Poruchy imunitního systému

Transkript

1 Poruchy imunitního systému

2 Definice imunitní systém je souhrn mechanismů, který udržuje homeostázu a integritu organizmu schopností rozpoznávat vlastní, vlastní poškozené a cizí regulační, ochranné a obranné funkce imunitního systému jsou zprostředkovávány buňkami a molekulami proteinů, označované jako buněčná nebo humorální imunita

3 Základní funkce imunitního systému schopnost reakce na nebezpečí - odlišení neškodného podnětu od škodlivého obranyschopnost (škodliviny infekční) imunitní dohled (nádorové buňky) autotolerance (vlastní tkáně a buňky)

4 Antigeny Definice: antigen je každá molekula, která je schopná vyvolat tvorbu specifických protilátek, nebo specifickou buněčnou imunitní odpověď nebo se specificky vázat na protilátky či vazebná místa lymfocytů antigenem je každá látka (molekula), kterou imunitní systém organismu rozpoznává jako tělu cizí a nějakým způsobem s ní reaguje

5 Antigeny exo-antigeny: mikroby, cizorodé bílkoviny (alo, xeno-transplantáty, očkovací látky, séra), hapteny(léky) auto-antigeny: součásti vlastních tkání chemické antigeny: bílkoviny, glykoproteiny, mukoproteiny, polysacharidy, lipidy, glykolipidy, fosfolipidy membránové receptory, enzymy, jaderné struktury, secernované produkty (toxiny bakterií)

6 Obecné obranné mechanismy povrch kůže a sliznic- tvoříbariéru mezi vnějším a vnitřním prostředím, chrání tělo proti vzniku škodlivých látek, mikroorganismů a před UV zářením tvorba hlenu a pohyb řasinek- u zdravých lidí je hlen obvykle bílá nebo průhledná viskózní, gelovitá tekutina, která tvoří tenkou ochrannou vrstvu pokrývající povrch dýchacích cest. Zachycuje bakterie a částečky nečistot z vdechovaného vzduchu, a ty pak mohou být vypuzovány řasinkami, které dopravují hlen ven z dýchacích cest

7 Obecné obranné mechanismy tvorba slz- působí jako ochrana proti infekcím jelikož obsahují takové antibakteriální látky, jako je lysozym, lactoferin, imunoglobulin, betalysin tvorba slin- obsahují trávicí enzymy (amyláza, lipáza), má dezinfekční účinek kyselina chlorovodíková- je vylučována v trávicím traktu všech savců a zabíjí bakterie v potravě odtok moči- slouží k odstraňování odpadních molekul, filtrovaných z krve ledvinami

8 Struktura imunitního systému Centrální: tymus - prostředí pro vývoj T lymfocytů kostní dřeň Periferní: lymfatické uzliny slezina lymfoidní tkáně asociované se sliznicemi (MALT)

9 Struktura imunitního systému V ontogenetickém smyslu se brzlík vyvíjí ze třetího branchiálního vaku a teprve později se stěhuje skrz přední mediastinum do cílového místa. Skládá se ze dvou úzce spojených laloků uložených částečně v hrudi a částečně v krku. Thymus je hlavním orgánem pro diferenciaci a funkční dozrávání T lymfocytů

10 Struktura imunitního systému Kostní dřeň (medulla ossea), lidově mozek, je měkká tkáň, která vyplňuje vnitřky kostí savců. Vyplňuje dřeňovou dutinu (cavitas medullaris) dlouhých kostí a pros-tory mezi trámci houbovité kostní tkáně konců dlouhých kostí, kde se tvoří nové krvninky a krevní destičky. Je tvořena tzv. hemopoetickou tkání

11 Struktura imunitního systému Lymfatické uzliny jsou místa, kde se koncentrují lymfocyty a podél lymfatických cév se koncentrují makrofágy

12 Struktura imunitního systému Slezina (lat. Lien) je orgán, který není k životu bezpodmínečně nutný a její odstranění (například při vnitřním krvácení) nemá ve většině případů pro člověka tragické následky. Histologicky je tvořena bílou a červenou pulpou. Bílou pulpu vytvářejí uzlíky lymfatické tkáně-malphigiho tělíska, která jsou tvořena z malých B lymfocytů. Červená pulpa se skládá z vaziva, které je vyplněno krevními cévamí. Její hmotnost kolísá v rozmezí g.

