Modely odhadu absolutních a relativních rizik vzniku a recidivy onemocnění v onkologii Ladislav Pecen, Ondrej Topolcan

Transkript

1 Modely odhadu absolutních a relativních rizik vzniku a recidivy onemocnění v onkologii Ladislav Pecen, Ondrej Topolcan Fakultní nemocnice Plzeň, Lékařská fakulta UK Plzeň

2 USA Myšlenka týmu statistiků a epidemiologů z National Cancer Institute v Bethesdě odhadnout riziko vzniku nádoru prsu Uvažované faktory věk menarché věk při menopauze věk při narození 1. živě narozeného dítěte (eventuálně bezdětná) doba kojení HRT v období menopausy používání orální antikoncepce stimulační léky ovlivňující činnost štítné žlázy (např. syntetické hormony) léky obsahující rauwolfiové alkaloidy (z rostliny Rauwolfia serpentina - česky zmijovice, reserpin, ajmalin na léčbu vysokého krevního tlaku, poruch srdečního rytmu a též v některých antidepresivech) diazepam příjem methylxanthinů v potravě (tj. kofein, theofylin z čaje, theobromin z kakaa a čaje) kouření cigaret atd

3 USA Observační studie typu case-control BCDDP (Breast Cancer Detection Demonstration Project) v letech 1973 až 1980 ve 28 centrech v USA, v každém centru ke každé ženě s nádorem prsu byla nalezena kontrola stejného věku Pro bílou rasu žen tvořilo párových dvojic- mamární pacientka + kontrola Pro odhad základního rizika ženy bez znalosti rizikových faktorů byla využita databáze SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)

4 Česká republika Observační studie typu case-control listopad květen 2004 Před párováním dle věku bylo záznamů, po odstranění duplicit a výrazně nekompletních záznamů žen Pro populaci žen ČR (N = žen) tvořilo párových dvojic mamární pacientka + kontrola (páry dle věku) Rozsah dat studie v ČR je 102,3 % studie BCDDP v USA Věk při menarché byl od 9 do 20 let Věk při narození 1. dítěte od 15 do 43 let (1,80 % bylo bezdětných) Počet C50 u sester a matky byl 1 v 7,39 %, 2 v 0,48 % a 3 v 0,07 % Biopsie byla provedena u 13,9 % žen Bylo sledováno mnoho dalších faktorů (HRT, antikoncepce, nádory v rodině, léky jako v BCDDP studii )

5 5-letý baseline risk 5-leté baseline rizika pro průměrné zastoupení rizikových faktorů 5-leté baseline riziko s průměrným zastoupením rizikových faktorů dle populací USA a ČR 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Cut off Gailova Modelu v USA Bílá rasa Černá rasa Hispánky ČR ČR 1999 Věk Populace USA byla převzata z databáze SEER z let , kde bylo v tomto období žen bíle rasy s nádorem prsu.

6 Životní baseline risk Životní baseline rizika pro průměrné zastoupení rizikových faktorů 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 Bílá rasa Černá rasa Hispánky ČR ČR , Věk Populace USA byla převzata z databáze SEER z let Životní baseline rizika jsou definována jako apriorní pravděpodobnost výskytu C50 za podmínky dožití věku 90 let.

7 Porovnání USA a ČR - vliv počtu nejbližších příbuzných s C50 a věku při narození 1.dítěte 1. porod <20 20<=1.porod<25 25<=1.porod<30 30<=1.porod + bezdětná Relativní riziko v USA Relativní riziko v ČR N příbuzných s C50

8 Relat. riziko [%] Porovnání USA a ČR - přibližný vliv počtu žen s nádorem prsu mezi sestrami a matkou na riziko vzniku nádoru prsu USA ČR a více Sestry nebo matka s C50

9 Relat. riziko [%] Porovnání USA a ČR - přibližný vliv věku při narození 1. živě narozeného dítěte na riziko vzniku nádoru prsu Věk při narození 1. živě narozeného dítěte 19 a méně a více USA ČR 0.8

10 Relat. riziko [%] Porovnání USA a ČR - souvislost počtu provedených biopsií (zvlášť pro věk pod 50 a 50 a více) s výskytem nádoru prsu 3.0 Věk pod 50 Věk 50 a více USA ČR a více a více 0.5 S výjimkou asi 10 % dat byl v databázi pouze údaj biopsie ano vs. ne

