1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU IRINOTECAN FRESENIUS 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

Transkript

1 Sp.zn.sukls152202/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU IRINOTECAN FRESENIUS 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg. Jedna 2 ml nebo 5 ml nebo 15 ml nebo 25 ml lahvička Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 40 mg, resp. 100 mg resp., 300 mg, resp. 500 mg. irinotecani hydrochloridum trihydricum. Pomocné látky: Sorbitol E420 Hydroxid sodný Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok. Světle žlutý čirý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem: V kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění. Jako samostatný léčivý přípravek u pacientů, u kterých neuspěla zavedená léčba 5- fluorouracilem. V kombinaci s cetuximabem je přípravek indikován pro léčbu pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan. V kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je přípravek indikován pro léčbu první linie u pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo konečníku Dávkování a způsob podání Pouze pro dospělé. Po zředění se přípravek aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly. 1/21

2 Doporučené dávkování: Při monoterapii (pro dříve léčené pacienty): Doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 350 mg/m 2 podaná ve formě intravenózní infuze po dobu minut každé 3 týdny (viz níže "Způsob podání" a body 4.4 a 6.6). Při kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty): Bezpečnost a účinnost přípravku v kombinaci s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla posouzena v následujícím režimu (viz bod 5.1): irinotekan + 5FU/FA každé 2 týdny. Doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 180 mg/m 2 podaná každé 2 týdny ve formě intravenózní infuze po dobu minut, následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5- fluorouracilem. Dávkování a způsob podání současně aplikovaného cetuximabu naleznete v souhrnu informací o tomto přípravku. Obvykle se podává stejná dávka irinotekanu jako v posledních cyklech předchozích režimů obsahujících irinotekan. Irinotekan nesmí být podán před uplynutím 1 hodiny po skončení infuze s cetuximabem. Dávkování a způsob podání bevacizumabu naleznete v souhrnu informací o tomto přípravku. Úprava dávkování: Přípravek je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1, dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou. Na začátku následující infuze v průběhu léčby by měla být dávka přípravku, případně 5FU, snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaných po předchozí infuzi. Léčba by měla být odložena o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k zotavení z nežádoucích účinků s ní souvisejících. Při výskytu následujících nežádoucích účinků snížíme dávku irinotekan hydrochlorid trihydrátu a/nebo 5-FU o 15-20%: hematologická toxicita [neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3-4 a horečka stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4)], nehematologická toxicita (stupeň 3-4). Při podání cetuximabu v kombinaci s přípravkem Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je nutné dodržet doporučení k úpravě dávky v souladu se souhrnem informací o tomto přípravku. Úpravu dávkování bevacizumabu v případě podání v kombinaci s irinotekanem /5FU/FA naleznete v souhrnu informací o tomto přípravku. Délka trvání léčby: Léčba přípravkem by měla pokračovat do objektivní progrese onemocnění nebo do neúnosné míry toxicity. Zvláštní skupiny pacientů: Pacienti s poškozenou funkcí jater: Při monoterapii: Úvodní dávka přípravku by měla být u pacientů se stavem výkonnosti 2 určena podle hladiny bilirubinu v krvi [do trojnásobku horní hranice normálu (ULN)]. U 2/21

3 pacientů s hyperbilirubinémií a protrombinovým časem vyšším než 50% je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a proto je zvýšené riziko hematotoxicity. Proto je nutné u těchto pacientů každý týden sledovat kompletní krevní obraz. U pacientů s hladinou bilirubinu do 1,5 násobku ULN je doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu 350 mg/m 2. U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 do 3 násobku ULN je doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu 200 mg/m 2. Pacienti s hladinou bilirubinu vyšší než 3 násobek ULN nesmí být přípravkem Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok léčeni (viz body 4.3 a bod 4.4). O pacientech s poškozenou funkcí jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje. Pacienti s poškozenou funkcí ledvin: Použití přípravku se nedoporučuje u pacientů s poškozenou funkcí ledvin, protože u této populace nebyly provedeny žádné studie. (Viz body 4.4 a bod 5.2). Starší pacienti: U starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie farmakokinetiky. Nicméně vzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí by měla být u těchto pacientů dávka stanovena velmi opatrně. Tato populace vyžaduje intenzivnější dohled (viz bod 4.4). Pediatrická populace: Tento léčivý přípravek není určen pro děti. Způsob podání Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je cytotoxický, informace týkající se ředění a zvláštních opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním naleznete v bodě 6.6. Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat ve formě intravenózního bolusu nebo intravenózní infuze po dobu kratší než 30 minut nebo delší než 90 minut. Délka trvání léčby Léčba přípravkem Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok by měla pokračovat do objektivní progrese onemocnění nebo do neúnosné míry toxicity Kontraindikace Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4). Těžké hypersenzitivní reakce na irinotekan hydrochlorid trihydrát nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze. Kojení (viz bod 4.4 a bod 4.6). Hladina bilirubinu > 3 násobek hodnoty ULN (viz bod 4.4). Těžké poškození kostní dřeně. Stav výkonnosti dle WHO > 2. Souběžné užívání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5). Kontraindikace cetuximabu nebo bevacizumabu nebo kapecitabinu naleznete v souhrnu informací o těchto přípravcích. 3/21