13 Struktura imunitního systému MALT (mucosa associated lymphoid tissue): součást imunitního systému, např. imunitní reakce v tunica mucosa tenkého střeva

14 Složky imunitního systému Buněčné Humorální Nespecifické Polymorfonukleáry, monocytymakrofágy, DC, NK buňky Komplement, proteiny akutní fáze (CRP,MLB) Specifické T-lymfocyty Protilátky B-lymfocyty Imunitní reakce - souhra nespecifické a specifické, humorální a buněčné imunity

15 Rozdíly mezi specifickou a nespecifickou imunitou Nespecifická Specifická Fylogeneticky Starší Mladší Rychlost reakce Minuty Hodiny Imunol. paměť Nemá Má Receptor pro Ag Sdílené struktury Specifické receptory

16 Nespecifická buněčná imunita Fagocytóza: (z řečtiny) je endocytotický proces pohlcování pevných částic z okolního prostředí buňkami polymorfonukleární leukocyty eozinofilní leukocyty (brána proti extracelulárním mikrobům) monocyty-makrofágy (obrana proti intracelulárním mikrobům) dendritické buňky

17 Nespecifická buněčná imunita Proces fagocytózy : vycestování-diapedéza, chemotaxe rozpoznání pohlcení nitrobuněčné usmrcení degradace sekrece extracelulárně

18 Nespecifická humorální imunita Komplementový systém: systém cca 50 sérových bílkovin produkovaných převážně v játrech, částečně v monocytech a makrofázích v séru jsou přítomny v inaktivní formě po aktivaci dochází ke kaskádovitým reakcím, při kterých vznikají štěpné produkty, z nichž některé se uvolňují do okolí uplatňují se jako prozánětlivé látky (chemotatktické, anafylaktoidní, vazoaktivní), opsoniny a membranolytický komplex

19 Nespecifická humorální imunita Komplementový systém- nomenklatura: proteiny (složky komplementu): C1 až C9 faktory: P,B,D,H aktivní komplexy

20 Nespecifická humorální imunita Dráhy aktivace komplementu: dráha klasická: fylogeneticky nejmladší, závislá na tvorbě protilátek, které jsou na buněčném povrchu jako imunokomplexy s antigenem dráha alternativní: fylogeneticky nejstarší, aktivována povrchy buněk, bakterií, virů, parazitů, které mají na povrchu volně aminové či hydroxylové skupiny povrchem patogenu dráha lektinová (monose-binding lectin, MLB): varianta klasické dráhy Dráhy se od sebe liší se způsobem aktivace klíčové složky C3

21 Nespecifická humorální imunita

22 Nespecifická humorální imunita Hlavní účinky jednotlivých štěpů komponent komplementu: C3a, C4a a C5a (anafylatoxiny) - způsobují vznik anafylaxe s degranulací mastocytů nespecificky, jiným mechanismem než vazbou a přemostěním IgE: kontrakce hladkých svalových buněk,permeabilita cévní stěny, uvolnění histaminu z žírných buněk a bazofilů histamin: uvolňování lysozomálních enzymů z ganulocytů C5a: chemotaxe leukocytů (pohyb organismu či buňky, který je odpovědí na specifický chemický podnět ), migrace leukocytů do místa aktivace komplementu, zvyšuje zánětlivé reakce

23 cytolýza: konečný membranolytický komplex (MAC) osmoticky lyzuje cílové buňky tvorbou membránových pórů Nespecifická humorální imunita Funkce komplementu: opsonizace: fagocytující buňky mají na svém povrchu receptory (CR3 a CR4) pro složky komplementu C3b a C4b (opsoniny- usnadňují fagocytózu bakterií chemotaxe: C3a a C5a přitahují fagocytující buňky do místa zánětu, C5a přitahuje všechny typy fagocytujících buněk (neutrofily, makrofágy, bazofily) anafilaxe: složky C3a, C5a působí jako anafylatoxiny- způsobují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, zvýšenou propustnost cév