11 Relat. riziko [%] Porovnání USA a ČR - vliv věku při menarché na riziko vzniku nádoru prsu Věk při menarché a více USA ČR 0.60

12 USA Česká republika Počet nejbližších příbuzných s C50 mění baseline riziko vzniku C50 o 260,1 % o 70,1 % Počet provedených biopsií prsu mění baseline riziko vzniku C50 do 50 let o 188,2 % o 28,1 % 50 a více let o 62,0 % o 27,8 % Přítomnost alespoň jedné atypické hyperplazie mění baseline riziko C50 o 94,1 % Nebylo zjišťováno Věk při narození 1. živě narozeného dítěte mění baseline riziko C50 o 71,3 % o 43,9 % - opačně než v USA rizikový je porod v nízkém věku Věk při menarché mění baseline riziko vzniku C50 o 20,7 % o 27,4 % - opačně než v USA rizikové je menarché ve vyšším věku

13 Česká republika Model odhadu rizika pro vznik nádoru prsu Počet nádorů (jakýchkoliv) u sester ženy - rizikový faktor Počet nádoru v rodině (rodiče a sourozenci) - rizikový faktor Počet C50 u sester - rizikový faktor nádoru prsu Počet nádorů (jakýchkoliv) u bratrů ženy - rizikový faktor Nádor prsu u matky otce - rizikový faktor Zánět - rizikový faktor nádoru prsu BMI - rizikový faktor nádoru prsu Kojení (ano vs. ne) - preventivní role pro vznik nádoru prsu Počet potratů (těhotenství) - preventivní role pro vznik nádoru prsu Provedena biopsie (nebo počet biopsií) - rizikový faktor Věk 1. porodu - čím vyšší tím nižší riziko C50

14 Baseline Hazard Function vzniku primárního nádoru prsu - ČR 1999, USA Srovnání pravděpodobnosti vzniku karcinomu prsu do jednoho roku v USA a v ČR podle aktuálního věku žen ] [% 0,0045 0,0040 0,0035 0,0030 USA ČR 0,0025 0,0020 0,0015 prsu do 12 měsíců Pravděpodo 0,0010 0,0005 0, Věk

15 5-leté riziko [%] Časový vývoj 5-letého rizika vzniku nádoru prsu u vybraných věkových skupin populace ČR 1,2 1,0 0,8 Věková skupina , , , ,

16 5-leté riziko vzniku C50 ve vztahu k věku žen a času (ČR) 5-letériziko Věková Věková skupina skupina 0,12 0,24 0,36 0,48 0,6 0,72 0,84 0,96 1,08 1,2 above

17 Časový vývoj celoživotního rizika vzniku nádoru prsu u vybraných věkových skupin populace ČR Celoživotní riziko [%] Věková Věková skupina skupina

18 Celoživotní riziko vzniku C50 ve vztahu k věku žen a času Celoživotní riziko Věková Věková skupina skupina above

19

20

21 Nádory prsu - závěr Hlavní a v podstatě též jedinou úlohou software s českou variantou Gailova modelu je vytipování subpopulace žen více ohrožené (ve větším riziku) nádorem prsu. Pro další nádory jsou modely pro populaci USA vyvinuté Harvardské univerzitou na ish&func=home&page=cancer_index. Kontrétně tým z Harvardské univerzity zatím vyvinul modely na nádory - močového měchýře, - melanomy, - děložního těla, - ledvin, - slinivky břišní, - vaječníků, - žalůdku, - prostaty, - plic, - kolorekta, - děložního čípku. V České republice a vůbec ve slovanské populaci tyto studie zatím neproběhly až na výše uvedený případ nádorů prsu. Toto je možné považovat za velkou výzvu pro české onkology.