4 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok smí být podáván pouze na odděleních specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí se podávat pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v užívání protirakovinové chemoterapie. Vzhledem k charakteru a výskytu nežádoucích účinků může být přípravek v následujících případech předepsán pouze po pečlivém zvážení očekávaného přínosu oproti možným terapeutickým rizikům: u pacientů s rizikovými faktory, zejména u pacientů se stavem výkonnosti dle WHO = 2, v mimořádných případech, kde se předpokládá, že se pacienti nebudou schopni řídit doporučeními, které se týkají zvládnutí nežádoucích účinků (nutnost okamžité a prodloužené léčby průjmu v kombinaci s přijímáním velkého množství tekutin při vypuknutí pozdního průjmu). Pro takovéto pacienty je doporučen přísný nemocniční dozor. Používá-li se Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok jako monoterapie, je obvykle předepisován v třítýdenním časovém harmonogramu (jedna dávka každé 3 týdny). Nicméně u pacientů, které je třeba podrobněji sledovat nebo u kterých existuje určité riziko závažné neutropenie, lze uvažovat o týdenním harmonogramu (viz bod 5.1). Pozdní průjem Pacienti musí být upozorněni na riziko výskytu pozdního průjmu, který se může objevit za více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok a kdykoliv před následujícím cyklem. Při monoterapii byla průměrná doba výskytu první tekuté stolice 5. den po podání infuze s irinotekan hydrochlorid trihydrátem. Pacienti musí o jeho výskytu urychleně informovat svého lékaře a ihned zahájit vhodnou léčbu. Zvýšené riziko průjmového onemocnění je u pacientů s předchozí radioterapií břicha / pánve, u pacientů, kteří na počátku léčby trpí hyperleukocytózou, u pacientů se stavem výkonnosti 2 a u žen. Pokud není náležitě léčen, může být průjem životu nebezpečný, zvláště trpí-li pacient zároveň neutropenií. Jakmile se vyskytne první tekutá stolice, musí pacient začít pít velké množství tekutin obsahujících elektrolyty a ihned musí být zahájena vhodná protiprůjmová léčba. Léky proti průjmu pacientovi předepíší na oddělení, kde mu irinotekan hydrochlorid trihydrát podali. Po propuštění z nemocnice si musí pacienti vyzvednout předepsané léky, aby mohli začít s léčbou průjmu hned, jak se vyskytne. Kromě toho musí o výskytu průjmu informovat lékaře nebo oddělení podávající irinotekan hydrochlorid trihydrát. V současnosti doporučovaná léčba průjmu sestává z vysokých dávek loperamidu (počáteční dávka 4 mg a pak 2 mg každé dvě hodiny). V této léčbě je třeba pokračovat ještě 12 hodin po poslední tekuté stolici a neměnit ji. Za žádných okolností se však loperamid v takovýchto dávkách nesmí podávat déle než 48 hodin v kuse z důvodu rizika paralytického ilea, ani méně než 12 hodin. Pokud je průjem doprovázen závažnou neutropenií (počet neutrofilů < 500 buněk/mm 3 ), mělo by se kromě léků proti průjmu podat také profylaktické širokospektré antibiotikum. V následujících případech se kromě léčby antibiotiky doporučuje pro léčbu průjmu také hospitalizace: 4/21

5 Průjem doprovázený horečkou. Těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci). Průjem přetrvávající déle než 48 hodin po zahájení léčby vysokými dávkami loperamidu. Loperamid se nesmí podávat profylakticky, ani pacientům, kteří v předchozích cyklech trpěli pozdním průjmem. U pacientů, kteří trpěli těžkým průjmem, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2). Hematologie Během léčby přípravkem Irinotecan Fresenius 20 mg/ml se doporučuje každotýdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pacienti musí být poučeni o riziku neutropenie a důležitosti horečky. Febrilní neutropenie (teplota > 38 C a počet neutrofilů 1000 buněk/mm 3 ) se musí ihned léčit v nemocnici intravenózními širokospektrými antibiotiky. U pacientů, kteří trpěli těžkými hematologickými nežádoucími účinky, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2). U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U těchto pacientů je nutné kompletní vyšetření krevního obrazu. Poruchy funkce jater Na počátku léčby je nutné provést testy funkce jater a opakovat je před každým cyklem. U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 po 3 násobek hodnoty ULN je nutno provést každotýdenní kompletní vyšetření krevního obrazu kvůli snížené clearance přípravku Irinotecan Fresenius 20 mg/ml (viz bod 5.2) a tudíž zvýšenému riziku hematotoxicity. Pacientům s hladinou bilirubinu > 3 násobek ULN se přípravek Irinotecan Fresenius 20 mg/ml podávat nesmí (viz bod 4.3). Nauzea a zvracení Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podání antiemetik. Nauzea a zvracení byly hlášeny často. Pacienti, kteří zvrací a zároveň trpí pozdním průjmem, musí být co nejrychleji hospitalizováni. Akutní cholinergní syndrom Pokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné známky a příznaky jako pocení, křeče v břiše, slzení, myóza a salivace), je nutno podat atropin sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není klinicky kontraindikován (viz bod 4.8). Zvýšené opatrnosti je zapotřebí u pacientů s astmatem. U pacientů, u kterých se vyskytne akutní a těžký cholinergní syndrom, se doporučuje profylakticky podat atropin sulfát a následně podat dávku irinotekanu. Poruchy dýchacího systému Intersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty je během léčby irinotekanem méně častá. Intersticiální plicní choroba může skončit úmrtím. Rizikové faktory, které pravděpodobně souvisí s rozvojem intersticiální plicní choroby, zahrnují užívání pneumotoxických léků, radioterapii a užívání kolonie stimulujících faktorů. Pacienti s rizikovými faktory musí být pečlivě monitorováni před a během terapie irinotekanem z hlediska respiračních příznaků. 5/21