24 Nespecifická humorální imunita Funkce komplementu: transport antigenu: složky C3b a C4b zajišťují transport antigenu vázaného v imunokomplexu vazbou na komplementový receptor na erytrocytech prezentace antigenu: složky C3b a C4b mají pomocnou funkci při prezentaci antigenu vazbou na folikulární dendritické buňky v mízních uzlinách aktivace lymfocytů B: složky C3b,d vázané na imunokomplex zajišťují přídatnou aktivaci lymfocytů B vazbou na komplementový receptor CR2; potenciace ADCC a NK aktivity: komplementové složky potenciují účinek protilátek v cytotoxické reakci zprostředkované protilátkami (ADCC) a v NK aktivitě

25 Specifická imunita

26 Specifická humorální imunita Základní pojmy: epitop- konfigurace části molekul v antigenu, s níž reaguje antigen (Antibody) svým vazebným místem (paratopem) afinita- síla vazby mezi epitomem a paratopem pokud je velká dojde k namnožení idiotyp- antigenní varianty protilátky, které jsou specifické pro jednotlivé typy protilátek u téhož jedince anti-idiotyp- protilátky- téhož jedinec, které reagují s idiotypy jiných vlastních protilátek protilátky Ab- produkované po kontaktu B-Ly s antigenem

27 Specifická humorální imunita Fab fragment- část Ig sestávající se z jednoho lehkého řetězce a části těžkého řetězce. Má jedno vazebné místo pro Ag. Získá se štěpením papainem F(ab)2- část IG mající 2 vazebná místa pro Ag. Získá se štěpením pepsinem Fc fragment - fragment Ig získaný štěpením papainem. Nemá protilátkovou aktivitu, fixuje komplement, fixuje se na buňky, nese specifické znaky pro jednotlivé třídy Ig imunitní komplexy komplexy Ag s Ab, které aktivují

28 Specifická humorální imunita Struktura protilátky (imunoglobulinu) těžký řetězec: α (IgA), δ (IgD), γ (IgG), µ (IgM), ε (IgE) lehký řetězec: κ (kappa), λ (lambda)

29 Specifická humorální imunita Fab část zajišťuje rozmanitost vazebných míst:500 genů pro kódování variabilních části imunoglobulinů (ty které zodpovídají za vazbu s antigenem hypervariabilní oblasti rozpoznávací vazebné místo) somatické diverzifikační mechanismy rozpoznává antigen

30 Specifická humorální imunita Fc část opsonizace nožičkami vazba na povrchy buněk (K-buňky, T-cytotoxické Ly) a nasměrování k nevlastní buňce 20 genů kódujících syntézu konstantní části Ig zabíječské buňky (killer) patří k T-Ly mají receptroy Fc rozpoznávající protilátky (navázáním protilátky a K- buňky dojde k cytolýze tzv. ADCC- antibody dependent cellular cytotoxicity)

31 Specifická humorální imunita Struktura izotypů imunoglobulinů

32 Specifická humorální imunita Izotyp M.h. (kd) Obsah v séru Lokalizace IgG Sérum, intersticiální tekutina IgA Sérum, slzy, sliny, povrch B lymfocytů IgM Sérum, povrch B lymfocytů IgD Sérum, povrch B lymfocytů IgE x 10-4 Sérum, intersticiální tekutina Biol. Poloča s (dny) Funkce 21 Opsonizace, neutralizace, přestupuje placentu, sekundární odpověď (rychlá, memory B 6 ly) Ochrana sliznic, opsonizace 6 Aktivace komplementu, primární odpověď, receptor pro antigen 3 Receptor pro antigen 2 Ochrana proti parazitům

33 Specifická buněčná imunita Mature Thymocyte Post-tymic T- Cells Stem Cell Early Thymocyte Common Thymocyte CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 Helper/ inducer CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD2 CD5 CD7 CD38 CD71 CD1a CD2 CD4 CD5 CD7 CD8 CD38 CD2 CD3 CD5 CD7 CD8 Suppressor / cytotoxic CD2 CD3 CD5 CD7 CD8