22 Nádor močového měchýře - kouření, práce v chemickém průmyslu, familiární výskyt nádorů moč.měchýře Melanom - světlé vlasy, světlá barva oči, opalování v dětství, imunosupresivní léky, familiární výskyt melanomů Nádor děložního těla - vyšší váha (BMI), kouření, počet dětí, vyšší věk menopauzy, HRT 10 a více let, diabetes, familiární výskyt ca děl. těla Nádor ledvin - vyšší váha (BMI), kouření, familiární výskyt nádorů ledvin Nádor slinivky břišní - zelenina, kouření, diabetes, chronická pankreatitida, familiární výskyt nádorů slinivky břišní Nádor vaječníků - antikoncepce 5 a více let, počet dětí, kojení, hysterektomie, familiární výskyt nádorů ovárií Nádor žalůdku - ovoce, sůl, krevní skupina - A, familiární výskyt Nádor prostaty - výška, živočišné tuky, rajčata, vasektomie, familiární výskyt, rasa - černá, žlutá

23 Nádor plic - kouření, pasivní kouření, znečištění ovzduší, práce v chemickém průmyslu, zelenina, ovoce, familiární výskyt nádorů plic Nádor kolorekta - živočišné tuky, červené maso, zelenina, alkohol, výška, váha, pravidelně multivitamíny, fyzická aktivita, antikoncepce u žen, HRT, aspirin, zaněty střev, familiární výskyt, pravidelná kolonoskopie a odstranění nalezených polypů Nádor děložního čípku - zahájení sexuálního života v nižším věku, počet sexuálních partnerů, kouření, sexuálně přenosné choroby (hlavně papilomaviry), pravidelné používání kondomu, počet dětí, pravidelná kontrola u gynekologa

24 Sofware Bianta - podezření na nádor bez jasné etiologie - diagnostikovány metastazy bez známého origa Ve výstupu jsou jak maligní tak i benigní onemocnění Interpretace bere v úvahu, že poškození - funkce jater zvyšuje AFP, CA125,CA15-3, CA19-9,CEA,SCCA - funkce ledvin zvyšuje B2M,CA15-3,CY21-1, SCCa,TK

25 BIANTA = fuzzy pravděpodobnostní síť pravděpodobnosti každá diagnóza maligní nebo benigní, má apriorní pravděpodobnost tj. incidence (ev. prevalence pro chronické benigní onem.) závisí na věku a pohlaví pacienta aposteriorní pravděpodobnost koncentrace nádorových márkeru (jejich distribuční funkce) závisí na diagnóze korelace mezi nádorovými markery také závisí na dignóze fuzziness chyba stanovení inter-individualní variabilita

26 Bianta (Biás) byl klasický filozof, který řekl: Všechno své si nosím s sebou ( Omnia mea mecum porto ). BIANTA znamená Bayesian Intelligent Associative Network for Tumor Analysis. BIANTA je software na podporu lékařova rozhodnutí v případě podezření na nádor.

27

28 Skutečný příklad 1 (MOÚ Brno) gender = female age = 48 CA125 : (cut off 38) normal concentration CA15-3 : (cut off 30) highly patologic concentration CA19-9 : (cut off 37) normal concentration CA72-4 : 8.70 (cut off 4.8) patologic concentration CEA : (cut off 5) patologic concentration CYFRA 21-1 : (cut off 3.3) extremely patologic concentrat. Diagnosis???

29 If cancer disease is possible then could be one from the following list: 1) C33-C34 (162) ca bronchogenes, bronchus and lung tumor -> probability : 67.8 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 3.6 % incidence ( per persons in age ) : 16.3 R: CY 21-1, SCCA, (TK) - epiderm.; NSE, (TK, TPS) - small cell; CA724, CEA, (CY211, TK, TPS) - adenocarc.; CY211, TK - square cell M: liver,bone,cns,adrenal gland (small cell ca - meta with prim.dg) S: 8.5 % (epid. 13.5, adenoca 18, small cell 4.2, large cell 12 2) C53 (180) ca cervicis uteri, cervix tumors -> probability : 10.7 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 11.3 % incidence ( per persons in age ) : 51.3 R: SCCA, CY 21-1, TPS - epiderm.; CA 125, CEA - adenocarc. M: lung S: 65 % 3) C54 (182) ca corporis uteri, uterus tumors (including endometrium) -> probability : 7.3 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 7.6 % incidence ( per persons in age ) : 34.6 R: CA 19-9, CA 125, CA 72-4, SCCA, CEA, TPS, (CA-50, TATI, CY 21-1, b-hcg) M: lung, liver S: 74 % 4) C50 (174, 175) ca mammae, mammary gland tumors -> probability : 5.3 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 27.2 % incidence ( per persons in age ) : R: CA 15-3, TPS, CEA, TK, MCA, CA 125(for meta to ovary, pleura, lung) M: bone, lung, liver, pleura, ovary, soft tissue, CNS S: 59 % R: = recommended measurements, M: = possible locations of distant metastases S: = probability of 5-years survival for diagnose