6 Extravazace Ačkoliv irinotekan není známývezikant, je třeba opatrnosti, aby nedošlo k extravazaci, a místo vpichu infuze musí být sledováno pro známky zánětu. Dojde-li k extravazaci, doporučuje se opláchnutí místa sterilní vodou a aplikace ledu. Starší pacienti Vzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí u starších pacientů, zejména funkce jater, je zapotřebí dávku Irinotecan koncentrátu pro infuzní roztok stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2). Pacienti se zánětlivým onemocněním střeva a/nebo střevní obstrukcí Pacienti nesmí být léčeni Irinotecan koncentrátem pro infuzní roztok do úplného vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3). Pacienti s poškozenou funkcí ledvin U těchto pacientů nebyly provedeny žádné studie (viz bod 4.2 a bod 5.2). Poruchy srdce Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8). V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a má být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie). Imunosupresivní účinky/zvýšená susceptibilita k infekcím Podávání živých nebo oslabených vakcín pacientům imunokompromitovaným chemoterapeutickými látkami, včetně irinotekanu, může mít za následek závažné nebo smrtelné infekce. Pacienti používající irinotekan se mají vyvarovat vakcinacii živou vakcínou.. Inaktivované (mrtvé) vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená. Ostatní Protože Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok obsahuje sorbitol, je nevhodný pro pacienty s dědičnou intolerancí fruktózy. U pacientů, u nichž se vyskytla sepse či dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly zaznamenány vzácné případy selhání ledvin, hypotenze nebo oběhového selhání. Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím skončení je nutno používat antikoncepci (viz bod 4.6). Současné podávání přípravku Irinotecan Fresenius 20 mg/ml spolu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem (např. rifampicin, karbamazepim, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) CYP3A4 může změnit metabolismus irinotekanu, a proto je nutné se mu vyhnout (viz bod 4.5) Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nelze vyloučit interakci přípravku Irinotecan Fresenius 20 mg/ml a neuromuskulárních blokátorů. Protože má irinotekan anticholinesterázovou aktivitu, mohou léčivé přípravky s 6/21

7 anticholinesterázovou aktivitou prodloužit účinek suxamethonia na neuromuskulární blokaci a neuromuskulární blokace nedepolarizujících látek může mít opačný účinek. Několik studií ukázalo, že současné podávání antikonvulzních léčiv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) vede ke snížení expozice Irinotecanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamických účinků. Účinky takovýchto antikonvulzních léků byly vidět na poklesu hodnoty AUC u SN-38 a SN-38G o 50% a více. Vedle indukce 3A enzymů cytochromu P450 i posílená glukuronidace a vyměšování žluči může hrát roli ve snížení expozice irinotekanu a jeho metabolitů. Studie ukázala, že současné podávání s ketokonazolem mělo za následek snížení AUC u APC o 87% a zvýšení AUC u SN-38 o 109% v porovnání s podáváním irinotekanu samostatně. U pacientů, kteří současně užívají látky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolismus léčiva cytochromem P450 3A4, je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Současné podávání přípravku Irinotecan Fresenius 20 mg/ml s látkami inhibujícími / indukujícími tuto metabolickou cestu může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4). V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které bylo 350 mg/m 2 irinotekanu podáno současně s 900 mg třezalky tečkované (Hypericum perforatum), byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Třezalka tečkovaná snižuje plazmatickou hladinu SN-38. Z toho vyplývá, že třezalka tečkovaná se nesmí podávat společně s irinotekanem (viz bod 4.3). Současné podávání 5-fluorouracilu/kyseliny folinové v kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu. Atazanavir-sulfát. Současné podávání atazanavir-sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1, může zvýšit systémovou expozici aktivnímu metabolitu irinotekanu SN-38. Lékaři mají toto uvážit při souběžném podávání těchto přípravku. Interakce obvyklé u všech cytotoxických přípravků: Používání antikoagulancií je běžné kvůli zvýšenému riziku romboembolických příhod u nádorových onemocnění. Jsou-li jako antikoagulancia indikovány antagonisté vitamínu K, je nutné častější sledování mezinárodního normalizovaného poměru (International Normalised Ration, INR) v důsledku úzkého terapeutického indexu antikoagulancií, vysoké intraindividuální variability trombogenicity a možnosti interakce perorálních antikoagulancií s protinádorovou chemoterapií. Souběžné podávání je kontraindikováno - vakcína proti žluté zimnici: riziko smrtelné generalizované reakce na vakcíny Souběžné podávání se nedoporučuje. - živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémového, až smrtelného onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u subjektů, jejichž imunitní systém je již oslaben v důsledku základního onemocnění. Kde to je možné, používá se inaktivovaná vakcína (poliomyelitida). - fenytoin: riziko exacerbace křečí způsobených snížením trávení a absorpce fenytoinu cytostatikem nebo riziko zvýšené toxicity v důsledku zvýšeného metabolismu fenytoinu v játrech. Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu - Cyklosporin, Takrolimus: Nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace. 7/21