34 Specifická buněčná imunita Cytotoxické (CD3+/CD8+) T lymfocyty

35 Specifická buněčná imunita Regulační (CD3+/CD4+) T lymfocyty : Th-helpery Th0 Regulační T lymfocyty Th1 Th2 Th3 Tr IFN-γ LF IL-2 IL-4,-5,-6 IL-10 TGF-β IL-13 TGF-β IL-10 buněčná imunita humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojení

36 Specifická buněčná imunita Regulační (CD3+/CD4+) T lymfocyty

37 Mezibuněčná komunikace v imunitním systému adhezivní molekuly: -přímý dotyk: buňka-buňka, buňka-mezibuněčná hmota - vývoj imunokompetenetních buněk - diapedéza - prezentace antigenu T lymfocytů - kooperace T-B lymfocytů cytokiny: - komunikační molekuly

38 Mezibuněčná komunikace v imunitním systému Adhezivní molekuly: kadheriny selektiny (L-leukocyte, P- platelet, E-endoteliální) integriny alfa/beta, beta1-8 (1,2,3,7..) imunoglobulinová rodina (TCR, BCR, HLA, ICAM, VCAM, CD4,CD8,kostim.CD80, CD86) Fc Receptory- navazují Fc část imunoglobulinů muciny a další

39 Mezibuněčná komunikace v imunitním systému Cytokiny: proteiny sekretované leukocyty (ale i jinými buňkami)- tkáňové hormony působí autokrinně, parakrinně, endokrinně kaskáda působí prostřednictvím specifických receptorů působí koordinovaně- cytokinová síť

40 Mezibuněčná komunikace v imunitním systému Cytokiny - klasifikace: interleukiny: IL-1 - IL-32 interferony alfa, beta, gama faktory stimulující kolonie (G-CSF, GM-CSF) cytokiny skupiny TNF (TNF, LT, Fas, CD40L) chemokiny (IL-8, MCP, MIP, RANTES..) transformující růstové faktory (TGF alfa, beta) jiné (SCF, EPO, NGF..)

41 Mezibuněčná komunikace v imunitním systému Cytokiny klasifikace podle funkce: prozánětlivé cytokiny včetně chemokinů (IL1, 6, 8 a další CXC chemokiny, IL12, 18, TNF) protizánětlivé (IL-1Ra, IL-4,IL-10,TGF-b) růstové faktory hematopoézy (CSF, IL-2,3,4,5,6,7,9,11,14,15, EPO) antivirové (interferony)

42 Mezibuněčná komunikace v imunitním systému Cytokiny klasifikace podle funkce: Th0 Th1 Th2 Th3 Tr IFN-γ LF IL-2 IL-4,-5,-6 IL-10 TGF-β IL-13 TGF-β IL-10 buněčná imunita humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojení

43 HLA - systém Definice: HLA jsou membránové glykoproteiny, které představují vrchol organizace fungování imunitního systému ve vývoji imunitního systému se objevuje až u obratlovců HLA molekuly jsou zodpovědné za histokompatibilitu - slučitelnost tkání kombinace HLA molekul je unikátní u každého jedince jediný příklad shody HLA molekul představují jednovaječná dvojčata

44 HLA - systém Klasifikace: HLA molekuly se dělí na 2 hlavní třídy, a to HLA molekuly I. A II. třídy HLA molekuly obou tříd jsou glykoproteiny, heterodimery, složené ze dvou řetězců, z nichž alespoň jeden je polymorfní struktura HLA molekul obou tříd umožňuje vazbu antigenu a kontakt s receptory T lymfocytů

45 HLA - systém HLA molekuly I. třídy: HLA molekuly I. třídy se skládají z: těžkého α řetězce β-2 mikroglobulinu peptidu

46 HLA - systém lidé mají na povrchu svých buněk 3 druhy klasických HLA molekul I. třídy, nazývané HLA-A, HLA-B, a HLA-C tyto typy se liší pouze složením svého těžkého řetězce, β2 mikroglobulin je stejný HLA molekuly I. třídy jsou exprimovány na všech jaderných buňkách těla HLA I.třídy nejsou exprimovány na erytrocytech, téměř nebo v nepatrné míře jsou exprimovány na buňkách CNS geny kódující těžkéřetězce HLA molekul I. třídy se nacházejí na 6. chromozomu v oblasti MHC