30 5) C56 (183) ca ovarii, ovarian tumors -> probability : 5.2 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 7.9 % incidence ( per persons in age ) : 35.6 R: CA serose ; CA 72-4, CA 19-9, TPS, CEA, TK - mucinose; AFP, HCG, TK - germinativ; (TATI) M: lung, liver, pleura S: 37 % 6) C17-C21 ( ) ca colon and colorecti, intestinal tumors -> probability : 5.1 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 7.8 % incidence ( per persons in age ) : 35.4 R: CEA, CA 19-9, TPS, NSE, (CA 72-4, CA 125, TK, CA-50, AFP, B2M) M: liver,lung(more for rect.),omentum,peritoneum,bone(spine,pelvis) S: 31 % R: = recommended measurements, M: = possible locations of distant metastases S: = probability of 5-years survival for diagnose Another reasons of high tumor markers concentrations Common reason for CA15-3 CA72-4 CEA CYFRA211 is unknown CA 15-3 following non-malignant reasons are low probable non-malignant diseases Hepar cirhose Acute hepatitis Chronical kidney disease Small part of benign breast tumors CA 72-4 non-malignant diseases Stomach, colorectal disease Benign breast tumor

31 CEA non-malignant diseases Hepar inflammation Hepar cirhose Lung, GIT inflammations Pankreatitis Benign gall bledder disease Virus hepatitis Crohn disease Ulcerose colititis Vilose adenoma 25 % breast fibroadenoma 15 % cystic mastopatii % bronchial, lung gynaecological benign diseases Urological troubles other cases Smooking (10 % up 10 per day 30 % if more than 20 per day) Hemolytic serum 5 % gravidity Cyfra 21-1 following non-malignant reasons are almost non-probable non-malignant diseases Urological and kidney troubles Gynaecological troubles (myoms, ovarial cystes) REAL DIAGNOSIS: lung ca mixed type

32 Skutečný příklad 2 (MOÚ Brno) gender = male age = 53 AFP : CA15-3 : CA19-9 : CEA : b-hcg : PSA : 5.30 (cut off 12) normal concentration (cut off 30) patologic concentration (cut off 37) extremely patologic concentrat (cut off 5) extremely patologic concentrat (cut off 4.3) suspect concentration 0.37 (cut off 8) normal concentration Diagnosis???

33 If cancer disease is possible then could be one from the following list: 1) C23-C24 (156) ca vesicae faelae, gall bladder and bile ducts tumor -> probability : 26.6 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 0.9 % incidence ( per persons in age ) : 5.8 R: CEA, CA 19-9, (TPS, CA-50, TATI, IAP, AFP, CA 125, b-hcg) M: liver, peritoneum S: 13 % 2) C25 (157) ca pancreatis, pancreatic tumor -> probability : 19.8 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 3.5 % incidence ( per persons in age ) : 21.7 R: CA19-9, CA72-4, CEA, TPS, NSE, (TK, CA-50, TATI, GASTRIN, IAP, TENESSEE) M: liver, lung, peritoneum, adrenal gland S: 5.5 % 3) C17-C21 ( ) ca colon and colorecti, intestinal tumors -> probability : 17.7 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 14.2 % incidence ( per persons in age ) : 87.2 R: CEA, CA 19-9, TPS, NSE, (CA 72-4, CA 125, TK, CA-50, AFP, B2M) M: liver,lung(more for rect.),omentum,peritoneum,bone(spine,pelvis) S: 31 % 4) C16 (151) ca ventriculi, stomach tumors -> probability : 6.7 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 5.1 % incidence ( per persons in age ) : 31.4 R: CA 72-4, TPS, CA 19-9, CEA, ( CA-50, TATI, AFP, b-hcg, TK) M: liver, lung, peritoneum, omentum, adrenal gland, ovary S: 15 % REAL DIAGNOSIS: pancreatic ca

34 Skutečný příklad 3 (MOÚ Brno) gender = male age = 68 AFP : CA15-3 : CA19-9 : CEA : PSA : ggt : (cut off 12) extremely patologic concentrat (cut off 30) patologic concentration (cut off 37) extremely patologic concentrat (cut off 5) suspect concentration 1.18 (cut off 6) normal concentration 7.36 (cut off 1.2) extremely patologic concentrat. Diagnosis???