8 Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo vice versa. V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů, kteří dostávali bolusové dávky irinotekanu/5fu/fa (125 mg/m 2 irinotekanu, 500 mg/m 2 5-FU a 20 mg/m 2 leukovorinu, podávané v opakovaných šestitýdenních cyklech každý týden po dobu čtyř týdnů, následované dvoutýdenním obdobím bez léčby) samostatně a v kombinaci s bevacizumabem. Plazmatické koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, byly analyzovány u podskupiny pacientů (přibližně 30 v léčebné větvi). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33% vyšší u pacientů, kteří dostávali bolusové dávky irinotekanu /5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem, než u pacientů, kteří dostávali pouze bolusové dávky irinotekanu /5FU/FA. Vzhledem k vysoké variabilitě pacientů a limitovaným možnostem vzorkování není jisté, zda pozorované zvýšení hladin SN-38 zavinil bevacizumab. Mírně vzrostl výskyt nežádoucích účinků průjmu a leukopenie stupně 3/4 v rameni užívající bevacizumab. Snížení dávky irinotekanu bylo častěji hlášeno u pacientů, kteří dostávali bolus irinotekan /5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem. Pacientům, u kterých se vyskytne těžký průjem, leukopenie nebo neutropenie při kombinaci bevacizumabu a irinotekanu, musí být dávka upravena podle specifikace v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání Těhotenství a kojení Těhotenství: O užívání irinotekanu těhotnými ženami nemáme k dispozici žádné informace. U zvířat bylo prokázáno, že je irinotekan embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Proto na základě výsledků studií na zvířatech a mechanizmu účinku irinotekanu, Irinotecan koncentrát pro infuzní roztok nesmí být podáván v průběhu těhotenství, pokud jeho podávání není jednoznačně nezbytné. Ženy v reprodukčním věku/antikoncepce: Ženy v reprodukčním věku a muži musí používat účinnou antikoncepci během léčby a až jeden měsíc (ženy) a tři měsíce (muži) po ní. Fertilita Neexistují žádné údaje týkající se účinků irinotekanu na plodnost u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3). Kojení U potkanů s laktací byl 14 C-irinotekan zjištěn v mléce. Není známo, zda se Irinotecan vylučuje do lidského mléka. Proto tedy, vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojenců, musí být kojení na dobu léčby irinotekanem přerušeno (viz bod 4.3) Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti musí být varováni před možnými závratěmi nebo poruchami vidění, které se mohou objevit během 24 hodin po podání irinotekanu, a jestliže se tyto příznaky projeví, neměli by řídit nebo obsluhovat stroje Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky popsané v tomto bodu se týkají přípravku Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok. Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo vice versa. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny další nežádoucí účinky, které se u cetuximabu očekávají (jako akneformní vyrážka 88%). Pro veškeré nežádoucí účinky irinotekanu v kombinaci s cetuximabem, se podívejte také do souhrnu údajů o přípravku pro cetuximab. 8/21

9 Informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab. Nežádoucí lékové reakce hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem kromě těch pozorovaných při monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve skupině se zvýšenou četností ve srovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnují: Velmi časté nežádoucí účinky, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie; Časté nežádoucí účinky, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, srdeční ischemie/infarkt myokardu; Časté nežádoucí účinky, stupeň 3 a 4: febrilní neutropenie Úplné informace o nežádoucích účincích kapecitabinu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem kromě těch pozorovaných při monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve skupině se zvýšenou četností ve srovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnují: Časté nežádoucí účinky, stupeň 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt myokardu. Úplné informace o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab. Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním irinotekan hydrochlorid trihydrátu byly hlášeny u 765 pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku 350 mg/m 2 při monoterapii a u 145 pacientů léčených irinotekan hydrochlorid trihydrátem v kombinované terapii s 5FU/FA jednou za dva týdny v doporučené dávce 180 mg/m 2. Gastrointestinální poruchy Pozdní průjem Průjem (dostavující se více než 24 hodin po podání) je dávku limitující toxicita Irinotecan koncentrátu pro infuzní roztok. V monoterapii: Těžký průjem byl pozorován u 20% pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Ze zhodnotitelných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14%. Průměrná doba nástupu první tekuté stolice byla 5. den po infuzi irinotekan hydrochlorid trihydrátu. V kombinované terapii: Těžký průjem byl pozorován u 13,1% pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Ze zhodnotitelných cyklů byl těžký průjem zjištěn v 3,9%. Méně častěji byly hlášeny případy pseudomembranózní kolitidy, z nichž jeden byl dokumentován bakteriologicky (Clostridium difficile). Nauzea a zvracení V monoterapii: Nauzea a zvracení byly závažné asi u 10% pacientů léčených antiemetiky. V kombinované terapii: Byl pozorován nižší výskyt závažné nauzey a zvracení (2,1% resp. 2,8% pacientů). 9/21

10 Dehydratace Byly zaznamenány případy dehydratace často spojené s průjmem a/nebo zvracením. U pacientů, u nichž se vyskytla dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly zaznamenány méně časté případy selhání ledvin, hypotenze nebo srdečního a oběhového selhání. Jiné gastrointestinální poruchy Zácpa vztahující se k irinotekanu a/nebo loperamidu byla zaznamenána: při monoterapii: u méně než 10% pacientů, při kombinované terapii: u 3,4% pacientů. Byly zaznamenány méně časté případy střevní obstrukce, ileus nebo gastrointestinální krvácení a vzácně se objevující případy kolitidy včetně tyflitidy (zánět céka), ischemické a vředové kolitidy. Vzácné případy perforace střeva byly zaznamenány. Jiné mírné účinky zahrnují anorexii, bolesti břicha a mukozitidu. S léčbou irinotekanem byly spojeny vzácné případy symptomatické či asymptomatické pankreatitidy. Poruchy krve a lymfatického systému Neutropenie je dávku limitující toxický účinek. Neutropenie byla vratná a nekumulativní; nejnižší hodnota neutrofilů (tzv. nadir) byla dosažena v průměru 8. den bez ohledu na to, zda šlo o monoterapii nebo kombinovanou terapii. V monoterapii: Neutropenie byla pozorována u 78,7% pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm 3 ) u 22,6% pacientů. Ze zhodnotitelných cyklů mělo 18% počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm 3 včetně 7,6% s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm 3. Úplného zotavení se většinou dosáhlo do 22 dnů. Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2% pacientů a v 1,7% cyklů. Infekce se vyskytla u asi 10,3% pacientů (2,5% cyklů) a byla spojena s těžkou neutropenií u asi 5,3% pacientů (1,1% cyklů), ve dvou případech skončila úmrtím pacienta Anémie byla hlášena u asi 58,7% pacientů (8% s hladinou hemoglobinu < 80 g/l a 0,9% s hladinou hemoglobinu < 65 g/l). Trombocytopenie (< buněk/mm 3 ) byla pozorována u 7,4% pacientů a v 1,8% cyklů, z toho u 0,9% s počtem destiček < buněk/mm 3 a v 0,2% cyklů. Téměř všichni pacienti se zotavili do 22. dne. V kombinované terapii: Neutropenie byla pozorována u 82,5% pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm 3 ) u 9,8% pacientů. Ze zhodnotitelných cyklů mělo 67,3% počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm 3 včetně 2,7% s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm 3. Úplného zotavení se většinou dosáhlo během 7-8 dnů. Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4% pacientů a v 0,9% cyklů. Infekce se vyskytla u asi 2% pacientů (0,5% cyklů) a byla spojena s těžkou neutropenií u asi 2,1% pacientů (0,5% cyklů), v jednom případě skončila úmrtím pacienta. Anémie byla hlášena u 97,2% pacientů (2,1% s hladinou hemoglobinu < 80 g/l). 10/21