47 HLA - systém HLA molekuly II. třídy: HLA molekuly II. třídy se skládají ze: 2 polymorfrních, transmembránových glyko proteinů, nazývaných α a β řetězec a navázaného peptidu

48 HLA - systém HLA molekuly II. třídy se nacházejí ve 3 typech, pojmenovaných HLA DR, DP a DQ tyto molekuly jsou kódovány geny na 6 chromozomu, v oblasti HLA D molekuly HLA II. třídy jsou exprimovány velmi omezeně na buňkách prezentujících antigen. Exprese HLA II. třídy je indukovatelná, při zánětu je mohutně stimulovaná

49 HLA - systém histokompatibilní antigeny byly objeveny díky své úloze v transplantačních reakcích základní funkcí HLA molekul však je prezentace antigenu, který je v této souvislosti rozpoznáván T lymfocyty vnitřní antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA I. třídy vnější antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA II. třídy

50 Poruchy imunity imunodeficity- selhání obranyschopnosti, snížená rezistence k infekcím autoimunita- selhání autotolerance (patologická reaktivita na vnitřní činitele) alergie- selhání rozlišení škodlivého podnětu od neškodného (patologická reaktivita na vnější činitele) nádory- selhání imunitního dohledu

51 Poruchy imunity primární: vrozené poruchy, způsobené mutacemi genů pro jednotlivé složky imunitního systému sekundární poruchy imunity nasedající na základní onemocnění

52 Primární imunodeficity obecná obrana: - nepohyblivost řasinek - deficity baktericidních složek vrozená obrana: - deficity fagocytózy (10%) - deficity komplementu získaná obrana: - deficity humorální (protilátkové) - deficity buněčné a kombinované

53 Poruchy získané obranyhumorální imunodeficience Označení Imunoglobuliny Patogeneze Dědičnost X- vázaná agamaglobulinemie Pokles všech izotypů Mutace v btk XL Selektivní IgA deficience Pokles IgA1, IgA2 Porucha terminální diferenciace IgM1 B buněk Různá Selektivní deficience IgG podtříd Pokles v 1 nebo více podtříd Defekt diferenciace izotypů Neznámá Běžný variabilní ID Obvykle pokles IgG Neznámá Různá

54 Poruchy získané obranyhumorální imunodeficience Označení Imunoglobuliny Patogeneze Dědičnost X-Hyper IgM syndrom Pokles IgG, IgA, IgM obvykle zvýšeno Mutace CD40 ligandu XL Přechodná hypogamaglobulinemie v kojeneckém věku IgG, IgA nízké Zpožděná pomocná funkce Neznámá Protilátková deficience s normálními nebo zvýšenými Ig hladinami Normální Neznámá Neznámá

55 Poruchy získané obranykombinované a buněčné imunodeficity Označení Ig B lymfocyty T lymfocyty Patogeneze Dědičnost 1. T-B +SCID Sníženy Norm. nebo zvýšené Nízké γ chain mutace XL 2. T-B + SCID Sníženy Norm. nebo zvýšené Nízké Jak 3 mutace AR RAG ½ deficience Deficience adenosin deaminázy Sníženy Nízké Nízké Mutace RAG1/2 genů Sníženy Nízké Nízké T,B buněčný defekt AR AR

56 Poruchy získané obranykombinované a buněčné imunodeficity Označení Ig B lymfocyty T lymfocyty Patogeneze Dědičnost Retikukární dysgeneze Sníženy Nízké Nízké Defekt kmenových buněk AR 3. T+B - SCID Sníženy Nízké Přítomny, omezená heterogenita Missense mutace v RAG ½ genech AR Defekt purin nucleosid phosphorylázy Norm. Norm., nízké Defekt T lymfocytů AR

57 Poruchy vrozené obranydeficit fagocytózy chronická granulomatóza: neschopnost fagocytů generovat reaktivní kyslíkové radikály - genový defekt jedné či více podjednotek NADPH oxidázy LAD syndrom 1, 2: deficit adhezivních molekul deficit myeloperoxidázy deficit G6PD Chédiak-Higashi syndrom: neutropenie

58 Poruchy vrozené obranydeficit komplementu deficit C1, C2, C4: imunokomplexové choroby deficit faktorů B a P: opakované Neisseriální infekce deficit C3: opakované bakteriální infekce deficit C1 inhibitoru: vrozený angioedém

