich prospěch ale svědčí delší biologický poločas a tedy menší riziko rekurencí. Při neúčinnosti ostatních léčiv, u protrahovaných záchvatů silné intenzity a zejména u pacientů s dobrými zkušenostmi s těmito léky se i nadále ergotaminové přípravky používají. Ergotamin je dostupný v rektální, sublinguální a inhalační formě. Perorální podání je vzhledem k pohodlnosti aplikace nejrozšířenější. Při rektální aplikaci dosahuje látka mnohem vyšší plazmatické hladiny. Nejdůležitější je včasné podání. V současnosti se ještě setkáváme s ergotaminem v kombinaci s dalším analgetikem (amidopyrinem, diazepamem, fenobarbitalem a kofeinem ve formě magistraliter čípků nebo pilulek). Za účinnou dávku je považován 1 mg. Maximální jednotlivá dávka je 2 mg a denní 6 mg p.o. nebo 4 mg p.r. (Kotas et al. 2001, Mastík 2004, Mastík 2007a) Pravidelné užívání může vést k ergotismu, což je onemocnění způsobené otravou toxiny plísně paličkovice nachové. Objevují se vážné poruchy cirkulace vyplývající z vazokonstrikčního efektu námelových alkaloidů. Tato skupina je proto kontraindikována u ischemické choroby srdeční, poruch periferního prokrvení, tromboflebitidy, těžké hypertenze, cévní mozkové příhody, Raynaudovy choroby, renálního a hepatálního selhávání, tyreotoxikózy, vředové choroby gastroduodena, glaukomu a gravidity. Časté užívání může způsobit také emoční a fyzickou závislost. Podobně jako u analgetik se vyvíjí tolerance k terapeutickému účinku. Pacient je nucen zvyšovat dávku ergotaminu a ten pak zhoršuje a udržuje bolesti hlavy. Epizodická migréna je transformována v denní bolesti hlavy. Použitím antiemetika se předchází nauzee a zvracení. (Kotas et al. 2001, Mastík 2004, Mastík 2007a) V zahraničí se podává Cafergot a v České republice jeho obdoba Ergofein. Kofein zvyšuje resorpci a snižuje nežádoucí účinky ergotaminu. Jedná se o nauzeu, parestezie

29 23 a ischemické projevy dolních končetin. Dříve se u nás užíval Dihydrergot v podobě Raskinovy kúry (infuze fyziologického roztoku s 1 mg dihydroergotaminu, 10 mg metoclopramidu a 5-10 mg benzodiazepinu každých 8 hodin) u farmakorezistentní migrény a status migrenosus. (Kotas et al. 2001, Mastík 2004, Mastík 2007a) Triptany Skupina specifických selektivních agonistů 5-HT 1B/1D receptorů je dnes neodmyslitelnou součástí akutní léčby. Indikací jsou především středně těžké a těžké záchvaty migrény. Říká se, že můžeme hovořit o léčbě před triptany a éře triptanů. Začátek 90. let znamenal opravdu revoluci v terapii migrény. Sumatriptan, který se objevil v České republice v roce 1993, způsobil výrazné zlepšení terapeutických možností léčby silných migrenózních záchvatů. Od začátku 21. století do současnosti stoupla spotřeba triptanů desetinásobně. Šířením informací o jejich úspěšnosti v léčbě a možností předepisování praktickým lékařem či internistou si zajišťují i nadále výrazný růst ve spotřebě. Včasné užívání během rozvoje bolesti zajistí lepší účinnost léku, avšak zapříčiňuje nahrazování léčbou specifickou tam, kde by stačil nespecifický lék. Podle klasifikace IHS je nadužívání triptanů definováno jako užití triptanů po více jak 10 dní v měsíci. Pacient musí zvyšovat dávku, neboť klesá efekt terapie. Velice důležitá je správnost diagnózy. Pokud je triptany léčena tenzní bolest hlavy, selhání léku vede ke ztrátě důvěry pacienta. (Mastík 2007b) Vývoj triptanů směřoval ke zdokonalení farmakokinetických parametrů, dosažení vyšší účinnosti a tolerance. S několikaletým odstupem od prvního selektivního agonisty 5-HT 1B/1D receptorů byla vyvinuta druhá generace triptanů a několik genetických variant sumatriptanu. Vykazují vyšší biologickou dostupnost a delší biologický poločas (nižší procento rekurencí). Vzhledem ke zvýšené lipofilně procházejí lépe hematoencefalickou bariérou, což umocňuje periferní i centrální účinek. V současnosti je u nás na trhu eleriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zomitriptan a frovatriptan. Almotriptan není v České republice registrován. Nacházíme mezi nimi individuální rozdíly. Různě rychlý nástup účinku, razance, vedlejší účinky nebo procento rekurencí umožňuje ušití léčby pacientovi na míru. Ideální lék na migrénu však neexistuje. Představy o něm popisují vysoce selektivní vazokonstrikční účinky na kraniální cévy, mohutné inhibiční působení na trigeminovaskulární komplex a rychlou kompletní resorpci po pororálním podání. Nesmíme zapomenout na co nejdelší