11 Trombocytopenie (< buněk/mm 3 ) byla pozorována u 32,6% pacientů a ve 21,8% cyklů. Nebyla pozorována žádná těžká trombocytopenie (< buněk/mm 3 ). Byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protidestičkovými protilátkami. Infekce a infestace Méně časté případy selhání ledvin, hypotense nebo selhání srdce a oběhu byly pozorovány u pacientů, u kterých se vyskytla sepse. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Akutní cholinergní syndrom Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9% pacientů léčených monoterapií a u 1,4% pacientů léčených kombinovanou terapií. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky jako bolest břicha, konjunktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, nevolnost, závrať, poruchy vidění, mióza, slzení a nadměrné slinění vyskytující se během infuze irinotekan hydrochlorid trihydrátu nebo během 24 hodin po ní. Tyto příznaky zmizí po podání atropinu (viz bod 4.4). Astenie byla těžká u méně než 10% pacientů léčených monoterapií a u 6,2% pacientů léčených kombinovanou terapií. Příčinná souvislost s irinotekanem nebyla zcela jasně stanovena. Horečka se bez přítomnosti infekce a bez současné těžké neutropenie objevila u 12% pacientů léčených monoterapií a u 6,2% pacientů léčených kombinovanou terapií. Byly hlášeny méně časté případy mírné reakce v místě aplikace infuze. Srdeční poruchy Byly zaznamenány vzácné případy hypertenze během infuze nebo po ní. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Intersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty je méně častá u léčby irinotekanem. Byly hlášeny časné účinky jako dyspnoe (viz bod 4.4). Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie (vypadávání vlasů) byla velmi častá a reverzibilní. Byly také zaznamenány méně časté případy mírné kožní reakce. Poruchy imunitního systému Byly zaznamenány případy mírné alergické reakce a vzácně anafylaktické / anafylaktoidní reakce. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Byly hlášeny časné účinky jako svalové kontrakce nebo křeče a parestezie. Laboratorní testy Při monoterapii byla pozorována přechodná a mírná až střední navýšení sérových hladin transamináz u 9,2% pacientů, alkalické fosfatázy u 8,1% pacientů a bilirubinu u 1,8% pacientů, při absenci progresivní jaterní metastázy. Přechodná a mírná až střední navýšení sérových hladin kreatininu byla pozorována u 7,3% pacientů. Při kombinované terapii byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) ALT (alanin aminotransferáza) u 15% pacientů, AST (aspartát aminotransferáza) u 11% pacientů, alkalické fosfatázy u 11% pacientů a bilirubinu u 10% pacientů, při absenci progresivní jaterní metastázy. Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0%, 0%, 0% a 1% pacientů. Stupeň 4 pozorován nebyl. 11/21

12 Byly zaznamenány vzácné případy vzestupu amylázy a/nebo lipázy. Byly zaznamenány vzácné případy hypokalemie a hyponatremie převážně spojené s průjmem a zvracením. Poruchy nervového systému Po uvedení produktu na trh byly zaznamenány velmi vzácné případy přechodné poruchy řeči související s infuzí irinotekanu Předávkování Byly hlášeny případy předávkování, a to dávkami přibližně až dvakrát vyššími, než je doporučená léčebná dávka, což může být smrtelné. Nejvýraznějšími hlášenými nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Pro irinotekan není známo žádné antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče, aby se zamezilo dehydrataci následkem průjmu a byly zaléčeny jakékoliv infekční komplikace. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika. ATC kód: L01XX19. Experimentální údaje Irinotekan je polysyntetickým derivátem camptotecinu. Je to protinádorové činidlo, které se chová jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání je metabolizován karboxylesterázou na SN-38, u kterého bylo zjištěno, že je aktivnější v purifikované topoizomeráze než irinotekan a cytotoxičtější vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk než irinotekan. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vyvolává léze jednořetězcové DNA, které blokují replikační vidlice DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je časově závislá a specifická pro fázi S. Zjistilo se, že in vitro nejsou irinotekan ani SN-38 významně rozpoznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxickou aktivitu proti buněčným liniím odolným vůči doxorubicinu a vinblastinu. Kromě toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti modelům myších nádorů (P03 duktuální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinomy žaludku). Irinotekan je také aktivní vůči nádorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 odolná vůči vinkristinu a doxorubicinu). Kromě protinádorové aktivity irinotekanu je nejdůležitějším farmakologickým účinkem inhibice acetylcholinesterázy. Klinické údaje Při kombinované terapii kyselinou folinovou a 5- fluorouracilem Studie fáze III byla provedena u 385 pacientů s doposud neléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem s buď dvoutýdenním harmonogramem (viz bod 4.2), nebo s týdenním harmonogramem. Dvoutýdenní harmonogram, den 1.: po podání irinotekan hydrochlorid trihydrátu v dávce 180 mg/m 2 jednou za 2 týdny následuje infuze s kyselinou 12/21