59 Sekundární imunodeficity Daleko častější než primární pokles syntézy : malnutrice, lymfoproliferativní choroby, léky,infekce (virové, chronické infekce), alkoholismus, ozáření, velké operace, anestesie, některé chronické choroby (diabetes) zvýšené ztráty: nefrotický syndrom, eneteropatie se ztrátami proteinů, popáleniny

60 Autoimunita a autoimunitní choroby Definice: autoimunita je imunitní odpověď na vlastní antigen nebo antigeny autoimunitní choroba je poškození tkáně anebo porušení fyziologické funkce způsobené autoimunitní odpovědí

61 Autoimunita a autoimunitní choroby Etiopatogeneze: centrální T lymfocytární tolerance (v tymu) a periferní mechanismy, které zajišťují toleranci selhávají molekulární mimikry strukturní podobnost mezi vlastními proteiny a proteiny mikroorganizmů mohou vyvolat autoimunitní odpověď

62 Autoimunita a autoimunitní choroby autoimunitní onemocnění ledvin: - protilátky přímo reagují s antigeny bazální membrány glomerulů, tubulů - Ag-Ab imunokomplexy jsou deponovány v ledvinách - antigeny mohou být vázány na glomerulární BM a reagují s protilátkami autoimunitní endokrinní choroby: - tyreoidální - tyreotoxikóza (Gravesova choroba), autoimunitní tyreoiditida (Hashimotova tyreoiditida) - diabetes mellitus I. typu - choroby nadledvin - autoimunitní adrenalitida, Addisonova choroba - postižení pohlavních orgánů

63 Autoimunita a autoimunitní choroby autoimunitní (systémové) choroby kloubů a svalů: revmatoidní artritida, séronegativní artritis, ankylosující spondylitis, Reiterova choroba (artritida, uretritida, konjunktivitida, uveitis), psoriatrická artritida, enteropatická artritida, Behcetova choroba, lupus erythematosus kardiovaskulární autoimunitní choroby: akutní revmatická horečka, polyarteritis nodosa neuroimunologie: roztroušená skleróza, myastenia gravis, autoimunitní zánětlivé neutropenie

64 Autoimunita a autoimunitní choroby bulózní kožní choroby: pemfigus, dermatitis herpetiformis, systémová skleróza, vrozený angioedém, urtikariální vaskulitis.. autoimunitní oční choroby: uveitis, Stevens Johnsonův syndrom. autoimunitní hrudní choroby: tuberkulóza, sarkoidóza, fibrotizující alveolitis, plicní eoziofilie, hypersenzitivní pneumonie (farmářská plíce)

65 Autoimunita a autoimunitní choroby autoimunitní choroby gastrointestinálního traktu a jater: atrofická gastritida a perniciózní anemie, ulcerativní kolitida, Crohnova choroba, celiakie, hepatitis A,B,C

66 Atopie Definice: dědičně podmíněný sklon ke vzniku imunopatologické reakce 1. typu (polygenní autozomálně recesivní) zvýšená tvorba IgE vyšší množství mastocytů převaha aktivity CD4+ Th2 buněk změněná prezentace Ag prostřednictvím APC odlišná reaktivita cílových buněk na mediátory (histamin) nemusí se klinicky manifestovat

67 Alergie Definice: ALLY ERGEIA změněná schopnost reagovat neadekvátní reakce organizmu na běžné antigenní podněty, provázená subjektivně nepříjemně vnímanými poruchami funkce některých orgánů objektivně nacházíme známky reverzibilního, někdy i irreverzibilního poškození tkáně

68 Alergie Klasifikace alergií : podle imunopatologické reakce podle místa, kde reakce probíhá podle příčinného alergenu

69 Imunopatologické reakce Definice: reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedou k poškození vlastních tkání zevní antigen -alergie, imunopatologické důsledky infekcí vnitřní antigen -autoimunitní onemocnění

70 Imunopatologické reakce Klasifikace dle Coombse a Gela: I. typ - anafylaktická II. typ cytotoxická III. Typ- imunokomplexová IV. typ - pozdní přecitlivělost