30 24 biologický poločas, malé riziko lékových interakcí a dobrou snášenlivost. (Medová 2004, Mastík 2007a, Mastík et al. 2008) Antimigrenózní účinek triptanů je komplexní. Stimulací serotoninových 5-HT 1B receptorů dochází k selektivní vazokonstrikci dilatovaných subdurálních cerebrálních tepen, což je vyvolávající faktor migrenózní bolesti. Prostřednictvím 5-HT 1D receptorů blokují vyplavování vazoaktivních peptidů, CGRP, substance P a neurokininu A. Dochází k inhibici perivaskulárního neurogenního zánětu. Triptany zvyšují senzorický práh neuronů trigeminovaskulárního komplexu, a brání tak přenosu bolestivých stimulů do kmenového migrenózního centra (locus coeruleus a nucleus raphe dorsalis). Základní farmakokinetické parametry a procento rekurencí se liší. Farmakokinetickou charakteristiku triptanů shrnuje tabulka 5. (Mastík 2007a, Mastík 2007b) Tab. 5 Farmakokinetická charakteristika triptanů Preparát T 1/2 (h) F (%) T MAX (h) R (%) Frovatriptan Naratriptan ,5 23 Eletriptan ,6 23 Zolmitriptan ,5 31 Sumatriptan Rizatriptan Převzato z: Mastík (2007a) T 1/2 biologický poločas eliminace, F biologická dostupnost, T MAX max. plasmatická koncentrace, R rekurence Výběr správné aplikační formy triptanů má určitá pravidla. Tablety jsou nejužívanější formou k léčbě lehkých až středních migrén bez zvracení. Nástup účinku se pohybuje v rozmezí 30 minut až 2 hodin. Oproti konvenčním tabletám jsou rychleji rozpustné tablety sprintab. Nosní sprej účinkující do 15 minut se užívá při rychle se rozvíjejícím záchvatu se zvracením, kdy nelze podat tabletu nebo došlo k selhání prvního léku. Podkožní injekce působí nejrychleji a nejspolehlivěji. Úleva od bolesti

31 25 přichází po 10 minutách, proto jsou aplikovány u těžkých záchvatů se zvracením. Důležité je podání léku na začátku záchvatu v dostatečně vysoké dávce. Pouze do střední tíže migrény bez zvracení je vhodné perorální užití triptanů. Pacient, který pravidelně na začátku záchvatu zvrací, užívá lék parenterálně (nosní sprej, autoinjekce) nebo před perorálním podáním léku užívá antiemetikum. (Peterová 2009) Účinností a snášenlivostí triptanů se zabývaly desítky klinických studií. Známá je Ferrariho metaanalýza 53 klinických studií se 7 různými triptany podávanými perorálně u pacientů. Jednalo se o randomizované, dvojitě zaslepené studie, při kterých došlo k porovnání s kontrolními skupinami. Nejúspěšnější se dle metaanalýzy dat jevil rizatriptan 10 mg, eletriptan 80 mg a almotriptan 12,5 mg. Ze závěru studie se dozvídáme, že nejlepší strategií léčby je zvolit optimální triptan pro konkrétního pacienta. Lékaři proto potřebují širokou škálu triptanů, aby dosáhli co nejefektivnějších výsledků léčby. Všechny zkoušené látky jsou dobře tolerované a účinné. (Ferrari et al. 2001) Měřítkem účinnosti léku je tzv. therapeutic gain, procentuální účinek aktivní látky po odečtení účinku placeba, přičemž hodnota placeba je u bolestí hlavy kolem 30 %. Nejlepší výsledky vykazuje eletriptan 80 mg (42 %), druhé místo obsadil eletriptan 40 mg (37 %) a na třetím místě se umístil zolmitriptan 5 mg (33 %). Pořadí pokračovalo sumatriptanem, frovatriptanem a naratriptanem. Prokazatelně účinnější jsou triptany ve srovnání s nespecifickými antimigreniky, a přestože jsou dražší, celková léčba za pomoci triptanů je o mnoho levnější. Zkracují se záchvaty migrény, pracovní neschopnost a pacienti ušetří i za ambulantní a další péči. Významnější než ekonomické ukazatele je subjektivní hodnocení pacientů. Díky včas nasazené léčbě triptany udávají výrazné zlepšení kvality života. (Mastík 2007a, Mastík 2007b) Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou spavost, malátnost, nauzea, parestézie, zvracení, poruchy chuti, termoregulace a stahování hrdla. Přechodné pocity tlaku až bolesti na prsou mohou vyzařovat do ramene, paže nebo krku. Za vysvětlení můžeme považovat působení triptanů na 5-HT 1B receptory v koronárních tepnách. O kardiovaskulární bezpečnosti existují rozsáhlé retrospektivní databáze s více než pacienty, u nichž bylo v letech 1997 až 2002 zaznamenáno celkem komplikací v souvislosti s léčbou triptany. Frekvence závažných komplikací je uváděna v poměru 1:1 milionu léčených atak. Triptany vyvolávají nežádoucí účinky CNS třemi mechanismy. Inhibují neurony v trigemino-cervikálním komplexu v mozkovém kmeni a horních krčních segmentech. Periferní inhibicí neuronů dochází k potlačení sterilního