13 folinovou (200 mg/m 2, 2-hodinová intravenózní infuze) a 5-fluorouracilem (400 mg/m 2 ve formě intravenózního bolusu, pak následuje 600 mg/m 2 ve formě 22-hodinové intravenózní infuze). V den 2 jsou kyselina folinová a 5-fluorouracil podány ve stejných dávkách a časech. Při týdenním harmonogramu následuje po podání Irinotekanu v dávce 80 mg/m 2 infuze s kyselinou folinovou (500 mg/m 2, 2-hodinová intravenózní infuze) a pak s 5-fluorouracilem (2300 mg/m 2, 24-hodinová intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů. Ve studii s kombinovanou terapií při 2 režimech popsaných výše byl irinotekan vyhodnocen u 198 léčených pacientů: Počet odpovědí (%) Kombinované režimy (n=198) Týdenní režim (n=50) 2týdenní režim (n=148) Irinotekan 5FU/FA Irinotekan 5FU/FA Irinotekan 5FU/FA +5FU/FA +5FU/FA +5FU/FA 40,8 (*) 23,1 (*) 51,2 (*) 28,6 (*) 37,5 (*) 21,6 (*) p hodnota p<0,001 p=0,045 p=0,005 Střední doba do progrese (měsíce) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p hodnota p<0,001 NS p=0,001 Střední doba trvání odpovědi (měsíce) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 p hodnota NS p=0,043 NS Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p hodnota p<0,001 NS p=0,003 Střední doba do selhání léčby (měsíce) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p hodnota p=0,0014 NS p<0,001 Střední doba přežití (měsíce) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p hodnota p=0,028 NS p=0,041 5FU: 5-fluorouracil FA: kyselina folinová NS: nevýznamné (*) v souladu s analýzou populace podle protokolu Při týdenním harmonogramu byl výskyt těžkého průjmu 44,4% u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 25,6% u pacientů léčených pouze 5FU/FA. Výskyt 13/21

14 těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm 3 ) byl 5,8% u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 2,4% u pacientů léčených pouze 5FU/FA. Kromě toho byla průměrná doba do definitivního zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině s kombinací irinotekan+5fu/fa než ve skupině pouze s 5FU/FA (p = 0,046). Kvalita života se hodnotila v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do konečného zhoršení pravidelně nastávala později ve skupině s irinotekanem. Vývoj celkového zdravotního stavu / kvality života byl mírně lepší, i když ne nijak významně, u skupiny s irinotekanem; což ukázalo, že účinnosti irinotekanu v kombinaci lze dosáhnout bez ovlivnění kvality života. V kombinaci s bevazicumabem: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III zhodnotila bevazicumab v kombinaci s irinotekan /5FU/FA jakožto léčbu první linie metastatického karcinomu tlustého střeva nebo konečníku (Studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan /5FU/FA mělo za následek statisticky významné zvýšení parametru celkového přežití. Klinický prospěch, měřený celkovým přežitím, byl zaznamenán ve všech předem specifikovaných podskupinách pacientů včetně těch definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, místem primárního nádoru, počtem zasažených orgánů a dobou trvání metastatického onemocnění. Viz také souhrn informací o přípravku bevacizumab. Výsledky týkající se účinnosti ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce. AVF2107 g Rameno 1 Irinotekan/5FU/FA Placebo Počet pacientů Celková doba přežití Medián (měsíce) 15,6 20,3 Rameno 2 Irinotekan/5FU/FA Avastin (a) 95% interval 14,29-16,99 18,46-24,18 spolehlivosti Poměr rizika (b) 0,660 p-hodnota 0,00004 Přežití bez progrese Medián (měsíce) 6,2 10,6 Poměr rizika 0,54 p-hodnota < 0,0001 Podíl objektivní odpovědi Poměr (%) 34,8 44,8 95% interval 30,2-39,6 39,9-49,8 spolehlivosti p-hodnota 0,0036 Trvání odpovědi Medián (měsíce) 7,1 10, percentil (měsíce) 4,7-11,8 6,7-15,0 (a) 5 mg/kg každé 2 týdny. (b) Vztahující se poměru ke kontrolnímu rameni. 14/21

15 Při kombinované terapii cetuximabem EMR : Tato randomizovaná studie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří nepodstoupili předchozí léčbu metastatického onemocnění, porovnávala kombinovanou terapii cetuximabem a irinotekanem plus podávání infuzí 5- fluorouracilu/kyseliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) se samotnou stejnou chemoterapií (599 pacientů). Poměr pacientů s nádory s genem KRAS divokého typu z populace pacientů hodnotitelných pro status KRAS tvořil 64 %. Údaje o účinnosti získané na základě této studie jsou shrnuty v níže uvedené tabulce: Celková populace Populace s genem KRAS divokého typu Proměnná/statistické údaje Cetuximab plus FOLFIRI FOLFIRI (N=599) Cetuximab plus FOLFIRI FOLFIRI (N=176) (N=599) (N=172) ORR % (95% IS) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) hodnota p 0,0038 0,0025 PFS Poměr rizika (95% IS) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) hodnota p 0,0479 0,0167 CI (confidence interval) = interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infuzní podávání 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = míra objektivních odpovědí (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí), PFS (progression-free survival) = doba přežití bez progrese Při kombinované terapii kapecitabinem Údaje z fáze III randomizované, kontrolované studie (CAIRO) jsou příznivé ohledně podávání kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m 2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem k léčbě první linie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 820 pacientů bylo náhodně zařazeno do skupiny podstupující buď sekvenční léčbu kapecitabinem (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1250 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanem jako lék druhé linie (350 mg/m 2 ve dni 1) a kapecitabinem jako kombinovaná léčba třetí linie (1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dní) plus oxaliplatin (130 mg/m 2 ve dni 1). Kombinovaná léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1000 mg/m 2 15/21