71 Imunopatologické reakce Reakce I. Typu (anafylaktický): geneticky podmíněná reakce na antigeny vyšší tvorbou IgE vazba IgE Fc-receptory na žírné buňky a bazofily přemostění alergenem vede k uvolnění preformovaných mediátorů (histamin, trypáza, bradykinin, eozinofilní chemotaktický faktor)

72 Imunopatologické reakce Reakce I. Typu (anafylaktický): syntéza zánětlivých mediátorů (PAF- faktor aktivující destičky, LTB4-leukotrieny, PGD2 - prostagladiny) zodpovědné subpopulace T-lymfocytu Th2 IL-4, IL-3, IL-5

73 Imunopatologické reakce Reakce I. Typu (anafylaktický): Příklad onemocnění: alergická rýma kontaktní dermatitida astma anafylaktický šok

74 Imunopatologické reakce Reakce II. Typu (cytotoxický): zprostředkovaný protilátkami cytolýza zprostředkována komplementem

75 Imunopatologické reakce Reakce II. Typu (cytotoxický): Příklad onemocnění: autoimunní hemolytická anemie posttransfuzní reakce po transfúzi inkompatibilní krve imunizace rh-negativní matky Rh-pozitivním plodem hyperakutní rejekce transplantovaného orgánu způsobena autoprotilátkami trombocytopenie neutropenie thyreotoxikóza myasthenia gravis

76 Imunopatologické reakce Reakce III. typu- imunokomplexová: imunokomplexy se usazují ve tkáních (ledviny, kůže, klouby) aktivace komplementu uvolnění chemotaktických a anafylaktoidních složek vznik zánětu s akumulací polymorfonukleárů (uvolnění proteolytických enzymů, kyslíkových radikálů, metabolitů kyseliny arachidonové) vyústí v poškození tkání

77 Imunopatologické reakce Reakce III. typu- imunokomplexová: Příklad onemocnění: vaskultidy glomerulonefritidy sérová nemoc

78 Imunopatologické reakce Reakce IV. typu- pozdní přecitlivělost: obrana proti intracelulární infekci rozpoznání antigenu Th1 lymfocyty sekrece cytokinů a mediátorů zánětu aktivace makrofágů tvorba granulómů a poškození tkání

79 Imunopatologické reakce Reakce IV. typu- pozdní přecitlivělost: Příklad onemocnění: sarkoidóza rozpadová tuberkulóza roztroušená skleróza kontaktní dermatitida autoimunitní hepatitidy

80 Imunitní reakce proti krevním elementům Autoimunitní hemolytická anémie (AIHA): tepelně reaktivní IgG autoprotilátky, detekovatelné při 37 0 C. chladově reagující autoprotilátky, detekovatelné při teplotě pod 37 0 C. poléková hemolytická anemie komplement aktivující IgG paroxysmální chladové hemoglobinurie

81 Imunitní reakce proti krevním elementům Klasifikace AIHA: Tepelná (IgG) - primární - sekundární lymfoproliferace, autoimunitní poruchy, léky, infekce Chladová (IgM) - primární - sekundární infekce, lymfoproliferace

82 Imunitní reakce proti krevním elementům Tepelná autoimunitní hemolytická anémie Clearance erytrocytů s navázaným IgG. Odstranění je zprostředkováno kontaktem s Fc gamareceptory lokalizovanými dominantně ve slezině. Erytrocyty, které přežijí tento proces částečně fagocytované, se stávají sférocyty, s charakteristickými morfologickým znakem imunitní hemolýzy. Buňky s vázaným IgG podléhají akcelerované destrukci kontaktem s Fc receptory makrofágů retikuloendotelového systému (RES) primárně lokalizovaného ve slezině

83 Imunitní reakce proti krevním elementům Hemolytická anémie s chladovými aglutininy Chladové IgM protilátky fixují časné komplementové složky na membránu erytrocytu. Opětovné zahřátí vede k aktivaci komplementu a k extravaskulárnímu odstranění (vazba na hepatální receptor pro C3 receptor) nebo intravaskulární destrukcí