35 If cancer disease is possible then could be one from the following list: 1) C22 (155) hepatocellular ca, liver tumors -> probability : 85.9 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 2.4 % incidence ( per persons in age ) : 51.2 R: AFP, TK, CA19-9, FERRITIN, CA125, ggt, (CEA, B2M, P_III_NP, TENES., TPS) M: fast primary tumor progression, lung S: 3 % 2) C23-C24 (156) ca vesicae faelae, gall bladder and bile ducts tumor -> probability : 2.8 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 1.7 % incidence ( per persons in age ) : 35.4 R: CEA, CA 19-9, (TPS, CA-50, TATI, IAP, AFP, CA 125, b-hcg) M: liver, peritoneum S: 13 % 3) C17-C21 ( ) ca colon and colorecti, intestinal tumors -> probability : 2.8 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 16.1 % incidence ( per persons in age ) : R: CEA, CA 19-9, TPS, NSE, (CA 72-4, CA 125, TK, CA-50, AFP, B2M) M: liver,lung(more for rect.),omentum,peritoneum,bone(spine,pelvis) S: 31 % 4) C25 (157) ca pancreatis, pancreatic tumor -> probability : 2.6 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 3.9 % incidence ( per persons in age ) : 82.4 R: CA19-9, CA72-4, CEA, TPS, NSE, (TK, CA-50, TATI, GASTRIN, IAP, TENESSEE) M: liver, lung, peritoneum, adrenal gland S: 5.5 % REAL DIAGNOSIS: liver ca

36 Predikce programem BIANTA byla testována oproti klinikům na 93 případech z MOÚ s původní diagnozou C80 "tumor neznámé lokalizace správná dg. byla na 1. místě ve výstupu BIANTy ve 28 (30,1 %) případů na 2. místě v 41 (44,1 %) případů na 3. místě ve 20 (21,5 %) případů ve 4 (4,5%) byla správná diagnóza až na některém z dalších míst výstupu programu a to v těchto případech: 1 případ sarcoma malignum v tomto případě nebyla tato dg. ve výstupu vůbec, ale žádný nádorový marker nebyl zvýšený, 2 případy nádorů žlučníku (tato dg. byla ve výstupu na některém z dalších míst, v jednom případě bylo vysoké CA 125, ve druhém MCA obojí není typické pro ca žlučníku), 1 případ plasmocytoma bez zvýšeného TK

37

38 Princip zpracování dat Předání vstupních dat Přijímaní výsledků Diagnostický software v cloudu (BIANTA, CRACTES )

39 ? incidence Různé země -> různé incidences! incidence nádorů (dle pohlaví a věkových intervalů) jsou k dispozici např. na webových stránkách Globcan

40 Věkově-standardizovaná incidence (ASR) kolorektálního nádoru u mužů (na ) v roce Czech Rep Hungary New Zeland Slovakia Australia Germany Israel Irland USA Greeks lowest in Europe 113. Kuvajt 7.22 => Tato data jsou na webu či v literatuře

41 CRACTES - odhad rizika recidivy nádoru CRACTES je v latině sojka žijící v severní Europe jak se říká sojka první oznamuje nebezpečí, vetřelce v lese CRACTES je od slov Cancer Recurrence, Analysis, Correlation, Testing and Statistics. CRACTES je software pro podporu lékařova rozhodnutí při interpretaci nádorových markerů během dispenzární péče s cílem včasného záchytu recidivy CRACTES zohledňuje kromě cut off i pacientovu individuální úroveň během remise též míru variability kolem této úrovně pomalý, ale několikrát opakovaný nárůst markeru a to i pod cut-off

42 The model implemented in the CRACTES software takes into account - at firts measurements during follow up mailnly comparison with cut off - at 4 th 10 th measurement maily comparison with individual baseline where variation of markers during NED was estimated using different patient s data - from 11 th measurement - mainly comparison with individual baseline and individual variation meta_risk = f ( increase time, ratio with cut off level, rate of increase ) log ( 1 + tumor marker ) CRACTES cut off increase time rate of increase The main meaning has in marked period time Ratio with cut off Individual baseline Indiv. variation

43

44 CEA

45

46 Nádorová onemocnění se stávají neustále důležitějšími např. Japonsko a struktura mortality

47 Děkuji za pozornost

48