16 dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m 2 ve dni 1) (XELIRI) a kapecitabinem jako léčba druhé linie (1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dní) plus oxaliplatin (130 mg/m 2 ve dni 1). Všechny léčebné cykly byly podstoupeny v třítýdenním intervalu. U léčby první linie byl medián přežití bez progrese u populace ITT (všichni léčení pacienti) byl 5,8 měsíců (95% IS, 5,1-6,2 měsíců) pro monoterapii kapecitabinem a 7,8 měsíců (95% IS, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002). Údaje z předběžné analýzy fáze II multicentrické, randomizované, kontrolované studie (AIO KRK 0604) jsou příznivé ohledně podávání kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m 2 po dobu 2 týdnů každé tři týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem k léčbě první linie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 115 pacientů bylo náhodně zařazeno do skupiny podstupující léčbu kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), irinotekan (200 mg/m 2 jako třicetiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny); celkem bylo do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinem plus bevacizumabem náhodně zařazeno 118 pacientů: kapecitabin (1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), oxaliplatin (130 mg/m 2 jako dvouhodinová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny). Přežití bez progrese po šesti měsících u populace ITT (všichni léčení pacienti) bylo 80 % (XELIRI plus bevacizubam) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď) byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab). V monoterapii k léčbě druhé linie metastatického kolorektálního karcinomu: Klinické studie fáze II/III byly provedeny u více než 980 pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování (tzn. dávka jednou za 3 týdny) s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předtím selhala léčba s 5-FU. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů se zaznamenanou progresí během léčby s 5-FU na začátku studie. Přežití bez progrese po 6 měsících (%) Přežití po 12 měsících (%) Medián přežití (měsíce) Fáze III Irinotekan vs. podpůrné léčbě Irinotekan vs. 5FU Irinotekan Podpůrná P hodnoty Irinotekan 5FU P hodnoty n=183 léčba n=90 n=127 n=129 NA NA 33,5 (*) 26,7 p=0,03 NA: neuplatňuje se (*) statisticky významný rozdíl 36,2* 13,8 P=0, ,8 (*) 32,4 p=0,0351 9,2* 6,5 P=0, ,8 (*) 8,5 p=0,0351 Ve fázi II klinických studií provedené u 455 pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování bylo přežití bez progrese po 6 měsících 30% a průměrná doba přežití 9 měsíců. Průměrná doba do progrese byla 18 týdnů. 16/21

17 Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených v týdenním harmonogramu při dávce 125 mg/m 2 podávané ve formě intravenózní infuze déle než 90 minut po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, po kterých následovala dvoutýdenní přestávka. V těchto studiích byla průměrná doba do progrese 17 týdnů a průměrná doba přežití 10 měsíců. U 193 pacientů s týdenním harmonogramem s počáteční dávkou 125 mg/m 2 byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako u pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování. Průměrná doba nástupu první tekuté stolice byla 11. den. V kombinaci s cetuximabem po selhání léčby cytostatiky zahrnující irinotekan: Účinnost kombinace cetuximabu s Irinotekanem byla zkoumána ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu podstoupilo 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru EGFR, u nichž v nedávné době selhala cytotoxická terapie obsahující irinotekan a kteří měli stav výkonnosti minimálně 60 podle bodovací škály Karnofského, ale většina z nich měla stav výkonnosti podle Karnofského 80. EMR : Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů). IMCL CP : Tato otevřená jednoramenná studie zkoumala kombinovanou terapii u 138 pacientů. Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce: Studie N ORR DCR PFS (měsíce) OS (měsíce) n (%) 95%CI n (%) 95%CI Median 95%CI Median 95%CI Cetuximab + irinotekan EMR ,5, ,6, 4,1 2,8, 8,6 7,6, 007 (22,9) 29,1 (55,5) 62,2 4,3 9,6 IMCL CP ,7, 84 52,2, 2,9 2,6, 8,4 7,2, 9923 (15,2) 22,3 (60,9) 69,1 4,1 10,3 Cetuximab EMR ,7, 36 23,9, 1,5 1,4, 6,9 5,6, 007 (10,8) 18,1 (32,4) 42,0 2,0 9,1 CI = interval spolehlivosti, DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo nemocí stabilizovanou po dobu alespoň 6 týdnů, ORR = četnost objektivních odpovědí (pacienti s kompletní odpovědí nebo s částečnou odpovědí), podíl objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí na léčbu), OS = celková doba přežití, PFS = přežití bez progrese. Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z hlediska četnosti objektivních odpovědí (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (poměr rizika 0,91, p = 0,48). Farmakokineticko/farmakodynamické údaje Intenzita hlavních toxicit vyskytujících se při užívání irinotekanu (tj. leukoneutropenie a průjem) se vztahuje k expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Významné korelace byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a 17/21