84 Imunitní reakce proti krevním elementům Paroxysmální chladová hemoglobinurie (nejvzácnější forma hemolytických onemocnění) Je důsledkem chladových IgG protilátek ( Donath-Landsteiner), obyčejně specifických pro univerzální determinantu erytrocytů, P antigen. Protilátka fixuje časné složky komplementu k buňce, po zahřátí dojde k aktivaci zbývajících sekvencí komplementu a dojde k intravaskulární lýze

85 Imunitní reakce proti krevním elementům Poléková hemolýza Velké množství léků je schopno vyvolat hemolytické autoimunitní reakce u vnímavých jedinců: typ s adsorpcí léku imunokomplexový typ autoprotilátkový typ Typickým představitelem adsorpčního mechanismu je penicilin (vysoké dávky milionů jednotek)

86 Imunitní reakce proti krevním elementům Hemolytická nemoc novorozenců Následek lokální vazby mateřských aloprotilátek nebo izoprotilátek na zděděné otcovské antigeny přítomné na erytrocytech, které matka nemá. Nejčastější typ je Rh inkompatibilita, Rh D- ženy mají riziko choroby Prevence: Anti - D protilátka po porodu v prvním těhotenství (odstraní Rh+ fetální buňky)

87 Imunitní reakce proti krevním elementům Hemolytická transfúzní reakce (HTR) Nejčastější příčina akutní hemolytické potransfúzní reakce - transfúze ABOinkompatibilních erytrocytů je administrativní chyba Pozdní hemolytická transfúzní reakce výsledek anamnestické odpovědi na expozici minoritním antigenům erytrocytů, především krevní skupiny Rh, Kell, Kidd, nebo Duffy

88 Imunitní reakce proti krevním elementům Imunitní trombocytopenie Imunitní mechanismy podobné mechanismům hemolytické reakce mohou způsobit trombocytopenii. Hlavní diagnostická kriteria jsou: nízký počet destiček, průkaz destrukce destiček (např. velké destičky v periferii, normální nebo zvýšený počet megakaryocytů ve dřeni), nepřítomnost jiné příčiny destruktivní trombocytopenie

89 Imunitní reakce proti krevním elementům Imunitní neutropenie Neonatální aloimunitní neutropenie (přechodná kongenitální neutropenie) se objeví, pokud mateřské antineutrofilní protilátky přestupují placentu. Léky navozená neutropenie, sekundární neutropenie u SLE

90 Imunitní reakce proti krevním elementům Protilátky proti koagulačním faktorům Protilátky jsou namířeny proti koagulačním faktorům, jako např. protilátky proti f. VIII (15 % pacientů s těžkou hemofilií má protilátky jako nespecifický blokující faktor (komplex protrombin converter), lupus antikoagulant/apa, vztah k patogeneze antifosfolipidového syndromu

91 Imunitní reakce proti krevním elementům Lupus antikoagulant/apa syndrom Lupus antikoagulant je protilátka IgG nebo IgM, která prodlužuje koagulační testy vazbou na anionické fosfolipidy, které tvoří komplexy s proteiny. Lupus antikoagulanty jsou jednou z nejčastějších koagulačních abnormalit v klinické medicíně a jsou spojeny s výskytem trombóz a opakujících se spontánních potratů

92 Nádorová imunologie Nádorová imunogenicita: proteinové produkty mutovaných DNA segmentů jsou potenciálně imunogenní a mají schopnost se uplatnit jako antigeny s cílem rejekce, rozpoznané hostitelským imunitním systémem. Je důležité určit roli imunitního systému v prevenci, kontrole a eliminaci maligních buněk

93 Nádorová imunologie Mechanismy úniku nádorových buněk z imunitního dohledu: útlum exprese histokompatibilních molekul (MHC) třídy I imunoselekce nádorových buněk se slabou imunogenecitou tolerance hostitele v odpovědi na nádorové antigeny suprese imunitní odpovědi produkty tumorů indukce supresoryckých buněk tumorové antigeny mohou indukovat odpověď T lymfocytů

94 Nádorová imunologie Imunoterapie nádorů: systémové cytokiny (IL-2, interferon α) adoptivní imunoterapie (dendritické buňky, LAK, TIL, ex vivo expandované CTL, využití graft vs. Tu effect ) monoklonální protilátky, imunologicky cílená farmakoterapie a radioterapie