18 neutrofilů na nejnižší hladinu) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC jak irinotekanu, tak i SN-38 v monoterapii. Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1 Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jednou ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28. Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Gilbert's syndromy) jsou spojovány se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z meta analýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygozní v UGT1A1*28 alele (Gilbert s syndrom) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m 2 ). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanovem. U pacientů homozygotních pro alelu UGT1A1*28 se doporučuje podat běžnou úvodní dávku irinotekanu. Pacienti by však měli být sledováni z důvodu vzniku hematologických toxicit. U pacientů, u kterých došlo k předchozí hematologické toxicitě na základě dřívější léčby, je třeba zvážit podání snížené úvodní dávky irinotekanu. Přesná snížená úvodní dávka u této populace pacientů není známá a jakékoli následné změny dávkování by měly být učiněny na základě tolerance léčby pacientem (viz bod 4.2 a 4.4). V současné době neexistují dostatečné údaje pro vypracování závěru týkajícího se klinického přínosu genotypizace UGT1A Farmakokinetické vlastnosti Ve studii fáze I u 60 pacientů s režimem dávkování v podobě 30-minutové intravenózní infuze v dávce 100 až 750 mg/m 2 každé tři týdny se ukázal dvoufázový či třífázový profil eliminace irinotekanu. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m 2 a distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss): 157 l/m 2. Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodin. SN-38 ukázalo dvoufázový profil eliminace s průměrným terminálním poločasem 13,8 hodin. Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m 2 byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace irinotekanu 7,7 µg/ml a SN ng/ml a hodnoty průměrné plochy pod křivkou (AUC) byly 34 µg.h/ml při irinotekan a 451 ng.h/ml pro SN-38. Obecně je u SN-38 pozorována velká variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty. Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni podle různých harmonogramů a různými dávkami ve studiích fáze II. Farmakokinetické parametry odhadnuté pro model se třemi oddíly byly podobné parametrům zaznamenaným ve studiích fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CRT-11) a SN-38 vzrostly úměrně s podanou dávkou CPT- 11; jejich farmakokinetiky nezávisí na počtu předchozích cyklů a harmonogramu podávání. In vitro byly vazby na plazmatické proteiny pro irinotekan 65% a 95% pro SN-38. Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu s léčivem značeným 14 C ukázaly, že více než 50% intravenózně podané dávky irinotekanu je vyměšováno v nezměněné podobě, 33% ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22% v moči. Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12% dávky: 18/21

19 Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38; SN-38 je eliminován převážně glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5% dávky irinotekanu). SN-38 glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevu. Enzymatické oxidace závislé na cytochromu P450 3A vedoucí k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát primárního aminu) (viz bod 4.5). Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě, následuje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu. Clearance irinotekanu je snížena asi o 40% u pacientů s bilirubinem mezi 1,5 a 3-násobkem ULN. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m 2 k plazmatické expozici srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m 2 u pacientů s karcinomem a normálními parametry jaterních funkcí Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ukázalo se, že irinotekan a SN-38 mají mutagenní účinky in vitro v testu chromozomální aberace na CHO buňky, stejně jako v in vivo mikronukleárním testu u myší. Nicméně v Amesově testu se ukázalo, že byly zbaveny jakéhokoliv mutagenního potenciálu. U potkanů, jimž se jednou týdně po dobu 13 týdnů podávala maximální dávka 150 mg/m 2 (což je méně než polovina doporučené dávky u lidí), nebyly po dobu 91 týdnů od ukončení léčby hlášeny žádné nádory spojené s léčbou. Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky byly pozorovány v krvetvorném a lymfatickém systému. U psů byl hlášen pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů bylo pozorováno také vypadávání chlupů. Závažnost těchto účinků byla závislá na velikosti dávky a účinky byly vratné. Reprodukce Irinotekan měl teratogenní účinky u potkanů a králíků v dávkách nižších než léčebná dávka pro lidi. U potkanů prokazovala mláďata s vnějšími abnormalitami narozená léčeným zvířatům snížení fertility. Tento příznak nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů bylo pozorováno snížení hmotnosti placenty a u mláďat snížení životaschopnosti plodu a zvýšení behaviorálních abnormalit. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Sorbitol E420 Kyselina mléčná Hydroxid sodný (pro nastavení ph) Kyselina chlorovodíková (pro nastavení ph) Voda na injekci 6.2. Inkompatibility Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými lékařskými přípravky, kromě přípravků uvedených v bodě 6.6 (viz také bod 4.2). 19/21

20 6.3. Doba použitelnosti Lahvička před otevřením 2 roky. Po otevření Obsah lahvičky musí být použit ihned po prvním otevření lahvičky. Po naředění Chemická a fyzická stabilita léčivého přípravku po naředění byla prokázána po 24 hodin při teplotě C a po 48 hodin při teplotě 2-8 C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevírání a ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, musí se přípravek použít ihned po prvním naředění. Není-li přípravek použitý ihned, doba a způsob uchovávání před dalším použitím jsou na odpovědnosti uživatele Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání zředěného léčivého přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení 2 ml Hnědé lahvičky 2 ml, ze skla typu I, uzavřené chlorbutylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem "flip off". 5 ml Hnědé lahvičky 5 ml, ze skla typu I, uzavřené chlorbutylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem "flip off". 15 ml Hnědé lahvičky 15 ml, ze skla typu I, uzavřené šedou butylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem "flip off". 25 ml Hnědé lahvičky 25 ml, ze skla typu I, uzavřené šedou butylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem "flip off". Velikost balení: 1 x 2 ml lahvička 1 x 5 ml lahvička 1x15 ml lahvička 1x25 ml lahvička Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Zacházení Stejně jako s jinými antineoplastiky musí být i s přípravkem Irinotecan Fresenius zacházeno opatrně. Ředění musí probíhat v aseptických podmínkách způsobilým pracovníkem v prostoru, který je k tomu určený. Musí být přijata taková opatření, aby se zabránilo styku s kůží a sliznicemi. 20/21